專利名稱：N-雜芳基-n＇-苯脲衍生物及其生產(chǎn)和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-雜芳基-N’-苯脲衍生物或其在藥物學(xué)上容許的鹽類，它對(duì)酰基-CoA膽固醇 O-?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)具有抑制作用。
本發(fā)明的化合物可以抑制腸道吸收膽固醇和抑制動(dòng)脈壁上膽固醇酯的積累，因而具有降低血清膽固醇的作用。因此，這些化合物可用作高膽固醇血、動(dòng)脈粥樣硬化及其引起的不同疾病(例如心臟局部缺血的疾病如心肌梗塞和腦血管的疾病如腦血管梗塞和腦中風(fēng))的預(yù)防劑和治療劑。
關(guān)于N-雜芳基-N’-苯脲衍生物有以下公開的專利。
公開號(hào)為3-7259日本專利公開了以式(A)表示的N-喹啉-N’-苯脲衍生物 (式中，環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C可以有取代基，每個(gè)m和n是零或整數(shù)1)，它們具有抑制ACAT的活性。公開號(hào)為3-223254日本專利公開了以式(B)表示的N-喹啉-N-苯脲衍生物 (式中，環(huán)A’、環(huán)B’和環(huán)C’可以有取代基，n是零或整數(shù)1，X’是 它們具有抑制ACAT的活性。
J.Ind.Chem.Soc.，1978，55(9)，910-913公開了類似本發(fā)明的一些化合物，它們具有以式(C)表示的苯并呋喃骨架
(式中，Re是氫原子或甲基基團(tuán))，具有抗微生物活性、抗細(xì)菌活性、抗寄生蟲活性和抗阿米巴活性。
Farmaco，Ed.Sci.1979，34(6)，507-517介紹了一些具有如式(D)所示的吲哚骨架的化合物 但是并未說明其具有抑制ACAT的活性。
本發(fā)明人研究了N-雜芳基衍生物，從而發(fā)現(xiàn)以通式(I)表示的化合物 〔式中，R1和R2，可以相同或不同，是氫原子;鹵素原子;未取代的C1-C10烷基基團(tuán);具有C2-C8二烷基氨基基團(tuán)作為取代基取代的C1-C6烷基基團(tuán);具有環(huán)上可以有雜原子的飽和環(huán)狀氨基基團(tuán)作為取代基取代的低級(jí)烷基基團(tuán);C1-C6烷氧基基團(tuán);或硝基基團(tuán)，R1和R2可以一并考慮代表C3-C6的亞烷基基團(tuán)，R3和R4，可以相同或不同，是氫原子、鹵素原子，C1-C6烷基基團(tuán)、C1-C6鹵代烷基團(tuán)、C1-C6烷氧基基團(tuán)或C1-C6烷硫基基團(tuán)，R5、R6和R7，可以相同或不同，是氫原子、鹵素原子、C1-C8烷基基團(tuán)、C1-C6鹵代烷基團(tuán)、C3-C7鏈烯基基團(tuán)、C1-C6烷氧基基團(tuán)、C1-C6烷硫基基團(tuán)或C2-C8-二烷基氨基基團(tuán)，X是-O-、-S-或-NR-(其中，R是C1-C6烷基基團(tuán)、苯磺?；鶊F(tuán)或甲苯磺?；鶊F(tuán))〕或其在藥物學(xué)上容許的鹽，是在任何文獻(xiàn)中尚未公開的新型化合物，具有優(yōu)異的抑制ACAT的活性，因此完成本發(fā)明。
本發(fā)明旨在提供具有優(yōu)異的抑制ACAT活性的新型N-雜芳基-N’-苯脲衍生物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，它用作高膽固醇血、動(dòng)脈粥樣硬化及其引起的某些疾病的預(yù)防劑和治療劑。
本發(fā)明還有一個(gè)目的，即提供一種制備N-雜芳基-N’-苯脲衍生物的方法。
在上述通式(I)中，鹵素原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。低級(jí)烷基基團(tuán)包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2一二甲基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1一二甲基丁基、1，2一二甲基丁基、2，2一二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2一三甲基丙基、1，2，2一三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基以及類似的基團(tuán)。低級(jí)鹵代烷基團(tuán)包括三氯甲基基團(tuán)、三氟甲基基團(tuán)、1，1，1一三氟乙基基團(tuán)等。低級(jí)烷氧基基團(tuán)包括甲氧基基團(tuán)、乙氧基基團(tuán)、正丙氧基基團(tuán)、異丙氧基基團(tuán)、正丁氧基基團(tuán)、異丁氧基基團(tuán)、仲丁氧基基團(tuán)、叔丁氧基基團(tuán)等。低級(jí)烷硫基基團(tuán)包括甲硫基基團(tuán)、乙硫基基團(tuán)、正丙硫基基團(tuán)、異丙硫基基團(tuán)、正丁硫基基團(tuán)、異丁硫基基團(tuán)、仲丁硫基基團(tuán)、叔丁硫基基團(tuán)等。
優(yōu)選的N-雜芳基-N’-苯脲衍生物是這些化合物，其R1是鹵素原子或C1-C10的烷基基團(tuán)，R2是氫原子或C1-C6的烷基基團(tuán)，R1和R2可以一并考慮代表C3-C6的亞烷基基團(tuán)，R3是鹵素原子、C1-C4的烷基基團(tuán)、C1-C4的烷硫基基團(tuán)或三氟甲基基團(tuán)，R4是氫原子或鹵素原子，R5和R6，可以相同或不同，是鹵素原子或C1-C4的烷基基團(tuán)，R7是氫原子或鹵素原子。
更優(yōu)選的N-雜芳基-N’-苯脲衍生物是這些化合物，其R1是氯原子或C1-C8的烷基基團(tuán)，R2是鹵素原子或C1-C3的烷基基團(tuán)，R1和R2可以一并考慮代表C3-C4的亞烷基基團(tuán)，R3是鹵素原子、C1-C4的烷基基團(tuán)或C1-C4的烷硫基基團(tuán)，R4是氫原子，R5和R6，可以相同，是鹵素原子或C1-C4的烷基基團(tuán)，R7是氫原子。
在本發(fā)明的化合物中，特別用作ACAT抑制劑的化合物如下N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5-己基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5，7一二甲苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲、N-〔5-氯代-3-(2-甲基苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5-異丙基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5-異丙基-1-苯并噻吩-2-基〕-N”-(2，6-二異丙基苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5，6一二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-(2，6-二乙基苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕-苯并噻吩-2-基〕脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二甲氨基-6-甲基苯基)脲、
N-〔3-(2-氯苯基)-5-乙基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5，6一二甲苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-〔5-氯代-3-(2-甲基苯硫基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-6，7一二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4，6-三氟苯基)脲、N-〔3-(2-氯苯基)-5，6，7，8一四氫萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲、和N-(2-異丙基-6-甲基苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕-苯并噻吩-2-基〕脲。
通式(I)的化合物可按下式所示的方法合成
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X的定義同上。
具體而言，通式(I)的化合物可以按如下方法制備將通式(II)的化合物與二苯基膦?；B氮化物在有機(jī)胺(例如在惰性溶劑如苯、甲苯、二甲苯或二噁烷中的三乙胺)的存在下在溫度為室溫至約150℃下反應(yīng)，即可得到異氰酸酯(III)，然后，在分離(或不分離)異氰酸酯后，于溫度為室溫至約150℃下將異氰酸酯與通式(IV)的化合物反應(yīng)。由于所有的反應(yīng)都是等摩爾的反應(yīng)，雖然其中的任一反應(yīng)劑可以按過量使用，然而進(jìn)行每一反應(yīng)所用的反應(yīng)劑按等摩爾量仍然是足夠的。
用于反應(yīng)中的通式(II)的化合物可以按下列任一方法合成方法A(在X＝0的情況下)通式(II)的化合物可以由式(V)的化合物按照J(rèn).Ind.Chem.Soc.33，339(1956)和Brit.705，905介紹的方法或基于它們的一種方法進(jìn)行合成。
式中，R1、R2、R3和R4的定義同上，R’是低級(jí)烷基基團(tuán)，Y是鹵素原子如氯原子或溴原子，Z是重氮基基團(tuán)。
具體而言，酚(V)通過常規(guī)的方法被苯甲酰化為化合物(Ⅶ)，在路易斯酸(例如氯化鋁、溴化鋁或四溴化鈦)的存在下加熱化合物(VII)得到羥基二苯酮(VIII)。該反應(yīng)可以在惰性溶劑(例如二硫化碳或硝基苯)中(或無溶劑)在溫度為室溫至約180℃的條件下進(jìn)行。然后，在無機(jī)堿(例如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸鋰)存在下，在溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈或丙酮)中，于溫度為室溫至約100℃下將化合物(VIII)與化合物(IX)反應(yīng)，得到化合物(X)。其次，用金屬醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉或叔丁醇鉀)在溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃或二噁烷)中，于溫度為室溫至約80℃下將化合物(X)進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，即得到苯并呋喃(XI)。其后，用堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、三氟乙酸)或無機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸或氫溴酸)的水溶液，在溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇或二噁烷)中，于溫度為室溫至約120℃下水解化合物(XI)，即可得到化合物(IIa)。
式(XI)的化合物也可通過α-重氮苯甲酰乙酸酯(XII)在羧酸銠(II)催化劑(例如乙酸銠)的存在下，在溶劑(例如四氯化碳或乙腈)中，于溫度為室溫至約50℃下與酚(V)反應(yīng)，得到化合物(XIII)，然后，將化合物(XIII)與硫酸在溫度約為0-10℃下反應(yīng)而制得。
方法B(在X＝S的情況下)
通式(II)的化合物可以由式(XIV)的化合物按照J(rèn).Org.Chem.23，206(1958)中介紹的方法或以其為基礎(chǔ)的方法合成。
式中，R1、R2、R3和R4的定義同上。
更具體而言，將化合物(XIV)與苯甲酰氯在路易斯酸(例如氯化鋁或四溴化錫)的存在下反應(yīng)即可得到化合物(XV)。通常，該反可以用或不用溶劑(例如二硫化碳或硝基苯)在溫度為室溫至約100℃下進(jìn)行。然后，將化合物(XV)與氯乙酸在溫度約為80-130℃進(jìn)行反應(yīng)，即可得到苯并噻吩或其衍生物(IIb)。
方法C(在X＝-N-，SO2R″的情況下)
通式(II)的化合物可以由式(XVI)的化合物按照J(rèn).Org.Chem.37，3624(1972)中介紹的方法或以其為基礎(chǔ)的方法合成。

式中，R1、R2、R3、R4、R’和Y的定義同上，R″是苯基基團(tuán)或甲苯基基團(tuán)。
更具體而言，2-氨基二苯酮(XVI)通過常規(guī)的方法被轉(zhuǎn)化為化合物(XVIII)，然后，將該化合物與化合物(IX)在金屬氫化物(例如氫化鈉或氫化鉀)的存在下，在溶劑(例如二甲基甲酰胺或二甲亞砜)中，于溫度約為0-50℃下進(jìn)行反應(yīng)，即可得到化合物(XIX)。然后，將化合物(XIX)與金屬醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉或叔丁醇鉀)在普通的溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇)中，于溫度為室溫至約80℃下反應(yīng)，即可得到化合物(XX)。其次，將化合物(XX)與鹵化劑(例如亞硫酰氯或磷酰氯)在惰性溶劑(例如苯、甲苯或二甲苯)中的有機(jī)胺(例如吡啶或三乙胺)存在下，于溫度約為0-50℃下進(jìn)行反應(yīng)，即可得到化合物(XXI)。其后，用酸或堿水解化合物(XXI)，即可得到化合物(IIc)。
方法D(在X＝-NR-的情況下)通式(Ⅱ)的化合物可以按照J(rèn).Org.Chem.37，3624(1972)中介紹的方法或以其為基礎(chǔ)的方法，用根據(jù)公開號(hào)為3-130252日本專利合成的式(XXII)的化合物作為起始原料進(jìn)行合成。
式中，R1、R2、R3、R4、R’和Y的定義同上，R是低級(jí)烷基基團(tuán)。
更具體而言，化合物(XXIV)是采用與生產(chǎn)化合物(XXI)相同的方法，由化合物(XXII)通過化合物(XXIII)而制得的。所得的化合物(XXIV)用溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇)中的堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)水溶液，于溫度為室溫至約80℃下水解，即可得到羧酸(XXV)。然后，將該羧酸(XXV)與烷基化劑(例如烷基碘、烷基溴或二烷基硫酸鹽)在溶劑(例如二甲基甲酰胺或二甲亞砜)中的金屬氫化物(氫化鈉或氫化鉀)存在下，于溫度約為0-50℃下進(jìn)行反應(yīng)，即可得到化合物(XXVI)。其后，在堿性條件下將化合物(XXVI)水解，得到化合物(IId)。
按上述生產(chǎn)方法制得的通式I化合物的具體實(shí)施例列于表1中。
表中，下列縮寫用來代表取代基基團(tuán)，規(guī)定如下Me;甲基，Et;乙基，iPr;異丙基，t-Bu;叔丁基，nHex;正己烷，和Tos;甲苯磺酰。










茲將本發(fā)明的實(shí)施例、參考實(shí)施例、配方實(shí)施例和測(cè)試實(shí)施例敘述于后，但是，不應(yīng)把這些實(shí)施例看作是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。(注m.p.表示熔點(diǎn))實(shí)施例1N-〔3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物1)在室溫下，將0.23毫升三甲胺滴加到攪拌的436mg3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-羧酸和溶于4毫升苯中的0.36毫升二苯基膦?；B氮化物混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，然后，在回流下加熱10分鐘。冷卻后，添加0.28毫升2，6一二乙基苯胺，繼而回流3小時(shí)。冷卻后，將水添加到反應(yīng)混合物中，用氯仿萃取。在硫酸鎂上干燥萃取物，蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜(洗脫液氯仿)純化，即得到400mg化合物1。
產(chǎn)率 61.0%，m.p.218-219℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.47(q，4H)，7.05-7.15(m，5H)，7.44-7.64(m，5H)，7.89(s，1H)，9.15(s，1H).
