專利名稱：6，6-二甲基-2-脂?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮的衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到使用6，6-二甲基-2-脂酰基環(huán)己-4-烯-1，3-二酮在化妝品行業(yè)防止太陽的輻射，涉及到含有這些物質(zhì)的制劑，涉及到6，6-二甲基-2-脂酰基環(huán)己-4-烯-1，3-二酮的一個(gè)新的衍生物及其生產(chǎn)方法。
無論打算提供完全的或部分的防止太陽輻射的屏蔽，一些防曬產(chǎn)品象防曬霜、防曬乳、防曬洗劑或唇膏都含有一種或多種防曬劑。
這些防曬劑主要來源于合成品而且用于選擇性地吸收一定范圍波長的太陽紫外線。因此有吸收紫外線B或吸收紫外線A的短波或長波的防曬劑。
事實(shí)上，直到最近，人們才認(rèn)識到290到320nm波段的紫外線B是造成日炙的主要原因，盡管它刺激皮膚的曬黑，而320到400nm波段的紫外線導(dǎo)致皮膚的炙傷及刺激黑色素的形成。
因此，目前使用的大多數(shù)化妝品防曬劑只吸收紫外線B的輻射。
這種屏蔽紫外線B的例子如2-乙基己基-4-甲氧基肉桂酸酯，它廣泛應(yīng)用于化妝品方面。
然而，自從人們認(rèn)識到紫外線A的輻射能引起皮膚癌以來，已經(jīng)證實(shí)使用紫外線A的屏蔽劑連同使用紫外線B的防曬劑是十分必要的。
二苯甲酰甲烷衍生物常常作為紫外線A的屏蔽屏劑，它吸收350nm范圍的紫外線A。
到目前為止，還沒有既能吸收紫外線B又有吸收重要波段的紫外線A的防曬劑。
目前使用的防曬劑，或者是選擇性的屏蔽紫外線A的輻射且連同微弱地屏蔽紫外線B，或者是選擇性地屏蔽紫外線B的輻射且連同微弱地屏蔽紫外線A。
本申請者出人意料地發(fā)現(xiàn)，6，6-二甲基-2-脂?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮家族衍生物不但吸收紫外線B的輻射，也能吸收紫外線A的相當(dāng)大部分的輻射。
該家族的衍生物成員滿足于結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)
結(jié)構(gòu)式中的R1代表C1-C6的烷基，R2代表氫原子或烷基，R3代表氫原子或羥基或烷氧基。
作為該家族成員的例子有在320mm有最大吸收的4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，在324nm有一最大吸收的6，6-二甲基-5-甲氧基-2-異丁?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，在324mm有一最大吸收的4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-異丁?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮。
因此本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的6，6-二甲基-2-脂酰基環(huán)己-4-烯-1，3-二酮作為活性成分，用在化妝品中，特別是作為防曬劑， 結(jié)構(gòu)式中R1為C1-C6烷基，R2為氫原子或C1-C6烷基，R3為氫原子或羥基或C1-C6烷氧基。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)及以下的結(jié)構(gòu)式中，C1-C6烷基是指直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、甲基乙基、正丁基、正己基或1，1-二甲基乙基;C1-C6烷氧基是指直鏈的或支鏈的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基或正丙氧基。
該家族的一些衍生物成員存在于自然界中，具體提到的如下4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基環(huán)己-4-烯-1，3-二酮(相應(yīng)于結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的R1和R2是甲基，R3是甲氧基)可從白千層的葉子中提取出來，白千層是白桃金娘科樹木，是馬來半島和印度尼西亞蘇門答臘島特有的植物;
4，6，6-三甲基-5-羥基-2-正丁酰基環(huán)己-4-烯-1，3-二酮，又叫脆假胞菌素醇(fraginol)(相應(yīng)于結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的R1為丙基，R2為甲基，R3為羥基)，可從鱗毛蕨科香草提取出來。(L.M.Molodozhnikova等，Khim-Farm.Zh.，1971，5，32)。
