專利名稱：抗寄生蟲劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的抗寄生蟲劑，涉及米爾倍霉素(米柏霉素)和阿凡曼菌素(奧佛麥菌素)以及它們的制備方法和組合物。
阿凡曼菌素為一組廣譜抗寄生蟲劑，以前稱之為C-076化合物。它們是在需氧條件下在含無機鹽及可吸收碳源和氮源的含水營養(yǎng)介質中通過發(fā)酵微生物Streptomyces avermitilis菌株而制成的。組成C-076復合物的八個單獨組分的分離和其化學結構在英國專利說明書1573955中有詳細的敘述。
C-076復合物包括八種不同但密切相關的化合物，描述為C-076Ala、Alb、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b。“a”系列化合物指的是天然阿凡曼菌素，其中25-取代基為(S)一仲丁基，“b”系列指的是其中25-取代基為異丙基的化合物。定義“A”和“B”指的是其中5-取代基分別為甲氧基或羥基的阿凡曼菌素，數字“1”指的是其中雙鍵在22-23位的阿凡曼菌素，和數字“2”指的是沒有22-23雙鍵而是在22-位具有氫原子和在23-位具有羥基的阿凡曼菌素。
在我們的歐洲專利申請0214731、0284176、0317148、0308145、0340832、0335541、和0350187中，敘述了與阿凡曼菌素有關，但25-位的基團不同于英國專利說明書1573955公開的原始阿凡曼菌素化合物的異丙基或(S)仲丁基的化合物的制備方法。這樣的化合物可在有機酸或其衍生物的存在下通過發(fā)酵Streptomyces avermitilis的特定菌株制備。這些阿凡曼菌素的制備在Journal of Antibiotics(1991)，44，NO.3，pp357-365中敘述。
米爾倍霉素形成另一組相關的大環(huán)內酯類，其不同于阿凡曼菌素之處在于缺少接在C-13位的糖殘基。這些化合物的實例在UK專利1390336、和EP專利公開170006、254583、334484和410615中述及。除這些發(fā)酵產物外，大量的出版物還敘述了由這些發(fā)酵產物半合成衍生的化合物，其中許多具有有用的抗寄生蟲活性。部分此類化學在Macrolide Antibiotics，OmuraS.，Ed.，Academic Press，New York(1984)和由Davis，H.G.，Green，R.H.在Natural Product Reports(1986)，3，87-121和在Chem.Soc.Rev.，1991，20，271-339中有綜合敘述。
已經發(fā)現由已知阿凡曼菌素以及阿凡曼菌素衍生物衍生合成的某些化合物具有意想不到的有益生物性質。
根據本發(fā)明的一個方面，提供了式Ⅰ化合物
其中22-23位的虛線表示一任意的鍵，或者該鍵存在而R1不存在，或者該鍵不存在而R1是H、OH、氧代或被C1-C8烷基選擇取代的肟基，R2是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C3-C8環(huán)烷基，或是含有硫或氧原子的3-到6-元雜環(huán)，所說的雜環(huán)可為飽和的或完全或部分不飽和的，并可選擇性的被1個或多個C1-C4烷基或鹵原子取代，R3是H或OH，和R4是H或可在體內水解生成其中R4為H的化合物的基團，R5是OH，被可在體內水解生成其中R5為OH的化合物的基團選擇取代，及R6是H或C1-C4烷基，或R6是H和R5是氨基，它可被至少一個選自C1-C8烷基和?；?可為烷?；?的基團選擇取代。
除非上下文另外有要求，所有具有3個或更多的碳原子的烷基和鏈烯基取代基可為直鏈或支鏈的。術語“芳基”包括可被至少一個C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、鹵素、硝基或CF3基團選擇取代的苯基。在本發(fā)明中術語“烷基”是指1-8個碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基等，或者是直鏈的或者是支鏈的。術語“烷酰基”是指1-8個碳原子的烷?；缂柞；⒁阴；?、丙?；?、丁?；?、戊酰基、己?；?。
術語“氨基甲?；笔侵?CONR7R8基團，其中R7和R8相同或不同，并為H、烷基、芳基、或含1或多個O、N或S原子的4-8元環(huán)的雜芳基。