實(shí)施例2-20介紹的化合物均采用與實(shí)施例1相同的方法制得。
實(shí)施例2N-〔3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物2)產(chǎn)率 40.8%，m.p.230-231℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，3.06(m，2H)，7.10-7.22(m，5H)，7.44-7.63(m，5H)，7.88(s，1H)，9.12(s，1H).
實(shí)施例3N-〔3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物3)產(chǎn)率 52.9%，m.p.196-198℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)7.03-7.16(m，5H)，7.46-7.65(m，5H)，8.74(s，1H)，9.31(d，1H).
實(shí)施例4N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-苯脲(化合物4)產(chǎn)率 54.6%，m.p.193-195℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)6.99(t，1H)，7.23-7.67(m，11H)，8.90(s，1H)，9.07(s，1H).
實(shí)施例5N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-甲基苯基)脲(化合物5)產(chǎn)率 57.6%，m.p.234-235℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.17(s，3H)，6.98(t，1H)，7.15(q，2H)，7.27(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.47-7.66(m，4H)，8.16(s，1H)，9.36(s，1H).
實(shí)施例6N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-異丙烯基苯基)脲(化合物6)產(chǎn)率 25.8%，m.p.191-194℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.99(s，3H)，4.95(s，1H)，5.28(d，1H)，7.04-7.36(m，5H)，7.46-7.72(m，6H)，7.98(s，1H)，9.55(s，1H).
實(shí)施例7N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-三氟甲基苯基)脲(化合物7)產(chǎn)率 30.1%，m.p.225-226℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)7.28(d，1H)，7.33(dt，2H)，7.45-7.60(m，3H)，7.60-7.72(m，4H)，7.78(t，1H)，8.32(d，1H)，9.80(d，1H).
實(shí)施例8N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-甲氧基苯基)脲(化合物8)產(chǎn)率 50.8%，m.p.231-232℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)3.85(s，3H)，6.88(t，1H)，7.00(q，2H)，7.25(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.47-7.57(m，3H)，7.36-7.66(m，2H)，8.01(d，1H)，8.45(s，1H)，9.64(s，1H).
實(shí)施例9N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-甲硫基苯基)脲(化合物9)產(chǎn)率 14.1%，m.p.189-191℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.40(s，3H)，7.08-7.24(m，2H)，7.28-7.40(m，2H)，7.47-7.54(m，4H)，7.63-7.74(m，3H)，8.35(s，1H)，9.76(s，1H).
實(shí)施例10N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4，6-三甲氧基苯基)脲(化合物10)產(chǎn)率 41.0%，m.p.228-229℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)3.07(s，6H)，3.77(s，3H)，6.22(s，2H)，7.23(d，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.46-7.49(m，2H)，7.53-7.54(m，1H)，7.60-7.62(m，2H)，8.80(br，1H).
實(shí)施例11N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二甲基苯基)脲(化合物11)產(chǎn)率 48.2%，m.p.249-251℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.11(s，6H)，7.04(s，3H)，7.27(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.46(t，1H)，7.56(t，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.98(s，1H)，9.25(s，1H).
實(shí)施例12N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物12)產(chǎn)率 47.6%，m.p.222℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.47(q，4H)，7.06(d，2H)，7.15(t，1H)，7.27(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.45-7.63(m，3H)，7.61-7.66(m，2H)，7.92(s，1H)，9.21(s，1H).
實(shí)施例13N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物13)產(chǎn)率 50.5%，m.p.242-243℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，3.06(m，2H)，7.11(d，2H)，7.20-7.35(m，3H)，7.48-7.53(m，3H)，7.62-7.66(m，2H)，7.91(s，1H)，9.18(s，1H).
實(shí)施例14N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-乙基-6-甲基苯基)脲(化合物14)產(chǎn)率 26.4%，m.p.228-230℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.07(t，3H)，2.10(s，3H)，2.49(q，2H)，7.04-7.08(m，3H)，7.27-7.35(m，2H)，7.45-7.53(m，3H)，7.63-7.65(m，2H)，7.94(s，1H)，9.23(s，1H).
實(shí)施例15N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲(化合物15)產(chǎn)率 53.6%，m.p.222-223℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.09(d，6H)，2.10(s，3H)，3.08(m，1H)，7.00-7.20(m，3H)，7.20-7.40(m，2H)，7.40-7.70(m，5H)，7.92(s，1H)，9.27(s，1H).
實(shí)施例16N-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-N’-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕脲(化合物16)產(chǎn)率 21.8%，m.p.218-220℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.29(s，9H)，2.05(s，3H)，7.09-7.25(m，5H)，7.32-7.65(m，5H)，7.77(d，1H)，9.25(d，1H).
實(shí)施例17N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物17)產(chǎn)率 44.1%，m.p.222-223℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)7.04(t，1H)，7.27-7.37(m，3H)，7.47-7.56(m，3H)，7.64-7.67(m，2H)，7.92(m，1H)，8.75(s，1H)，9.36(d，1H).
實(shí)施例18N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二溴苯基)脲(化合物18)產(chǎn)率 19.6%，m.p.217-219℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)7.16-7.37(m，3H)，7.45-7.76(m，7H)，9.54(s，1H)，9.35(s，1H).
實(shí)施例19N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-二甲氨基-6-甲基苯基)脲(化合物19)產(chǎn)率 38.6%，m.p.185-186℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.05(s，3H)，2.53(s，6H)，6.83-6.89(m，2H)，7.05(m，1H)，7.25(d，1H)，7.34(m，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.60-7.66(m，2H)，7.80(s，1H)，9.36(s，1H).
實(shí)施例20N-(2，6-二異丙基苯基)-N’-(5-甲基-3-苯基苯并呋喃-2-基)脲(化合物20)產(chǎn)率 15.5%，m.p.223-225℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.13(d，12H)，2.41(s，3H)，3.14(m，2H)，7.12-7.23(m，4H)，7.48-7.52(m，5H)，7.68(d，2H)，7.96(s，1H)，8.34(s，1H).
實(shí)施例21N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物21)在室溫下，將0.22毫升三甲胺滴加到攪拌的430mg3-(2-氯苯基)-5-甲基苯并呋喃-2-羧酸和溶于6毫升苯中的0.39毫升二苯基膦?；B氮化物混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌35分鐘，然后，在回流下加熱15分鐘。冷卻后，添加0.30毫升2，6-二乙基苯胺，繼而回流2小時(shí)。冷卻后，將水添加到反應(yīng)混合物中，用氯仿萃取。在硫酸鎂上干燥萃取物，蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜(洗脫液氯仿)純化，即得到446mg化合物21。
產(chǎn)率 68.7%，m.p.214-215℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.36(s，3H)，2.47(q，4H)，7.05-7.18(m，5H)，7.44-7.50(m，3H)，7.53(m，1H)，7.61(m，1H)，7.85(s，1H)，8.98(s，1H).
實(shí)施例22-35中所介紹的化合物均采用與實(shí)施例21相同的方法制得。
實(shí)施例22N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物22)產(chǎn)率 52.1%，m.p.232-234℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，3.06(m，2H)，7.09-7.13(m，4H)，7.22(t，1H)，7.44-7.48(m，3H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.84(s，1H)，8.95(s，1H).
實(shí)施例23N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物23)產(chǎn)率 72.7%，m.p.179-180℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.37(s，3H)，7.01-7.15(m，3H)，7.31(t，1H)，7.45-7.53(m，4H)，7.64(m，1H)，7.93(m，1H)，8.72(s，1H)，9.15(s，1H).
實(shí)施例24N-〔3-(2-氯苯基)-5-乙基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物24)產(chǎn)率 52.4%，m.p.195-197℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.06(t，6H)，1.17(t，3H)，2.47(q，4H)，2.66(q，2H)，6.99-7.16(m，5H)，7.42-7.54(m，4H)，7.61(m，1H)，7.84(s，1H)，8.97(s，1H).
實(shí)施例25N-〔3-(2-氯苯基)-5-乙基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物25)產(chǎn)率 47.6%，m.p.233-234℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.09(d，12H)，1.17(t，3H)，2.66(q，2H)，3.06(m，2H)，7.10-7.22(m，5H)，7.44-7.54(m，4H)，7.54-7.61(m，1H)，7.83(s，1H)，8.94(s，1H).
實(shí)施例26N-〔3-(2-氯苯基)-5-乙基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物26)產(chǎn)率 39.6%，m.p.167-168℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.16(t，3H)，2.66(q，2H)，6.98-7.18(m，3H)，7.30-7.32(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.63-7.64(m，1H)，7.86-7.94(m，1H)，8.70(s，1H)，9.15(d，1H).