4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-異丁?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，又叫塔馬桉酮(tasmanone)，(相應(yīng)于結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的R1為異丙基，R2為甲基，R3為甲氧基)，存在于蘭桉中。(R.O.Hellyer等，Australian Journal of Chemistry，1956，9，238)。
6，6-二甲基-5-甲氧基-2-異丁酰基環(huán)己-4-烯-1，3-二酮，也叫附聚酮(agglomerone)，(相應(yīng)于結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的R1為異丙基，R2為氫原子，R3為甲氧基)可從桉屬植物agglomerata及Mckieana的香料油中提取出來。(R.O.Hellyer等，Australian Journal of Chemistry，164，17，1418)。
6，6-二甲基-2-異丁酰基環(huán)己-4-烯-1，3-二酮，又叫黃梗酮(Xanthostemone)，是附聚酮(agglomerone)的脫甲基類似物，可從并生葉黃基(Xanthostemonappositifolius)中提取出來。(A.J.Birch等，AustralianJournalofChemistry，1956，9，238)。
如前所述，目前使用的防曬劑基本來源于人工合成，用天然產(chǎn)物取代它們具有特別的優(yōu)勢，這是因?yàn)樽鳛橛糜谏眢w的防曬劑，使用者越來越傾向于天然物質(zhì)。
滿足于結(jié)構(gòu)式Ⅰ的該衍生物家族可加入到防太陽輻射制劑中，如制成的完全或大部分地屏蔽太陽輻射的霜?jiǎng)?。結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的R1為C1-C6烷基，R2為氫原子或烷基，R3是氫原子，羥基或烷氧基。
這些制劑也可以是乳液、洗液、唇膏或相應(yīng)的凝膠劑。
因此本發(fā)明也提供了含有至少一種防曬劑的化妝品制劑，其特征在于這些制劑至少含有結(jié)構(gòu)式Ⅰ的一個(gè)衍生物，即6，6-二甲基-2-脂酰基環(huán)己-4-烯-1，3-二酮的一個(gè)衍生物作為防曬劑，結(jié)構(gòu)式Ⅰ中R1為C1-C6烷基，R2為氫原子或是C1-C6烷基，R3是氫原子，羥基或C1-C6烷氧基。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的R3為烷氧基，最好為甲氧基，作為防曬劑加到制劑中更為有利。
制劑中使用的防曬劑R1為甲基或異丙基，R2為氫原子或甲基，R3為甲氧基也更為有利。
最好使用的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的下列衍生物之一作為防曬劑或加到相應(yīng)的制劑中
4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，4，6，6-三甲基-5-羥基-2-正丁?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-異丁?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，6，6-二甲基-5-甲氧基-2-異丁?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，6，6-二甲基-2-異丁?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮。
此外，應(yīng)注意本發(fā)明的衍生物易發(fā)生酮-烯醇式互變異構(gòu)，可以使用它們的任何互變異構(gòu)形式。
StureForesn理論上推出了一些二酮和三酮衍生物的結(jié)構(gòu)式，畫出了它們并理論上計(jì)算了所有π電子能量及取代值，發(fā)表在雜志Arkivforkemi，(Vol，20，n°1，1962)上，這些理論上的分子式包括上述的4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，但實(shí)際上無該化合物的測定常數(shù)，也沒有制備方法的陳述。
4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮肯定是一個(gè)新的天然產(chǎn)物。因此本發(fā)明也提供了4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮的詳盡結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)式Ⅱ
4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮易發(fā)生酮-烯醇互變，自然界中，它會以兩個(gè)烯醇的互變異構(gòu)體形式(Ⅱa和Ⅱb)存在，質(zhì)子轉(zhuǎn)移平衡后的比例為Ⅱa占65.3%，Ⅱb占34.7% 在本文以下中，結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)及它的書寫形式將當(dāng)作“簡寫式”稱為4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，代表它的任何互變異構(gòu)式，特別是互變異構(gòu)式Ⅱa和Ⅱb。