實(shí)施例27N-〔3-(2-氯苯基)-5-正己基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物27)產(chǎn)率 38.3%，m.p.191-192℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)0.84(t，3H)，1.11(d，12H)，1.21-1.36(m，6H)，1.55(m，2H)，2.63(t，2H)，3.07(m，2H)，7.08-7.15(m，4H)，7.22(t，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.54(m，1H)，7.62(d，1H)，7.85(s，1H)，8.95(s，1H).
實(shí)施例28N-〔3-(2-氯苯基)-5-正己基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物28)產(chǎn)率 68.2%，m.p.149-150℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)0.83(t，3H)，1.2-1.35(m，6H)，1.55(m，2H)，2.63(t，2H)，7.00-7.16(m，2H)，7.16(d，1H)，7.31(m，1H)，7.46-7.63(m，4H)，7.65(m，1H)，7.90(m，1H)，8.71(s，1H)，9.14(d，1H).
實(shí)施例29N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲氧苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物29)產(chǎn)率 57.0%，m.p.220-222℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.47(q，4H)，3.73(s，3H)，6.74(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.06(d，1H)，7.16(t，1H)，7.43-7.55(m，4H)，7.62(d，1H)，7.86(s，1H)，8.99(s，1H).
實(shí)施例30N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲氧苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物30)產(chǎn)率 37.7%，m.p.216-217℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(d，12H)，3.06(m，2H)，3.73(s，3H)，6.75(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.11(d，2H)，7.22(t，1H)，7.44-7.57(m，4H)，7.63(d，1H)，7.85(s，1H)，8.96(s，1H).
實(shí)施例31N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲氧苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物31)產(chǎn)率 42.8%，m.p.190-191℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)3.74(s，3H)，6.74(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.04(dt，1H)，7.31(dt，1H)，7.46-7.56(m，4H)，7.65(m，1H)，7.92(m，1H)，8.72(s，1H)，9.17(d，1H).
實(shí)施例32N-〔3-(2-氯苯基)-5-二甲氨基甲基-苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物32)產(chǎn)率 39.7%，m.p.197-199℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.12(s，6H)，3.07(m，2H)，3.44(s，2H)，7.11-7.25(m，5H)，7.45-7.65(m，5H)，7.86(s，1H)，8.98(s，1H).
實(shí)施例33N-〔3-(2-氯苯基)-5-(1-吡咯烷基)-甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物33)產(chǎn)率 31.3%，m.p.178-179℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，1.66(m，4H)，2.40(m，4H)，3.07(m，2H)，3.61(s，2H)，7.10-7.26(m，5H)，7.45-7.65(m，5H)，7.86(s，1H)，8.98(s，1H).
實(shí)施例34N-〔3-(2-氯苯基)-5-(1-嗎啉代)-甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物34)產(chǎn)率 26.1%，m.p.133-135℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(d，12H)，2.33(s，4H)，3.07(m，2H)，3.52(m，6H)，7.10-7.27(m，5H)，7.45-7.62(m，5H)，7.85(s，1H)，8.98(s，1H).
實(shí)施例35N-〔3-(2-氯苯基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基苯并呋喃-2-基〕-2’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物35)產(chǎn)率 16.1%，m.p.136-137℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.22(s，3H)，2.40(brs，8H)，3.06(m，2H)，3.52(m，2H)，7.10-7.25(m，6H)，7.44-7.62(m，4H)，7.90(s，1H)，9.04(s，1H).
實(shí)施例36N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二甲基苯基)脲(化合物36)在室溫下，將0.14毫升三甲胺滴加到攪拌的301mg3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基苯并呋喃-2-羧酸和溶于5毫升苯的0.26毫升二苯基膦酰基疊氮化物混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌15分鐘，然后，在回流下加熱15分鐘。冷卻后，添加0.14毫升2，6-二甲基苯胺，繼而回流2小時(shí)。冷卻后，將水添加到反應(yīng)混合物中，用氯仿萃取。在硫酸鎂上干燥萃取物，蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜(洗脫液氯仿)純化，即得到279mg化合物36。
產(chǎn)率 66.6%，m.p.252-254℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.11(s，6H)，2.26(s，3H)，2.33(s，3H)，7.05(d，4H)，7.37(s，1H)，7.43(m，2H)，7.54(m，1H)，7.62(m，1H)，7.89(s，1H)，8.90(br，1H).
實(shí)施例37-59中所介紹的化合物均采用與實(shí)施例36相同的方法制得。
實(shí)施例37N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物37)產(chǎn)率 62.6%，m.p.228-230℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.26(s，3H)，2.33(s，3H)，2.47(q，4H)，7.06(d，3H)，7.14(t，1H)，7.37(s，1H)，7.45(m，2H)，7.52(m，1H)，7.61(m，1H)，7.81(s，1H)，8.88(s，1H).
實(shí)施例38N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物38)產(chǎn)率 41.1%，m.p.249-250℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.09(d，12H)，2.26(s，3H)，2.33(s，3H)，3.06(m，2H)，7.09(m，3H)，7.21(t，1H)，7.37(s，1H)，7.44(m，2H)，7.50(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.81(s，1H)，8.85(s，1H).
實(shí)施例39N-〔2-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物39)產(chǎn)率 53.5%，m.p.218-221℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，6H)，2.10(s，3H)，2.26(s，3H)，2.33(s，3H)，3.08(m，1H)，7.06(m，2H)，7.12(m，2H)，7.37(s，1H)，7.43(m，2H)，7.52(m，1H)，7.60(m，1H)，7.84(s，1H)，8.90(s，1H).
實(shí)施例40N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物40)產(chǎn)率 54.8%，m.p.205-207℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.26(s，3H)，2.33(s，3H)，7.02(m，2H)，7.30(dt，1H)，7.38(s，1H)，7.47(m，4H)，7.61(m，1H)，7.91(m，1H)，8.69(s，1H)，9.06(d，1H).
實(shí)施例41N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二甲基苯基)脲(化合物41)產(chǎn)率 65.4%，m.p.243-244℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.10(s，6H)，2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，6.90(s，1H)，6.95(s，1H)，7.03(s，3H)，7.43(m，2H)，7.51(m，1H)，7.60(m，1H)，7.90(s，1H)，9.00(br，1H).
實(shí)施例42N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物42)產(chǎn)率 63.7%，m.p.223-224℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.07(s，6H)，2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，2.47(q，4H)，6.90(s，1H)，6.95(s，1H)，7.05(d，2H)，7.15(t，1H)，7.43(m，2H)，7.50(m，1H)，7.62(m，1H)，7.86(s，1H)，8.98(s，1H).
實(shí)施例43N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物43)產(chǎn)率 84.2%，m.p.208-210℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.09(d，12H)，2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，3.06(m，2H)，6.90(s，1H)，6.95(s，1H)，7.10(d，2H)，7.21(t，1H)，7.43(m，2H)，7.50(m，1H)，7.60(m，1H)，7.85(s，1H)，8.96(s，1H).
實(shí)施例44N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲(化合物44)產(chǎn)率 69.4%，m.p.227-228℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(d，6H)，2.08(s，3H)，2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，3.08(m，1H)，6.89(s，1H)，6.95(s，1H)，7.03(m，1H)，7.11(m，2H)，7.43(m，2H)，7.51(m，1H)，7.60(m，1H)，7.86(s，1H)，9.00(s，1H).
實(shí)施例45N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4，6-三甲基苯基)脲(化合物45)產(chǎn)率 73.2%，m.p.248-249℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.06(s，6H)，2.20(s，3H)，2.32(s，3H)，2.44(s，3H)，6.84(s，2H)，6.90(s，1H)，6.95(s，1H)，7.42(m，2H)，7.52(m，1H)，7.60(m，1H)，7.80(s，1H)，8.97(br，1H).
實(shí)施例46N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物46)產(chǎn)率 71.6%，m.p.212-214℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.38(s，3H)，2.55(s，3H)，6.80(s，1H)，6.83-6.92(m，2H)，6.97(d，2H)，7.36-7.42(m，2H)，7.44-7.48(m，1H)，7.52-7.58(m，1H)，8.07-8.17(m，2H).
實(shí)施例47N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二氟苯基)脲(化合物47)產(chǎn)率 59.7%，m.p.223-224℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.32(s，3H)，2.44(s，3H)，6.90(s，1H)，6.97(s，1H)，7.13(m，2H)，7.31(m，1H)，7.45(m，2H)，7.52(m，1H)，7.63(m，1H)，8.35(s，1H)，9.14(s，1H).
實(shí)施例48N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4，6-三氟苯基)脲(化合物48)產(chǎn)率 60.7%，m.p.235-238℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.32(s，3H)，2.44(s，3H)，6.90(s，1H)，6.97(s，1H)，7.24(t，2H)，7.44(m，2H)，7.49(m，1H)，7.61(m，1H)，8.27(s，1H)，9.20(s，1H).
實(shí)施例49N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二氟苯基)脲(化合物49)產(chǎn)率 49.2%，m.p.232-236℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，6.91(s，1H)，6.97(s，1H)，7.30(t，1H)，7.40-7.56(m，5H)，7.60(dd，1H)，8.46(s，1H)，9.15(s，1H).
實(shí)施例50N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-基〕-N’-(4-二甲氨基苯基)脲(化合物50)產(chǎn)率 60.9%，m.p.240-242℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，2.82(s，6H)，6.66(d，2H)，6.88(s，1H)，6.95(s，1H)，7.18(d，2H)，7.45(m，2H)，7.51(m，1H)，7.60(m，1H)，8.47(s，1H)，8.64(s，1H).
實(shí)施例51N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二甲基苯基)脲(化合物51)產(chǎn)率 72.7%，m.p.247-250℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.05(m，2H)，2.11(s，6H)，2.88(t，2H)，2.95(t，2H)，7.04(s，3H)，7.09(s，1H)，7.43(m，3H)，7.51(m，1H)，7.60(m，1H)，7.88(s，1H)，8.91(br，1H).
實(shí)施例52N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物52)產(chǎn)率 71.8%，m.p.264-266℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.04(m，2H)，2.47(q，4H)，2.87(t，2H)，2.95(t，2H)，7.07(t，3H)，7.14(t，1H)，7.43(m，3H)，7.51(m，1H)，7.61(m，1H)，7.81(s，1H)，8.89(s，1H).
實(shí)施例53N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物53)產(chǎn)率 67.1%，m.p.245-247℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.09(d，12H)，2.05(m，2H)，2.88(t，2H)，2.95(t，2H)，3.06(m，2H)，7.11(d，3H)，7.20(t，1H)，7.44(m，3H)，7.51(m，1H)，7.61(d，1H)，7.81(s，1H)，8.86(s，1H).
實(shí)施例54N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4，6-三甲基苯基)脲(化合物54)產(chǎn)率 67.1%，m.p.245-247℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.04(m，2H)，2.06(s，6H)，2.20(s，3H)，2.87(t，2H)，2.95(t，2H)，6.84(s，2H)，7.09(s，1H)，7.43(m，3H)，7.50(m，1H)，7.60(m，1H)，7.78(s，1H)，8.90(br，1H).
實(shí)施例55N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物55)產(chǎn)率 65.3%，m.p.208-209℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.06(m，2H)，2.88(t，2H)，2.96(t，2H)，7.03(dt，1H)，7.08(s，1H)，7.30(dt，1H)，7.40-7.55(m，4H)，7.63(m，1H)，7.92(m，1H)，8.69(s，1H)，9.07(s，1H).
實(shí)施例56N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4，6-三氟苯基)脲(化合物56)產(chǎn)率 51.8%，m.p.244-247℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.05(m，2H)，2.88(t，2H)，2.96(t，2H)，7.10(s，1H)，7.24(t，2H)，7.40-7.50(m，3H)，7.51(m，1H)，7.62(d，1H)，8.28(s，1H)，9.15(s，1H).
實(shí)施例57N-〔5-氯代-3-(2-氟苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物57)產(chǎn)率 24.1%，m.p.237-238℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(t，6H)，2.49(q，4H)，7.06-7.17(m，3H)，7.31-7.50(m，5H)，7.61-7.66(m，2H)，7.99(s，1H)，9.19(s，1H).
實(shí)施例58N-〔5-氯代-3-(2-氟苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物58)產(chǎn)率 27.0%，m.p.247-249℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(d，12H)，3.08(m，2H)，7.11-7.22(m，3H)，7.33-7.50(m，5H)，7.61-7.66(m，2H)，7.99(s，1H)，9.15(s，1H).
實(shí)施例59N-〔5-氯代-3-(2-氟苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物59)產(chǎn)率 31.5%，m.p.265-266℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)6.98-7.04(m，1H)，7.29-7.51(m，6H)，7.61-7.67(m，2H)，7.82-7.91(m，1H)，8.82(s，1H)，9.36(s，1H).
實(shí)施例60N-〔5-氯代-3-(2-甲基苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物60)在室溫下，將0.30毫升三乙胺滴加到攪拌的573mg5-氯代-3-(2-甲基苯基)苯并呋喃-2-羧酸和溶于6毫升苯中的0.47毫升二苯基膦?；B氮化物混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，然后，在回流下加熱15分鐘。冷卻后，添加0.36毫升2，6-二乙基苯胺，繼而回流2小時(shí)。冷卻后，將水添加到反應(yīng)混合物中，用氯仿萃取。在硫酸鎂上干燥萃取物，蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜(洗脫液氯仿)純化，即得到219mg化合物60。
產(chǎn)率 25.3%，m.p.233-234℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.06(t，6H)，2.22(s，3H)，2.45(q，4H)，7.02-7.20(m，4H)，7.29-7.37(m，5H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.99(s，1H).
實(shí)施例61-63中所介紹的化合物均采用與實(shí)施例60相同的方法制得。
實(shí)施例61N-〔5-氯代-3-(2-甲基苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物61)產(chǎn)率 21.8%，m.p.254-256℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.22(s，3H)，3.02(m，2H)，7.10-7.22(m，4H)，7.31-7.38(m，5H)，7.64(d，1H)，7.88(s，1H)，8.94(s，1H).
實(shí)施例62N-〔5-氯代-3-(2-甲硫基苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物62)產(chǎn)率 41.9%，m.p.208-210℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.41(s，3H)，2.48(q，4H)，7.05-7.30(m，7H)，7.32-7.43(m，2H)，7.62(d，1H)，7.84(s，1H)，8.98(s，1H).
實(shí)施例63N-〔5-氯代-3-(2-甲硫基苯基)苯并呋喃-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物63)產(chǎn)率 43.8%，m.p.213-215℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.09(d，12H)，2.42(s，3H)，3.08(m，2H)，7.11-7.13(m，2H)，7.19-7.36(m，5H)，7.44-7.49(m，2H)，7.62(d，1H)，7.83(s，1H)，8.94(s，1H).
實(shí)施例64N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二甲基苯基)脲(化合物64)在室溫下，將0.175毫升三乙胺滴加到攪拌的400mg5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-羧酸和溶于3毫升苯中的0.27毫升二苯基膦?；B氮化物混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌15分鐘，然后，在回流下加熱20分鐘。冷卻后，添加0.16毫升2，6-二甲基苯胺，在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，繼而回流1小時(shí)。冷卻后，將水添加到反應(yīng)混合物中，用氯仿萃取。在硫酸鎂上干燥萃取物，蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜(洗脫液氯仿/己烷＝7/3)純化，即得到175mg化合物64。
產(chǎn)率 32.2%，m.p.203-204℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.27(s，6H)，6.89(d，1H)，7.07(s，3H)，7.20(dd，1H)，7.50-7.61(m，3H)，7.71-7.79(m，1H)，7.87(d，1H)，8.31(s，1H)，9.10(s，1H).
實(shí)施例65-86中所介紹的化合物均采用與實(shí)施例64相同的方法制得。
實(shí)施例65N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物65)產(chǎn)率 39.0%，m.p.145-147℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(t，6H)，2.52(q，4H)，6.91(d，1H)，7.10(s，1H)，7.13(s，1H)，7.17(s，1H)，7.21(dd，1H)，7.54-7.79(m，3H)，7.87(d，1H)，8.25(s，1H)，9.12(s，1H).
實(shí)施例66N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物66)產(chǎn)率 29.8%，m.p.126-127℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(d，12H)，3.05(m，2H)，6.90(d，1H)，7.13(d，1H)，7.17(s，1H)，7.22(s，1H)，7.27(d，1H)，7.53-7.61(m，3H)，7.71-7.79(m，1H)，7.87(d，1H)，8.20(s，1H)，9.10(s，1H).
實(shí)施例67N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲(化合物67)產(chǎn)率 28.9%，m.p.219-220℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，6H)，2.16(s，3H)，3.07(m，1H)，6.90(d，1H)，7.05-7.25(m，4H)，7.50-7.62(m，3H)，7.71-7.79(m，1H)，7.87(d，1H)，8.26(s，1H)，9.12(s，1H).
實(shí)施例68N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物68)產(chǎn)率 39.1%，m.p.232-233℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)6.75-6.88(m，2H)，7.11(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.36-7.41(m，3H)，7.52-7.56(m，1H)，7.59(s，1H)，7.68(d，1H)，7.82(s，1H)，7.92-8.01(m，1H).
實(shí)施例69N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二氟苯基)脲(化合物69)產(chǎn)率 48.2%，m.p.239-240℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)6.86(t，2H)，7.00(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.01-7.13(m，1H)，7.36-7.42(m，3H)，7.53-7.57(m，1H)，7.59(d，1H)，8.37(s，1H)，8.77(s，1H).
實(shí)施例70N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4，6-三氟苯基)脲(化合物70)產(chǎn)率 37.4%，m.p.230-231℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)6.67(t，2H)，7.12(d，1H)，7.20(dd，2H)，7.28-7.36(m，4H)，7.65(d，1H)，7.95(s，1H).
實(shí)施例71N-〔5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二氯苯基)脲(化合物71)產(chǎn)率 31.8%，m.p.186-187℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)6.91(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.29-7.38(m，1H)，7.50-7.65(m，5H)，7.71-7.81(m，1H)，7.90(d，1H)，8.76(s，1H)，9.28(s，1H).
實(shí)施例72N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物72)產(chǎn)率 81.3%，m.p.125-126℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(t，6H)，2.30(s，3H)，2.53(q，4H)，6.80(s，1H)，7.02(d，1H)，7.08-7.22(m，3H)，7.49-7.12(m，3H)，7.70(d，1H)，7.72-7.80(m，1H)，8.21(s，1H)，8.93(s，1H).
實(shí)施例73N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物73)產(chǎn)率 79.3%，m.p.193-194℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.30(s，3H)，3.06(m，2H)，6.80(s，1H)，7.02(d，1H)，7.17(d，2H)，7.25(d，1H)，7.50-7.75(m，3H)，7.69(d，1H)，7.73-7.80(m，1H)，8.17(s，1H)，8.92(s，1H).
實(shí)施例74N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲(化合物74)產(chǎn)率 68.8%，m.p.203-205℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.12(d，6H)，2.17(s，3H)，2.30(s，3H)，3.08(m，1H)，6.79(s，1H)，7.02(d，1H)，7.06-7.18(m，3H)，7.50-7.62(m，3H)，7.70(d，1H)，7.72-7.80(m，1H)，8.22(s，1H)，8.94(s，1H).
實(shí)施例75N-〔3-(2-氯苯基)-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物75)產(chǎn)率 79.3%，m.p.186-187℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.30(s，3H)，6.72-6.88(m，2H)，6.97-7.07(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.33-7.42(m，3H)，7.47-7.57(m，1H)，7.69(d，1H)，7.80-7.95(m，1H).
實(shí)施例76N-〔3-(2-氯苯基)-5-異丙基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物76)產(chǎn)率 69.7%，m.p.135-137℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(t，6H)，1.16(d，6H)，2.53(q，4H)，2.87(m，1H)，6.85(s，1H)，7.07-7.22(m，4H)，7.50-7.64(m，3H)，7.70-7.80(m，2H)，8.21(s，1H)，8.92(s，1H).
實(shí)施例77N-〔3-(2-氯苯基)-5-異丙基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物77)產(chǎn)率 54.6%，m.p.147-149℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.05-1.25(m，18H)，2.86(m，1H)，3.08(m，2H)，6.85(s，1H)，7.08-7.30(m，4H)，7.52-7.65(m，3H)，7.70-7.81(m，2H)，8.18(s，1H)，8.91(s，1H).
實(shí)施例78N-〔3-(2-氯苯基)-5-異丙基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物78)產(chǎn)率 67.5%，m.p.221-222℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.16(d，6H)，2.87(m，1H)，6.83(s，1H)，7.08(dt，1H)，7.15(d，1H)，7.33(dt，1H)，7.45-7.65(m，3H)，7.73-7.81(m，2H)，8.10-8.21(m，1H)，9.13(s，1H)，9.26(s，1H).
實(shí)施例79N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二甲基苯基)脲(化合物79)產(chǎn)率 78.3%，m.p.145-147℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.14(s，3H)，2.20(s，3H)，2.23(s，3H)，2.29(s，3H)，6.74(s，1H)，6.65-7.00(m，2H)，7.45-7.75(m，6H)，8.36(s，1H)，9.50(s，1H).
實(shí)施例80N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物80)產(chǎn)率 97.3%，m.p.205-206℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(t，6H)，2.22(s，3H)，2.30(s，3H)，2.53(q，4H)，6.80(s，1H)，7.08-7.26(m，3H)，7.45-7.65(m，4H)，7.70-7.83(m，1H)，8.20(s，1H)，8.88(s，1H).
實(shí)施例81N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物81)產(chǎn)率 88.4%，m.p.205-207℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.21(s，3H)，2.29(s，3H)，3.09(m，2H)，6.80(s，1H)，7.13-7.32(m，3H)，7.50-7.63(m，4H)，7.72-7.80(m，1H)，8.15(s，1H)，8.87(s，1H).
實(shí)施例82N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲(化合物82)產(chǎn)率 94.3%，m.p.205-206℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.13(d，6H)，2.16(s，3H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，3.10(m，1H)，6.79(s，1H)，7.05-7.20(m，3H)，7.45-7.63(m，4H)，7.60-7.72(m，1H)，8.21(s，1H)，8.89(s，1H).