因此本發(fā)明提供了4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮的結(jié)構(gòu)式Ⅱ，特別是它的互變異構(gòu)式Ⅱa和Ⅱb。
上述提及的優(yōu)選衍生物是它的分離形式，特別是以相當(dāng)純的形式。
本發(fā)明也提供了獲得4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮的方法，其特征在于(a)將結(jié)構(gòu)式Ⅱ的烯醇式堿溶液的PH進(jìn)行調(diào)整，以便釋放出相應(yīng)的烯醇，(b)用一種溶劑，最好是二氯甲烷提取分離上述的烯醇，并且，(c)減壓下通過分步蒸餾，可任意純化上述的烯醇。
上述的烯醇式堿溶液可按如下制備(d)白千層的葉子，如果新鮮或稍干燥，進(jìn)行蒸汽蒸餾，如果特別干，用溶劑提取，(e)從步驟(d)中得到的產(chǎn)品溶解在溶劑中，用堿金屬的碳酸鹽提取。
在步驟(d)和(e)中使用的溶劑為叔丁基甲基乙醚，乙酸乙酯或最好為己烷較為有利。
在步驟(d)中提取的溫度選在40℃-60℃之間較為有利。
在步驟(e)中使用的碳酸鹽優(yōu)先選擇碳酸鈉。
步驟(a)中的pH最好調(diào)到6-7之間，使用的酸最好是鹽酸或磷酸這樣的無機(jī)酸較為有利。
由于4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮還具有良好的抗細(xì)菌、抗真菌活性，本發(fā)明同樣提供了使用4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮作為抗細(xì)菌劑或抗真菌劑。
4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮也可作為一個(gè)藥用活性成分，特別是作為抗細(xì)菌或抗真菌劑，在化妝品制劑方面可作為除臭劑或其它的個(gè)人衛(wèi)生用品，或用在藥物制劑方面。
因此本發(fā)明也提供了不含防曬劑的化妝品制劑以及藥物制劑，其特征在于它們含有4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮作為活性成分。
4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮可用于象念珠菌病和其它的真菌病的預(yù)防和治療作用，只要它對該菌有抗菌作用就可。
這些藥物的或化妝品制劑可作為如霜?jiǎng)┗蚰z劑的膏狀或液體形式，用于一般的局部應(yīng)用;它們可用通常的方法制備。在這些制劑中可加入活性成分及通常使用的賦形劑，如可可油，水狀或非水狀賦形劑，動(dòng)物或植物油，石蠟衍生物，甘油，各種濕潤劑、分散劑、乳化劑和防腐劑。
下面的例子說明了本發(fā)明，但并不限定于此。
實(shí)施例一防曬霜含有4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮作為活性成分和水包油型乳化劑作為賦形劑的高效防曬霜含有
-脂肪酸酯-液體石蠟-羧乙烯聚合物-咪唑啉基脲-無過敏反應(yīng)的香料活性成分占總制劑的1%-3%。
經(jīng)過比較，下表列出了上面制劑的活性成分的吸收系數(shù)和2-乙基己基-4-甲氧基肉桂酸酯的吸收系數(shù)，后者是廣泛應(yīng)用于化妝品行業(yè)的紫外線B的屏蔽劑。
這些吸收系數(shù)一組對應(yīng)于每個(gè)物質(zhì)的最大吸收，另一組對應(yīng)于每個(gè)屏蔽劑在350nm的波長。
這些數(shù)據(jù)從紫外光譜中得到，使用的溶劑為甲醇。
二苯甲酰甲烷類型的屏蔽劑可有效地選擇性地屏蔽350nm的紫外線A的輻射，很顯然，在此波長4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基環(huán)己-4-烯-1，3-二酮的吸收系數(shù)是比同樣條件下常用的紫外線B的屏蔽劑高8.7倍。
此外，4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮作為紫外線B的屏蔽劑的性能比常用的選擇性地屏蔽紫外線B的屏蔽劑的性能更吸引人。
實(shí)施例二從白千層的葉子中提取的香料油中制備4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮。
步驟A45公斤的白千層的葉子加入到雙層底的不銹鋼容器中，該容器仍有300升容量。對其進(jìn)行蒸汽蒸餾6小時(shí)，得到327克黃黑色香料油(產(chǎn)率0.72%)。
步驟B如上述法得到的462克香料油溶解在1升己烷中。該溶液用500毫升10%的碳酸鈉水溶液提取，連續(xù)8次。合并碳酸鹽提取液留備后用。
步驟C上述得到的碳酸鹽提取物用250毫升己烷振搖兩次，以便除去中性有機(jī)物。水相的PH值通過加入足量的50%的鹽酸調(diào)到大約6.5。
水相接著用500ml的二氯甲烷提取，共三次。合并有機(jī)相，蒸掉溶劑，最后得到141克的黃色粗品。該粗品在15厘米長的維格羅分餾柱上蒸餾，得到130克液體形式的淺黃色餾份，在0.67KPa壓力下沸點(diǎn)為133℃，經(jīng)過氣相色譜分析純度不低于99.9%。20℃時(shí)的比重相應(yīng)與20℃水的比重是1.152，20℃時(shí)的折光率是1.546。
4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙酰基環(huán)己-4-烯-1，3-二酮的紅外光譜在1663cm-1，1640cm-1，1540cm-1，1465cm-1和1135cm-1有很強(qiáng)的特性吸收。
在甲醇中的紫外光譜在242nm和320nm有最大吸收。
吸收系數(shù)分別是10940和6030。
下面的表一是1H質(zhì)子的核磁共振譜。圖譜的測定為400MHs、氘代氯仿條件下。展示的部分化學(xué)位移S相應(yīng)于四甲基硅烷為百萬分比。
可注意到所有的峰都是單峰，借助上述描述的化學(xué)位移，在得到的混合物內(nèi)質(zhì)子圖譜可以區(qū)分兩個(gè)烯醇式異構(gòu)體(Ⅰa)和(Ⅰb)。
同樣的差別在161MH2、氘代氯仿條件下測定的13C核磁共振圖譜中也有表現(xiàn)，見以下表二。
碳原子的編號參見下面的結(jié)構(gòu)
表1
應(yīng)注意的是，表中標(biāo)記著(a)、(b)和(c)的數(shù)據(jù)一樣或非常相近，不可能確定它們的碳原子歸屬，這些數(shù)據(jù)可以互換。
表三列出了4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮的互變異構(gòu)體(Ⅰa)和(Ⅰb)的混和物的質(zhì)譜圖。
該表列出了各個(gè)峰的質(zhì)荷比m/z及相應(yīng)峰的相對豐度。
表3
實(shí)施例三4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮另一個(gè)特別有利的應(yīng)用是作為抗細(xì)菌或抗真菌劑。
的確，如表五所示，對4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮的抗菌活性進(jìn)行了體外抗菌實(shí)驗(yàn)，采用瓊脂培養(yǎng)基，在培養(yǎng)基中其濃度為0.1%-0.2%。
活性的評價(jià)尺度為從0(無活性)至5(完全抑制微生物的生長)。
表5
實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)，4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮具有良好的抗菌活性，特別是抗細(xì)菌和抗真菌，因而適于用此目的。
特別是它的抗腋下菌叢的活性，加之它的低揮發(fā)性(它的蒸汽壓在25℃時(shí)為1.5μm汞柱)，4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮是一個(gè)有效的除臭劑。
因此它可作為除臭劑按下列重量比制成化妝品制劑實(shí)施例四化妝品制劑除臭劑的制備按下面的配方-96°乙醇72%-4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮0.2%-去離子水27.8%該制劑具有良好的除臭性能，可以持續(xù)12小時(shí)。
這樣的除臭劑亨有本發(fā)明的宗旨，即所有組成的物質(zhì)都是天然產(chǎn)物。
實(shí)施例五例二的變化特別干的白千層的葉子用己烷進(jìn)行提取，使用通常原料行業(yè)方面采用的靜態(tài)提取器，提取溫度約50℃，得到的產(chǎn)品溶解在己烷中，然后用碳酸鈉提取。以下按以上描述的步驟(c)進(jìn)行以便得到需要的產(chǎn)物。
實(shí)施例六化妝品制劑下面霜?jiǎng)┑慕M成按重量計(jì)算制備A部分麥芽油0.5硬脂酸甘油酯Ceteareth207.0聚乙二醇30硬脂酸甘油酯5.0鯨蠟醇1.0對羥苯甲酸丙酯0.1丁基化羥基甲苯0.05液體石蠟6.0物質(zhì)(Ⅰ)3.0B部分去離子水60.0對羥苯甲酸甲酯0.15聚羥乙烯9400.2甘油5.0C部分去離子水11.84三乙醇胺0.16
生產(chǎn)工序脂肪相(A)的成分在一不銹鋼熔化壺中混合在一起，升高溫度到80℃。
在另一熔化壺中，水加熱到80℃，細(xì)雨般加入對羥苯甲酸丙酯和聚羧乙烯(同時(shí)用力攪拌混合物)，然后傾入甘油。
脂肪相(60℃慢慢加入到水相(B)(60℃)中，同時(shí)進(jìn)行攪拌(避免攪入空氣)。
當(dāng)乳化液開始變稠時(shí)，如果需要的話，占0.2-0.5%的香料(c)相慢慢傾入，并使混合均勻。
權(quán)利要求