實(shí)施例83N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-二甲氨基-6-甲基苯基)脲(化合物83)產(chǎn)率 82.8%，m.p.204-206℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，2.29(s，3H)，2.56(s，6H)，6.76(s，1H)，6.89(d，2H)，7.07(t，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.53-7.58(m，3H)，7.69-7.73(m，1H)，8.24(s，1H)，9.09(s，1H).
實(shí)施例84N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物84)產(chǎn)率 86.0%，m.p.147-150℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.25(s，3H)，2.33(s，3H)，6.70-6.92(m，3H)，7.37-7.47(m，3H)，7.52-7.63(m，2H)，8.24(dt，1H)，8.56(s，1H)，8.70(s，1H).
實(shí)施例85N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-氟代-4-甲基苯基)脲(化合物85)產(chǎn)率 61.2%，m.p.207-208℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.21(s，3H)，2.27(s，3H)，2.30(s，3H)，6.77(s，1H)，6.95-7.08(m，2H)，7.45(m，5H)，8.02(t，1H)，9.02(s，1H)，9.18(s，1H).
實(shí)施例86N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4，6-三甲氧苯基)脲(化合物86)產(chǎn)率 80.5%，m.p.215-216℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.27(s，3H)，2.35(s，3H)，3.61(s，6H)，3.81(s，3H)，5.81(s，1H)，6.02(s，2H)，6.92(s，1H)，7.22-7.37(m，4H)，7.42-7.49(m，1H)，7.54(s，1H).
實(shí)施例87N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二甲基苯基)脲(化合物87)在室溫下，將0.175毫升三乙胺滴加到攪拌的400mg3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-羧酸和溶于5毫升苯中的0.27毫升二苯基膦?；B氮化物混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌15分鐘，然后，在回流下加熱30分鐘。冷卻后，添加0.155毫升2，6-二甲基苯胺，繼而回流2小時(shí)。冷卻后，將水添加到反應(yīng)混合物中，用氯仿萃取所需的化合物。在硫酸鎂上干燥萃取物，蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝15/85)純化，得到454mg化合物87。
產(chǎn)率 84.6%，m.p.236-237℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.05(m，2H)，2.18(s，6H)，2.85(t，2H)，2.94(t，2H)，6.90-7.50(m，4H)，7.20-7.50(m，4H)，7.55(s，1H).
實(shí)施例88-101中所介紹的化合物均采用與實(shí)施例87相同的方法制得。
實(shí)施例88N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物88)產(chǎn)率 98.5%，m.p.205-206℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(t，6H)，2.01(m，2H)，2.53(q，4H)，2.82(t，2H)，2.91(t，2H)，6.83(s，1H)，7.08-7.25(m，3H)，7.45-7.80(m，5H)，8.17(s，1H)，8.86(s，1H).
實(shí)施例89N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物89)產(chǎn)率 72.9%，m.p.213-214℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.00(m，2H)，2.81(t，2H)，2.88(t，2H)，3.07(m，2H)，6.81(s，1H)，7.12-7.30(m，3H)，7.48-7.60(m，3H)，7.63(s，1H)，7.72-7.78(m，1H)，8.12(s，1H)，8.83(s，1H).
實(shí)施例90N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲(化合物90)產(chǎn)率 79.1%，m.p.200-202℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.13(d，6H)，2.01(m，2H)，2.16(s，3H)，2.82(t，2H)，2.91(t，2H)，3.08(m，1H)，6.83(s，1H)，7.05-7.20(m，3H)，7.45-7.75(m，5H)，8.19(s，1H)，8.88(s，1H).
實(shí)施例91N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-二甲氨基-6-甲基苯基)脲(化合物91)產(chǎn)率 79.5%，m.p.192-194℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.01(m，2H)，2.15(s，3H)，2.56(s，6H)，2.82(t，2H)，2.91(t，2H)，6.81(s，1H)，6.88(d，2H)，7.07(t，1H)，7.44-7.72(m，5H)，8.24(d，1H)，9.08(s，1H).
實(shí)施例92N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物92)產(chǎn)率 80.6%，m.p.129-130℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.01(m，2H)，2.90(t，2H)，2.99(t，2H)，6.72-6.85(m，2H)，7.03(s，1H)，7.25-7.55(m，6H)，7.62(s，1H)，7.87-7.97(m，1H).
實(shí)施例93N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二氟苯基)脲(化合物93)產(chǎn)率 75.2%，m.p.252-253℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.01(m，2H)，2.82(t，2H)，2.90(t，2H)，6.82-6.92(m，3H)，7.00-7.11(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.51-7.57(m，2H)，8.28(s，1H)，8.56(s，1H).
實(shí)施例94N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4，6-三氟苯基)脲(化合物94)產(chǎn)率 62.3%，m.p.235-236℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.01(m，2H)，2.90(t，2H)，3.00(t，2H)，6.50(s，1H)，6.65(t，2H)，7.05(s，2H)，7.35-7.42(m，3H)，7.48-7.53(m，1H)，7.61(s，1H).
實(shí)施例95N-〔3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二氯苯基)脲(化合物95)產(chǎn)率 72.2%，m.p.158-159℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.10(m，2H)，2.90(t，2H)，2.99(t，2H)，6.65(s，1H)，6.87(s，1H)，7.07(t，2H)，7.25-7.53(m，6H)，7.60(s，1H).
實(shí)施例96N-〔3-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氫萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物96)產(chǎn)率 93.8%，m.p.178-180℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.12(t，6H)，1.71(m，4H)，2.53(q，4H)，2.72(t，2H)，2.82(t，2H)，6.68(s，1H)，7.06-7.25(m，3H)，7.45-7.60(m，4H)，7.70-7.80(m，1H)，8.18(s，1H)，8.87(s，1H).
實(shí)施例97N-〔3-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氫萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物97)產(chǎn)率 81.2%，m.p.214-216℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，1.71(m，4H)，2.72(t，2H)，2.82(t，2H)，3.07(m，2H)，6.68(s，1H)，7.12-7.33(m，3H)，7.46-7.60(m，4H)，7.70-7.78(m，1H)，8.15(s，1H)，8.86(s，1H).
實(shí)施例98N-〔3-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氫萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲(化合物98)產(chǎn)率 95.8%，m.p.138-140℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.13(d，6H)，1.71(m，4H)，2.17(s，2H)，2.71(t，2H)，2.81(t，2H)，3.09(m，1H)，6.68(s，1H)，7.02-7.18(m，3H)，7.45-7.60(m，4H)，7.70-7.78(m，1H)，8.20(s，1H)，8.88(s，1H).
實(shí)施例99N-〔3-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氫萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物99)產(chǎn)率 71.6%，m.p.134-135℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)1.80(m，4H)，2.78(t，2H)，2.90(t，2H)，6.72-6.93(m，3H)，7.12(br，2H)，7.33-7.58(m，5H)，7.88-8.01(m，1H).
實(shí)施例100N-〔3-(2，4-二氯苯基)-5-硝基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物100)產(chǎn)率 48.9%，m.p.145-146℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，3.07(m，2H)，7.17-7.35(m，3H)，7.64-7.82(m，3H)，8.00-8.08(m，2H)，8.14-8.22(m，2H)，9.37(s，1H).
實(shí)施例101N-〔3-(2，4-二氯苯基)-5-硝基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物101)產(chǎn)率 19.3%，m.p.261-263℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)7.10(t，1H)，7.35(t，1H)，7.60-7.82(m，3H)，7.98-8.25(m，4H)，9.10(s，1H)，9.60(d，1H).
實(shí)施例102N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二乙基苯基)脲(化合物102)在室溫下，將0.15毫升三乙胺滴加到攪拌的500mg3-(2-氯苯基)-5，6-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-羧酸和溶于5毫升苯中的0.32毫升二苯基膦?；B氮化物混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌15分鐘，然后，在回流下加熱30分鐘。冷卻后，添加0.245毫升2，6-二乙基苯胺，繼而回流2小時(shí)。冷卻后，將水添加到反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上干燥萃取物，蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝3/7)純化，即得到554mg化合物102。
產(chǎn)率 78.3%，m.p.229-231℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(t，6H)，2.53(q，4H)，3.63(s，3H)，3.80(s，3H)，6.49(s，1H)，7.06-7.22(m，3H)，7.45(s，1H)，7.48(m，3H)，7.70-7.78(m，1H)，8.14(s，1H)，8.80(s，1H).
實(shí)施例103-119中所介紹的化合物均采用與實(shí)施例102相同的方法制得。
實(shí)施例103N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物103)產(chǎn)率 96.3%，m.p.135-137℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，3.09(m，2H)，3.64(s，3H)，3.82(s，3H)，6.50(s，1H)，7.12-7.32(m，3H)，7.45(s，1H)，7.52-7.63(m，3H)，7.73-7.80(m，1H)，8.12(s，1H)，8.80(s，1H).
實(shí)施例104N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲(化合物104)產(chǎn)率 83.2%，m.p.134-137℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.13(d，6H)，2.17(s，3H)，3.09(m，1H)，3.63(s，3H)，3.80(s，3H)，6.49(s，1H)，7.03-7.18(m，3H)，7.45(s，1H)，7.48-7.60(m，3H)，7.70-7.78(m，1H)，8.16(s，1H)，8.82(s，1H).
實(shí)施例105N-〔3-(2-氯苯基)-5，6-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物105)產(chǎn)率 85.4%，m.p.186-187℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)3.62(s，3H)，3.82(s，3H)，6.46(s，1H)，7.07(dt，1H)，7.32(dt，1H)，7.45-7.62(m，4H)，7.70-7.78(m，1H)，8.08-8.20(m，1H)，9.06(s，1H)，9.15(d，1H).
實(shí)施例106N-〔3-(2，4-二氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，6-二異丙基苯基)脲(化合物106)產(chǎn)率 41.4%，m.p.220-222℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.02(m，2H)，2.83(t，2H)，2.91(t，2H)，3.07(m，2H)，6.87(s，1H)，7.16(d，2H)，7.22-7.30(m，1H)，7.54(d，1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.92(s，1H)，8.04(s，1H)，8.90(s，1H).
實(shí)施例107N-〔3-(2，4-二氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物107)產(chǎn)率 57.1%，m.p.201-202℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.02(m，2H)，2.83(t，2H)，2.90(t，2H)，6.85(s，1H)，7.07(td，1H)，7.33(td，1H)，7.45-7.73(m，3H)，7.91(s，1H)，8.07-8.20(m，1H)，8.99(s，1H)，9.21(s，1H).
實(shí)施例108N-(2，6-二乙基苯基)-N’-〔3-(2-氟苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物108)產(chǎn)率 78.4%，m.p.223-225℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(t，6H)，2.02(m，2H)，2.51(q，4H)，2.84(t，2H)，2.91(t，2H)，6.98(s，1H)，7.10-1.20(m，3H)，7.40-7.60(m，4H)，7.64(s，1H)，8.20(s，1H)，8.97(s，1H).
實(shí)施例109N-(2，6-二乙基苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物109)產(chǎn)率 70.3%，m.p.188-191℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.09(t，6H)，2.01(m，2H)，2.13(s，3H)，2.53(q，4H)，2.82(t，2H)，2.91(t，2H)，6.80(s，1H)，7.05-7.55(m，7H)，7.64(s，1H)，8.25(s，1H)，8.71(s，1H).
實(shí)施例110N-(2，6-二異丙基苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物110)產(chǎn)率 83.7%，m.p.197-199℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.13(d，12H)，2.01(m，2H)，2.12(s，3H)，2.82(t，2H)，2.91(t，2H)，3.08(m，2H)，6.80(s，1H)，7.11-7.52(m，7H)，8.19(s，1H)，8.68(s，1H).
實(shí)施例111N-(2-異丙基-6-甲基苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物111)產(chǎn)率 87.8%，m.p.210-213℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.12(d，6H)，2.01(m，2H)，2.12(s，3H)，2.16(s，3H)，2.81(t，2H)，2.91(t，2H)，3.03-3.15(m，1H)，6.79(s，1H)，7.03-7.52(m，7H)，7.63(s，1H)，8.24(s，1H)，8.71(s，1H).
實(shí)施例112N-(2，4-二氟苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物112)產(chǎn)率 89.0%，m.p.185-186℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.10(m，2H)，2.12(s，3H)，2.88(t，2H)，2.99(t，2H)，6.71-6.86(m，2H)，6.98(s，1H)，7.03(d，1H)，7.15-7.35(m，5H)，7.63(s，1H)，7.80-7.93(s，1H).
實(shí)施例113N-(2，6-二乙基苯基)-N’-〔3-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物113)產(chǎn)率 81.5%，m.p.202-204℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.08(t，6H)，2.00(m，2H)，2.50(q，4H)，2.79(t，2H)，2.90(t，2H)，6.64(s，1H)，7.05-7.20(m，3H)，7.50(d，1H)，7.62(s，1H)，7.77(t，1H)，7.88(t，1H)，8.00(d，1H)，8.06(s，1H)，8.71(s，1H).
實(shí)施例114N-(2，6-二異丙基苯基)-N’-〔3-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物114)產(chǎn)率 74.7%，m.p.217-220℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，2.00(m，2H)，2.79(t，2H)，2.91(t，2H)，3.05(m，2H)，6.64(s，1H)，7.10-7.28(m，3H)，7.50(d，1H)，7.61(s，1H)，7.77(t，1H)，7.89(t，1H)，7.95-8.05(m，2H)，8.68(s，1H).
實(shí)施例115N-(2，4-二氟苯基)-N’-〔3-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物115)產(chǎn)率 79.2%，m.p.132-135℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.00(m，2H)，2.79(t，2H)，2.91(t，2H)，6.64(s，1H)，7.06(td，1H)，7.30(td，1H)，7.46(d，1H)，7.66(s，1H)，7.78(t，1H)，7.87(t，1H)，8.01(d，1H)，8.08-8.18(m，1H)，8.98(s，1H)，9.06(s，1H).
實(shí)施例116N-(2，6-二乙基苯基)-N’-〔3-(2-甲氧苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-基〕脲(化合物116)產(chǎn)率 89.0%，m.p.205-206℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.11(t，6H)，2.01(m，2H)，2.53(q，4H)，2.81(t，2H)，2.90(t，2H)，3.80(s，3H)，6.97(s，1H)，7.10-7.50(m，7H)，7.59(s，1H)，8.33(s，1H)，8.60(s，1H).
實(shí)施例117N-(2，6-二乙基苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕脲(化合物117)產(chǎn)率 81.5%，m.p.202-204℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(t，6H)，1.72(m，4H)，2.12(s，3H)，2.52(q，4H)，2.69(t，2H)，2.81(t，2H)，6.66(s，1H)，7.05-7.53(m，8H)，8.24(s，1H)，8.69(s，1H).
實(shí)施例118N-(2，6-二異丙基苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕脲(化合物118)產(chǎn)率 74.7%，m.p.217-220℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，12H)，1.72(m，4H)，2.12(s，3H)，2.69(t，2H)，2.81(t，2H)，3.06(m，2H)，6.66(s，1H)，7.10-7.53(m，8H)，8.20(s，1H)，8.68(s，1H).
實(shí)施例119N-(2，4-二氟苯基)-N’-〔3-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫萘并〔2，3-b〕噻吩-2-基〕脲(化合物119)產(chǎn)率 79.3%，m.p.132-135℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.72(m，4H)，2.07(s，3H)，2.69(t，2H)，2.82(t，2H)，6.63(s，1H)，7.06(td，1H)，7.31-7.50(m，5H)，7.52(s，1H)，8.08-8.20(m，1H)，9.07(s，1H)，9.15(s，1H).
實(shí)施例120N-(2，4-二氟苯基)-N’-〔3-苯基-1-(對(duì)甲苯磺酰)-3-苯基吲哚)-2-基〕脲(化合物120)在室溫下，將0.39毫升三乙胺滴加到攪拌的1.05g1-(對(duì)甲苯磺酰)-3-苯基吲哚-3-羧酸和溶于10毫升苯中的0.60毫升二苯基膦?；B氮化物混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌15分鐘，然后，在回流下加熱30分鐘。冷卻后，添加0.285毫升2，4-二氟苯胺，在室溫下攪拌30分鐘，繼而回流2小時(shí)。冷卻后，將水添加到反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上干燥萃取物，蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/3)純化，即得到780mg化合物120。
產(chǎn)率 55.8%，m.p.244-246℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.28(s，3H)，6.94-7.08(m，1H)，7.22-7.57(m，11H)，7.77-7.91(m，3H)，8.08(d，1H)，8.72(s，2H).
實(shí)施例121-125中所介紹的化合物均采用與實(shí)施例120相同的方法制得。
實(shí)施例121N-〔3-(2-二氯苯基)-5，7-二甲基-1-(對(duì)甲苯磺酰)吲哚-2-基〕-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲(化合物121)產(chǎn)率 62.1%.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.06(d，6H)，2.03(s，3H)，2.23(s，3H)，2.30(s，3H)，2.60(s，3H)，3.08(m，1H)，6.55(s，1H)，6.90-7.60(m，12H)，7.83(s，1H)，8.55(s，1H).
實(shí)施例122N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基-1-(對(duì)甲苯磺酰)吲哚-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物122)產(chǎn)率 59.0%，m.p.240-241℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.27(s，3H)，2.35(s，3H)，2.76(s，3H)，6.71(s，1H)，6.75-6.88(m，1H)，7.02-7.47(m，12H)，7.80-7.90(m，1H).
實(shí)施例123N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基-1-甲基吲哚-2-基〕-N’-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲(化合物123)產(chǎn)率 21.5%，m.p.263-264℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)1.10(d，6H)，2.16(s，3H)，2.27(s，3H)，2.72(s，3H)，3.10(m，1H)，3.90(s，3H)，6.72(s，1H)，6.82(s，1H)，7.02-7.18(m，3H)，7.35-7.45(m，3H)，7.55-7.63(m，1H)，7.75(broad，1H)，8.30(s，1H).
實(shí)施例124N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基-1-甲基吲哚-2-基〕-N’-(2，4-二氟苯基)脲(化合物124)產(chǎn)率 59.0%，m.p.240-241℃.
NMR(δ，ppm;CDCl3)2.35(s，3H)，2.78(s，3H)，3.97(s，3H)，6.62(s，2H)，6.72-6.82(m，2H)，6.88(s，1H)，7.06(s，1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.41-7.50(m，2H)，7.67-7.78(m，1H).
實(shí)施例125N-〔3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基-1-甲基吲哚-2-基〕-N’-(4-二甲氨基苯基)脲(化合物125)產(chǎn)率 44.5%，m.p.255-256℃.
NMR(δ，ppm;DMSO-d6)2.29(s，3H)，2.73(s，3H)，2.82(s，6H)，3.85(s，3H)，6.66(d，2H)，6.73(s，1H)，7.20(d，2H)，7.31-7.42(m，3H)，7.57(d，1H)，7.98(s，1H)，8.40(s，1H).
參考實(shí)施例13-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-羧酸1)2-氯苯甲酸-4-氟苯酯(化合物A)在室溫下，將40.9g2-氯苯甲酰氯滴加到攪拌的25g溶于40毫升吡啶和30毫升甲苯中的4-氟苯酚中。在室溫下將所得混合物攪拌16小時(shí)。將冰水添加到反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取。用1N HCl洗滌乙酸乙酯層4次，在硫酸鎂上干燥。蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品從己烷中重結(jié)晶，即得到49.1g化合物A。產(chǎn)率87.8%。
2)2-氯代-5-氟代-2-羥基二苯酮(化合物B)在130℃下，將1.47g粉狀氯化鋁一點(diǎn)一點(diǎn)地添加到攪拌的2.5g化合物A的溶液中，再繼續(xù)攪拌一小時(shí)。冷卻后，將1N HCl和氯仿添加到反應(yīng)混合物中，分離有機(jī)相。用氯仿萃取水相。在硫酸鎂上干燥化合的有機(jī)相。蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品從己烷中重結(jié)晶，即得到1.41g化合物B。產(chǎn)率56.3%。
3)6-(2-氯苯甲酰)-2，4-二甲基苯氧基乙酸乙酯(化合物C)在室溫下，將0.53毫升溴乙酸乙酯滴加到溶于10毫升二甲基甲酰胺中的1.0g化合物B和1.1g碳酸鈉的攪拌混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌16小時(shí)后，將不溶物過濾掉。將水和乙酸乙酯添加到濾液中，用乙酸乙酯萃取水相。用飽和氯化鈉水溶液洗滌化合有機(jī)相3次，在硫酸鎂上干燥。蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/4)純化，即得到1.06g化合物C。產(chǎn)率78.7%。