1.使用結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的6，6-二甲苯-2-脂?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮的衍生物作為防曬劑， 結(jié)構(gòu)式Ⅰ中，R1為C1-C6的烷基，R2為氫原子或C1-C6的烷基，R3為氫原子或羥基或C1-C6的烷氧基。
2.按照權(quán)利要求1的使用，其特征在于R3是C1-C6的烷氧基。
3.按照權(quán)利要求1和2的使用，其特征在于R3為甲氧基。
4.按照權(quán)利要求1、2或3的使用，其特征在于R1是一個(gè)甲基或異丙基，R2是一個(gè)氫原子或甲基，R3是一個(gè)甲氧基。
5.按照權(quán)利要求1的使用，其特征在于選擇的化合物來源于-4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，-4，6，6-三甲基-5-羥基-2-正丁?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，-4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-異丁?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，-6，6-二甲基-5-甲氧基-2-異丁?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，-6，6-二甲基，-2-異丁?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮。
6.含有至少一種防曬劑的化妝品制劑，其特征在于它們含有結(jié)構(gòu)式Ⅰ的6，6-二甲基-2-脂?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮的至少一個(gè)衍生物為活性成分， 結(jié)構(gòu)式中R1為C1-C6烷基，R2為氫原子或C1-C6烷基，R3為氫原子或羥基或C1-C6烷氧基。
7.按權(quán)利要求6的制劑，其特征在于R3為C1-C6烷氧基。
8.按照權(quán)利要求6或7的制劑，其特征在于R3為甲氧基。
9.按照權(quán)利要求6、7或8的制劑，其特征在于R1為甲基或異丙基，R2為氫原子或甲基，R3為甲氧基。
10.按照權(quán)利要求6的制劑，其特征在于選擇的化合物來源于-4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，-4，6，6-三甲基-5-羥基-2-正丁?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，-4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-異丁?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮，-6，6-二甲基-5-甲氧基-2-異丁酰基環(huán)己-4-烯-1，3-二酮，-6，6-二甲基-2-異丁?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮。
11.結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮的任一種互變異構(gòu)形式，
12.4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯1，3-二酮的生產(chǎn)方法，其特征在于(a)調(diào)節(jié)4，6，6-三甲基-5-甲氧基-2-乙?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮的烯醇式堿溶液的PH值，以便放出相應(yīng)的烯醇。(b)用一種溶劑分離提取上述的烯醇，(c)在減壓下由分步蒸餾可任意地純化上述的烯醇。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其特征在于制備烯醇式堿的溶液按如下工序(d)將白千層的葉子，如果新鮮或稍干燥，進(jìn)行蒸汽蒸餾，如果完全干燥，進(jìn)行溶劑提取，(e)將步驟(d)得到的產(chǎn)品溶于一種溶劑，用鹼金屬碳酸鹽進(jìn)行提取。
全文摘要
在化妝品行業(yè)的防曬領(lǐng)域使用6，6-二甲基-2-脂?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮的衍生物以及含有這些衍生物的制劑、新的衍生物及其生產(chǎn)方法。使用結(jié)構(gòu)式(I)6，6-二甲基-2-脂?；h(huán)己-4-烯-1，3-二酮的衍生物作為防曬劑，含有這些衍生物的制劑新的衍生物以及它們的生產(chǎn)方法。結(jié)構(gòu)式中，R
文檔編號A61K8/30GK1098903SQ94102230
公開日1995年2月22日 申請日期1994年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月3日
發(fā)明者D·焦蘭, P·拉森 申請人:羅伯逖特公司