4)3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-羧酸乙酯(化合物D)在室溫下，將溶于10毫升四氫呋喃中的3.4g化合物C滴加到由0.23gNa和10毫升乙醇制得的乙醇鈉的攪拌溶液中，在回流下，將所得混合物加熱30分鐘。冷卻后，將該反應(yīng)混合物倒入冰水中，用1NHCl酸化，用氯仿萃取3次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌化合有機(jī)相3次，在硫酸鎂上干燥。蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/6)純化，即得到0.89g化合物D。產(chǎn)率27.9%。
5)3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-羧酸將溶于30毫升乙醇和4毫升水中的3.69g化合物D和1.95g粉狀氫氧化鉀的混合物在回流下加熱6小時(shí)。冷卻后，加入冰水，將所得混合物用己烷洗滌。用1NHCl酸化水相，用氯仿萃取，在硫酸鎂上干燥。蒸餾除去溶劑。得到3.14g3-(2-氯苯基)-5-氟苯并呋喃-2-羧酸。產(chǎn)率93.3%。
下列化合物采用與參考實(shí)施例1相同的方法制得(1)5-氯代-(2-氯苯基)苯并呋喃-2-羧酸，(2)3-(2-氯苯基)-5-甲基苯并呋喃-2-羧酸，(3)3-(2-氯苯基)-5-乙基苯并呋喃-2-羧酸，(4)3-(2-氯苯基)-5-正己基苯并呋喃-2-羧酸，(5)3-(2-氯苯基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸，(6)3-(2-氯苯基)-5-二甲氨基甲基-苯并呋喃-2-羧酸，(7)3-(2-氯苯基)-5-(1-吡咯烷甲基)-苯并呋喃-2-羧酸，(8)3-(2-氯苯基)-5-(1-嗎啉代甲基)-苯并呋喃-2-羧酸，(9)3-(2-氯苯基)-(4-甲基-1-哌嗪基-甲基)苯并呋喃-2-羧酸，(10)3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基苯并呋喃-2-羧酸，(11)3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基苯并呋喃-2-羧酸，(12)3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕苯并呋喃-2-羧酸，(13)5-氯代-3-(2-氟苯基)苯并呋喃-2-羧酸，(14)5-氯代-3-(2-甲基苯基)苯并呋喃-2-羧酸，(15)5-氯代-3-(2-甲硫基苯基)苯并呋喃-2-羧酸。
參考實(shí)施例25-甲基-3-苯基苯并呋喃-2-羧酸1)α-(4-甲基苯基)苯甲?；宜嵋阴?化合物E)將溶于40毫升四氯化碳的7.66gα-重氮苯甲酰乙酸乙酯、3.8g對(duì)甲酚和150mg乙酸銠(II)的混合物在溫度為40-50℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后，將不溶物過濾掉，蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜(洗脫液氯仿/己烷＝1/2)純化，即得到2.59g化合物E。產(chǎn)率24.7%。
2)5-甲基-3-苯基苯并呋喃-2-羧酸將溶于5毫升濃硫酸的1.79g化合物E的混合物在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用氯仿萃取，然后，相繼用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥。蒸餾除去溶劑，剩余物從己烷中結(jié)晶出來，得到1.30g5-甲基-3-苯基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(化合物F)。產(chǎn)率等于或小于77.3%。除使用化合物F之外，可按參考實(shí)施例1中步驟5的相同方法制得3-苯基-5-甲基苯并呋喃-2-羧酸。
參考實(shí)施例35－氯代－3－(2－氯苯基)－1－苯并噻吩－2－羧酸1)5-氯代-2-甲硫基-2-氯二苯酮(化合物G)在室溫下，將54.7mL2-氯苯甲酰氯滴加到57.9g氯化鋁中，在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，然后，在室溫下，滴加24.0g4-氯苯基甲基硫醚，連續(xù)攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用醚萃取，然后，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將萃取物在硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/19)純化，即得到13.1g5-氯代-2-甲硫基-2-氯二苯酮(化合物G)。產(chǎn)率31.5%。
2)5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-羧酸將4.9g化合物G和7.8g氯乙酸的混合物在120℃下攪拌10小時(shí)。冷卻后，將水添加到反應(yīng)混合物中，所生成的沉淀通過過濾收集。將沉淀物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌。在硫酸鎂上干燥該溶液，蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用醚洗滌即得到4.45g5-氯代-3-(2-氯苯基)-1-苯并噻吩-2-羧酸。產(chǎn)率83.3%。
下列化合物采用與參考實(shí)施例3相同的方法制得(1)3-(2-氯苯基)-5-甲基-1-苯并噻吩-2-羧酸，
(2)3-(2-氯苯基)-5-異丙基-1-苯并噻吩-2-羧酸，(3)3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1-苯并噻吩-2-羧酸，(4)3-(2-氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-羧酸，(5)3-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氫萘并〔2，3-b〕噻吩-2-羧酸，(6)3-(2，4-二氯苯基)-5-硝基-1-苯并噻吩-2-羧酸，(7)3-(2-氯苯基)-5，6-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-羧酸，(8)3-(2，4-二氯苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-羧酸，(9)3-(2-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-羧酸，(10)3-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并〔f〕〔l〕苯并噻吩-2-羧酸，(11)3-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氫萘并〔2，3-b〕噻吩-2-羧酸。
參考實(shí)施例43-苯基-1-(對(duì)甲苯磺?；胚?-2-羧酸1)2-(對(duì)甲苯磺酰氨基)二苯酮(化合物H)在冰冷卻下，將14.5g對(duì)甲苯磺酰氯添加到溶于7.5毫升吡啶中的15.0g2-氨基二苯酮中。在室溫下將所得混合物攪拌16小時(shí)。將2N HCl添加到反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取物，在硫酸鎂上干燥。蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品從異丙醇中重結(jié)晶，即得到22.0g化合物H。產(chǎn)率82.4%。
2)N-(2-苯甲酰基苯基)-N-(對(duì)甲苯磺酰)-氨基乙酸叔丁酯(化合物I)在冰冷卻下，將溶于5毫升二甲基甲酰胺中的0.56g63%的氫化鈉添加到溶于10毫升二甲基甲酰胺中的5.0g化合物H的攪拌溶液中，將該混合物攪拌30分鐘。然后，在相同的溫度下，滴加2.3毫升溴乙酸叔丁酯，連續(xù)攪拌16小時(shí)。將水添加到反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取所需化合物。用水洗滌萃取物，在硫酸鎂上干燥。蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用己烷洗滌，即得到6.31g化合物I。產(chǎn)率95.4%。
3)3-苯基-1-(對(duì)甲苯磺酰)吲哚-2-羧酸叔丁酯(化合物J)在室溫下，將0.39g甲醇鈉添加到溶于175毫升甲醇中的2.30g化合物I的攪拌溶液中，將該混合物攪拌16小時(shí)。蒸餾除去甲醇，向剩余物中加水，繼而用乙酸乙酯萃取。將萃取物在硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品溶于5毫升苯中，繼而向其中滴加1.41毫升吡啶，然后在室溫下加入0.52g亞硫酰氯，將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將水添加到反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取物在硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/4)純化，即得到2.55g化合物J。產(chǎn)率80.2%。
4)3-苯基-1-(對(duì)甲苯磺酰)吲哚-2-羧酸在冰冷卻下，將2.20g三氯乙酸添加到溶于10毫升二氯甲烷中的2.55g化合物J的攪拌溶液中，將該混合物攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取所需化合物。將萃取物在硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝3/7)純化，即得到2.10g3-苯基-1-(對(duì)甲苯磺酰)吲哚-2-羧酸。產(chǎn)率94.1%。
5，7-二甲基-3-苯基-1-(對(duì)甲苯磺酰)吲哚-2-羧酸采用與參考實(shí)施例4相同的方法制得。
參考實(shí)施例53-(2-氯苯基)-1，5，7-三甲基吲哚-2-羧酸1-(2-氯苯甲?；?-3-(2-氯苯基)-5，7-二甲基吲哚-2-羧酸甲酯(化合物K)采用與參考實(shí)施例4中化合物I和J相同的方法制得。將0.96g化合物K溶于20毫升甲醇中，繼而向其中添加4.2毫升2N的氫氧化鈉，所得混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻后，用2NHCl酸化該混合物，接著用乙酸乙酯萃取。將萃取物在硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑。將所得粗產(chǎn)品溶于2毫升二甲基甲酰胺中，然后在室溫下添加溶于1.5毫升二甲基甲酰胺中的0.26g63%的氫化鈉。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后滴加0.4毫升碘甲烷，攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。將萃取物在硫酸鎂上干燥，蒸餾除去溶劑。所得粗產(chǎn)品用己烷洗滌即得到0.41g3-(2-氯苯基)-1，5，7-三甲基吲哚-2-羧酸甲酯(化合物L(fēng))。
3-(2-氯苯基)-1，5，7-三甲基吲哚-2-羧酸除了使用化合物L(fēng)外采用與參考實(shí)施例1相同的方法制得。
本發(fā)明的化合物是作為高膽甾醇血和動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防劑和治療劑，通過口服或不經(jīng)腸道(肌內(nèi)、皮下或靜脈注射)給藥。對(duì)人給藥時(shí)，優(yōu)選口服方式。由于本發(fā)明的化合物本身可用作ACAT的抑制劑，可將它們含在組合物中作為活性劑，其含量通常為0.01-100%(以重量計(jì))。雖然這些化合物的劑量隨病情、年齡、性別、體重、給藥方式等條件而變化，然而對(duì)成年人通常的每日劑量為0.1-1000mg。
當(dāng)本發(fā)明的化合物配制成藥品時(shí)，采用常規(guī)的制備方法將其制成粉末、顆粒、藥片、糖衣藥丸、膠囊、藥丸、懸浮液、溶液、乳液、安瓿、注射劑、等滲液或類似的形式。當(dāng)制備口服固體藥品時(shí)，將賦形劑和任選的結(jié)合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、分散劑、口味改進(jìn)劑、氣味改進(jìn)劑等添加到活性組分中，采用常規(guī)的方法，將所生成的混合物制成藥片、糖衣藥片、顆粒、膠囊或類似的形式。賦形劑包括例如乳糖、葡萄糖、山梨醇、玉米淀粉和甘露糖醇。結(jié)合劑包括例如聚(乙烯醇)類、聚(乙烯醚)類、乙基纖維素、阿拉伯膠、明膠、羥丙基纖維素和聚(乙烯吡咯烷酮)類。崩解劑包括例如碳酸鈣、檸檬酸鈣、糊精、淀粉和明膠粉。潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、滑石和聚(乙二醇)類。氣味改進(jìn)劑包括例如可可粉、薄荷醇和薄荷油。如有必要，可在藥片和顆粒上適當(dāng)?shù)馗惨蕴撬⒚髂z或類似物。當(dāng)制備針劑時(shí)，如有必要，可將pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、表面活性劑、增溶劑、溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等添加到活性組分中，并可用常規(guī)的方法將所得的混合物制成用于皮下的、肌肉內(nèi)的或靜脈內(nèi)的針劑。
茲將配方實(shí)施例敘述于后，但是，這些實(shí)施例并不意味著對(duì)本發(fā)明的范圍有任何限制。配方實(shí)施例中所用的“份數(shù)”均以重量計(jì)。
配方實(shí)施例1通過將下列組分均勻混合和細(xì)粉碎或粒化制成藥粉本發(fā)明的每一種化合物 10份硬脂酸鎂 10份乳糖 80份配方實(shí)施例2通過將下列組分均勻地混合、粉碎和制粒，接著過篩即可制成藥粒本發(fā)明的每一種化合物 50份淀粉 10份乳糖 15份乙基纖維素 20份聚(乙烯醇) 5份水 30份配方實(shí)施例3通過將配方實(shí)施例2中所得的顆粒99份與1份硬脂酸鈣混合，然后模壓所得混合物即可制成直徑為10mm的藥片。
配方實(shí)施例4除了使用下列組分外，按照與配方實(shí)施例2相同的方法制備顆粒本發(fā)明的每一種化合物 95份聚(乙烯醇) 5份水 30份將10份結(jié)晶纖維素添加到90份所得的顆粒中，將所得的混合物模壓成直徑為8mm的藥片。然后，用適量的糖漿、明膠和沉淀碳酸鈣以及著色劑的混合懸浮液將該藥片制成糖衣藥丸。
配方實(shí)施例5通過混合、加熱并將下列組分滅菌制備針劑本發(fā)明的每一種化合物 0.5份非離子型表面活性劑 2.5份生理鹽水 97份配方實(shí)施例6將配方實(shí)施例1所得的粉末裝入市場(chǎng)上可購買到的膠囊包裝殼中即可制成膠囊。
茲將測(cè)試實(shí)施例敘述于后，以證明本發(fā)明的有效性。
測(cè)試實(shí)施例1對(duì)酰基-CoA膽固醇 ?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)的抑制活性測(cè)試所用的酶根據(jù)Heider等〔J.Lipid，Res.24，1127(1983)〕的方法制備。將白兔的investinal粘液攪勻，通過逐級(jí)離心分離得到微粒體部分。將該微粒體部分懸浮于0.154M的磷酸鹽緩沖溶液(pH7.4)中，使用前在-80℃下貯存。
ACAT活性是通過Helgerud等〔J.Lipid，Res.22，271(1981)〕的修訂方法測(cè)定的，即測(cè)定作為指標(biāo)的參入膽固醇酯的〔1-14C〕油-CoA放射性。至于每一種被測(cè)試化合物的抑制ACAT活性，其抑制率根據(jù)下列公式計(jì)算。測(cè)試結(jié)果列于表2。
抑制率(%)＝ (〔給定溶劑對(duì)照組的ACAT活性〕-〔用測(cè)試化合物治療組的ACAT活性〕)/(〔給定溶劑對(duì)照組的ACAT活性〕) ×100

測(cè)試實(shí)施例2按高膽固醇飲食喂養(yǎng)的倉鼠的血清膽固醇降低活性將10星期齡的雄性敘利亞倉鼠分為3組。第一組(正常組)喂普通飲食4天。第二組(對(duì)照組)喂高膽固醇飲食(含0.5%膽固醇和8.0%椰子油)4天。第三組(治療組)喂高膽固醇飲食，并用一種化合物治療4天。在上述喂料開始的同時(shí)，將懸浮于0.5%羧甲基纖維素溶液中的化合物注入治療組，其劑量為每日每公斤體重30mg(以化合物計(jì))，共4天。0.5%羧甲基纖維素溶液也以上述同樣的方式注入正常組和對(duì)照組。最后注入之后24小時(shí)，采集血液，用酶的方法測(cè)定血清中的膽固醇濃度。血清膽固醇總濃度的降低率根據(jù)三組試驗(yàn)所得的值按下列公式計(jì)算。所得結(jié)果列于表3。
膽固醇降低率(%)＝ ((A)-(B))/((A)-(C)) ×100式中A對(duì)照組血清膽固醇濃度。
B治療組血清膽固醇濃度。
C正常組血清膽固醇濃度。
表3化合物No. 降低率(%)
12 55.037 59.380 85.9109 71.5測(cè)試實(shí)施例3對(duì)巨噬細(xì)胞中膽固醇酯化的抑制效果測(cè)試是采用Goldstein等〔Pro.Nat.Acad.Sci.USA 71，4288(1974)〕修訂的方法進(jìn)行的。J774 A.1細(xì)胞，小鼠巨噬細(xì)胞樣的細(xì)胞束懸浮于Dulbe毫升o’s modified Eagle’s培養(yǎng)基(DMEM)，其中含10%胎兒小牛血清(FCS)，按每2mL含有3×105細(xì)胞的比例植入6-坑培養(yǎng)皿中。在37℃，95%空氣/5%CO2調(diào)濕的氣氛中將該細(xì)胞培養(yǎng)24小時(shí)。用1mL含10%FCS和50μg/mL乙?；娜说兔芏戎鞍?AcLDL)的DMEM置換該培養(yǎng)基，接著培養(yǎng)16小時(shí)。5微升每種化合物被溶于二甲亞砜中，并將該溶液加入到培養(yǎng)基中，隨后再培養(yǎng)2小時(shí)。然后，將〔114C〕油酸酯(2×106dpm/坑)牛血清白蛋白配合物加入培養(yǎng)基中。培養(yǎng)2小時(shí)后，收集細(xì)胞，通過測(cè)定參入細(xì)胞中的膽固醇酯的放射性測(cè)定出膽固醇化活性。采用添加〔3H〕膽甾醇油酸酯測(cè)定膽固醇酯的回收率，并用該回收率校正酯化活性。至于抑制被測(cè)試化合物的膽固醇酯化活性，其抑制率根據(jù)下列公式計(jì)算。測(cè)試結(jié)果列于表4。
膽固醇酯化抑制率(%)＝ ((B)-(A))/((B)) ×100式中，A裝載AcLDL細(xì)胞(被測(cè)試的化合物添加至此)的膽固醇酯化活性。
B裝載AcLDL細(xì)胞(二甲亞砜添加至此)的膽固醇酯化活性。
表4化合物No. 1 0.1μM 抑制率(%)12 99.5 93.080 96.9 85.3〔本發(fā)明的效果〕本發(fā)明的N-雜芳基-N’-苯脲衍生物具有抑制ACAT活性，可以用作高膽固醇血、動(dòng)脈粥樣硬化和它們所引起的不同疾病的預(yù)防劑和治療劑。
權(quán)利要求
1.一種以通式(Ⅰ)表示的N-雜芳基-N′-苯脲衍生物 [式中，R1和R2，可以相同或不同，是氫原子；鹵素原子；未取代的C1-C10烷基基團(tuán)；具有C2-C8二烷基氨基基團(tuán)作為取代基取代的C1-C6烷基基團(tuán)；具有環(huán)上可以有雜原子的飽和環(huán)狀氨基基團(tuán)作為取代基取代的C1-C6烷基基團(tuán)；C1-C6烷氧基基團(tuán)；或硝基基團(tuán)，R1和R2可以一并考慮代表C3-C6的亞烷基基團(tuán)，R3和R4，可以相同或不同，是氫原子、鹵素原子，C1-C6烷基基團(tuán)、C1-C6鹵代烷基團(tuán)、C1-C6烷氧基基團(tuán)或C1-C6烷硫基基團(tuán)，R5、R6和R7，可以相同或不同，是氫原子、鹵素原子、C1-C8烷基基團(tuán)、C1-C6鹵代烷基團(tuán)、C3-C7鏈烯基基團(tuán)、C1-C6烷氧基基團(tuán)、C1-C6烷硫基基團(tuán)或C2-C8-二烷基氨基基團(tuán)，X是-O-、-S-或-NR-(其中，R是C1-C6烷基基團(tuán)、苯磺?；鶊F(tuán)或甲苯磺?；鶊F(tuán))]或其在藥物學(xué)上容許的鹽。
2.一種N-雜芳基-N’-苯脲衍生物，其中R1是鹵素原子或C1-C10的烷基基團(tuán)，R2是氫原子或C1-C6的烷基基團(tuán)，R1和R2可以一并考慮代表C3-C6的亞烷基基團(tuán)，R3是鹵素原子、C1-C4的烷基基團(tuán)、C1-C4的烷硫基基團(tuán)或三氟甲基基團(tuán)，R4是氫原子或鹵素原子，R5和R6，可以相同或不同，是鹵素原子或C1-C4的烷基基團(tuán)，R7是氫原子或鹵素原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的一種N-雜芳基-N’-苯脲衍生物，其中R1是氯原子或C1-C8的烷基基團(tuán)，R2是鹵素原子或C1-C3的烷基基團(tuán)，R1和R2可以一并考慮代表C3-C4的亞烷基基團(tuán)，R3是鹵素原子、C1-C4的烷基基團(tuán)或C1-C4的烷硫基基團(tuán)，R4是氫原子，R5和R6，可以相同，是鹵素原子或C1-C4的烷基基團(tuán)，R7是氫原子。
4.一種酰基-CoA膽固醇 O-?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，它包括以通式(I)表示作為活性組分的化合物 〔式中，R1和R2，可以相同或不同，是氫原子;鹵素原子;未取代的C1-C10烷基基團(tuán);具有C2-C8二烷基氨基基團(tuán)作為取代基取代的C1-C6烷基基團(tuán);具有環(huán)上可以有雜原子的飽和環(huán)狀氨基基團(tuán)作為取代基取代的C1-C6烷基基團(tuán);C1-C6烷氧基基團(tuán);或硝基基團(tuán)，R1和R2可以一并考慮代表C3-C6的亞烷基基團(tuán)，R3和R4，可以相同或不同，是氫原子、鹵素原子，C1-C6烷基基團(tuán)、C1-C6鹵代烷基團(tuán)、C1-C6烷氧基基團(tuán)或C1-C6烷硫基基團(tuán)，R5、R6和R7，可以相同或不同，是氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基基團(tuán)、C1-C6鹵代烷基團(tuán)、C3-C7鏈烯基基團(tuán)、C1-C6烷氧基基團(tuán)、C1-C6烷硫基基團(tuán)或C2-C8-二烷基氨基基團(tuán)，X是-O-、-S-或-NR-(其中，R是C1-C6烷基基團(tuán)、苯磺?；鶊F(tuán)或甲苯磺?；鶊F(tuán))〕或其在藥物學(xué)上容許的鹽，和一種在藥物學(xué)上容許的載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的一種?；?CoA膽固醇 O-?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，其中，R1是鹵素原子或C1-C10的烷基基團(tuán)，R2是氫原子或C1-C6的烷基基團(tuán)，R1和R2可以一并考慮代表C3-C6的亞烷基基團(tuán)，R3是鹵素原子、C1-C4的烷基基團(tuán)、C1-C4的烷硫基基團(tuán)或三氟甲基基團(tuán)，R4是氫原子或鹵素原子，R5和R6，可以相同或不同，是鹵素原子或C1-C4的烷基基團(tuán)，R7是氫原子或鹵素原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的一種?；?CoA膽固醇 O-酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其中，R1是氯原子或C1-C8的烷基基團(tuán)，R2是氫原子或C1-C3的烷基基團(tuán)，R1和R2可以一并考慮代表C3-C4的烷基基團(tuán)或C1-C4的烷硫基基團(tuán)R5和R6，可以相同，是鹵素原子或C1-C4的烷基基團(tuán)，R7是氫原子。
7.一種生產(chǎn)通式(I)表示的化合物的方法 〔式中，R1和R2，可以相同或不同，是氫原子;鹵素原子;未取代的C1-C10烷基基團(tuán);具有C2-C8二烷基氨基基團(tuán)作為取代基取代的C1-C6烷基基團(tuán);具有環(huán)上可以有雜原子的飽和環(huán)狀氨基基團(tuán)作為取代基取代的C1-C6烷基基團(tuán);C1-C6烷氧基基團(tuán);或硝基基團(tuán)，R1和R2可以一并考慮代表C3-C6的亞烷基基團(tuán)，R3和R4，可以相同或不同，是氫原子、鹵素原子，C1-C6烷基基團(tuán)、C1-C6鹵代烷基團(tuán)、C1-C6烷氧基基團(tuán)或C1-C6烷硫基基團(tuán)，R5、R6和R7，可以相同或不同，是氫原子、鹵素原子、C1-C8烷基基團(tuán)、C1-C6鹵代烷基團(tuán)、C3-C7鏈烯基基團(tuán)、C1-C6烷氧基基團(tuán)、C1-C6烷硫基基團(tuán)或C2-C8-二烷基氨基基團(tuán)，X是-O-、-S-或-NR-(其中，R是C1-C6烷基基團(tuán)、苯磺酰基團(tuán)或甲苯磺?；鶊F(tuán))〕它包括以通式(II)表示的化合物與二苯基膦?；B氮化物反應(yīng) (式Ⅱ中，R1、R2、R3、R4和X的定義同上)生成以通式(III)表示的化合物 (式Ⅲ中，R1、R2、R3、R4和X的定義同上)然后將該化合物(分離后或不經(jīng)分離)與通式(IV)表示的化合物反應(yīng) (式Ⅳ中，R5、R6和R7的定義同上)
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以通式(I)表示的N-雜芳基-N′-苯脲衍生物，式中，R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1100417SQ94101930
公開日1995年3月22日 申請(qǐng)日期1994年2月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月27日
發(fā)明者永峰政志, 山本健二, 松井良光, 堀內(nèi)謙治, 吉田正德 申請(qǐng)人:日本農(nóng)藥株式會(huì)社