上述結構式沒有以確定的立體化學表示。然而，在制備這些化合物的合成方法過程中，這些方法的產物可為異構體的混合物。更具體地說，在4″-，4′-，5，13-和23-位的立體異構體可定向在α-式β-位，分別表示這些基團在分子大平面的下方或上方。在各種情況下，α-和β-構型都包括在本發(fā)明范圍之內。在某些情況下術語“表”(“epi”)用來區(qū)分在一特定不對稱碳原子上與天然化合物相反構型的立體異構體。
一基團在體內水解能產生其中該基團被H取代的化合物時，該基團通常在藥學領域是熟知的，有許多這樣的基團可用于本發(fā)明化合物。這些基團的實例為C2-C8烷?；?、芳酰基、氨基甲酰基、C1-C8烷氧羰基，以及二羧酸和氨基酸殘基。具體的基團在下面實施例中給出。優(yōu)選的化合物是其中R2為直鏈或支鏈C1-C8烷基或環(huán)烷基，如環(huán)己基、異丙基或仲丁基，R3是H，以至于22-23位有任意鍵或沒有該任意鍵和R1為H或OH。
其中R3和R4是H的肟單糖化物是特別優(yōu)選的。最優(yōu)選的化合物是5-肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物。
本發(fā)明的具體化合物在下面的實施例中敘述。
根據本發(fā)明的另一方面，還提供了這些化合物的制備方法，該方法包括步驟(ⅰ)氧化式(Ⅱ)化合物 其中虛線、R1、R2、R3和R6定義如上和R5定義如上或R5是α-齊墩果糖基氧基(α-Oleandrosyloxy)和R6是H，得到式(Ⅲ)化合物
及(ⅱ)使式(Ⅲ)化合物與R4-O-NH2化合物反應，其中R4定義如上和其中R5是α-齊墩果糖基氧基，水解所得的化合物得到式(Ⅰ)化合物;
(ⅲ)必要時，以所述可在體內水解產生其中R4是H的化合物的R4基團來代替后者是H的基團R4;
必要時，該方法在步驟(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)之前或之后還可包括一個或多個下述步驟(ⅳ)以所述可在體內水解成其中R5是OH的化合物的R5基團來代替后者為OH的基團;
(ⅴ)氧化R1為OH的基團成為氧代基團;
(ⅵ)使步驟(ⅴ)得到的化合物與被C1-C6烷基選擇取代的羥胺反應，得到其中R1是選擇取代的氧代基團的化合物;
(ⅶ)氫化化合物，使22-23位的雙鍵還原成單鍵;
(ⅷ)將R3為H的化合物氧化成R3為OH的化合物;
(ⅸ)將其中R5是OH和R6是H的化合物氧化成其中R5為氧代基團和沒有R6基團的化合物;或者
(ⅹ)還原(ⅸ)得到的化合物，生成其中R5是表-OH基團的化合物;或(ⅹⅰ)使(ⅸ)得到的化合物與格氏試劑反應，生成其中R5是OH和R6是烷基的化合物，或(ⅹⅱ)使(ⅸ)中所得的化合物進行還原胺化，得到其中R5是氨基或烷氨基的化合物，并且在必要時?；没衔?，若必要，在任意上述步驟中保護游離OH。
通過下面的例舉，討論本發(fā)明化合物制備。本發(fā)明化合物可從式(ⅳ)化合物開始制備，其本身的制備如上述提及的專利公開所述。
化合物Ⅱa 有雙鍵無R1化合物Ⅱb 無雙鍵 R1＝H化合物Ⅱc 無雙鍵 R1＝OH制備式(Ⅰ)化合物所需的半合成改進方法需要在位置-4′，4″，4a，13，22，23，25和5進行一系列反應，而進行這些轉換的確切順序是可變的。此外，在下述的氧化反應和某些取代反應中必須保護5-羥基以避免該位置的取代或氧化。此位置保護后，反應可在4″-或4′-位進行而不影響分子的其余部分。上述反應之后，可除去保護基并分離脫保護產物。對于本發(fā)明化合物，優(yōu)選在4′，23和4a位取代之后將5-羥基轉化成酮或酮肟。5-位采用的保護基理想的是易于合成的，可不受4″-和4′位反應的影響并且可在不影響分子中的任何其它宮能團的情況下除去。阿凡曼菌素型分子的保護基的一種優(yōu)選的類型為三取代甲硅烷基，優(yōu)選為三低級烷基甲硅烷基。特別優(yōu)選的實例為叔丁基二甲基甲硅烷基。制備被保護化合物的反應是在非質子傳遞溶劑如二氯甲烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺等之中，使羥基化合物與適當取代的甲硅烷基鹵化物，優(yōu)選甲硅烷基氯化物進行反應。為減少副反應，在反應混合物中有堿與反應過程中釋放的酸反應。優(yōu)選的堿是胺如咪唑、吡啶或三乙胺。所需堿的量與釋放的氫鹵化物的量等摩爾;然而，通常采用幾個當量的胺。反應到℃到反應混合物回流溫度之間攪拌并在1/2到16小時完成。在四氫呋喃中用無水吡啶氫氟化物處理甲硅烷基化合物可除去甲硅烷基。反應在0-25℃于3-24小時完成?；蛘?，可通過在酸催化，優(yōu)選是磺酸單水合物如對甲苯磺酸單水合物催化下在甲醇中攪拌甲硅烷化化合物除去甲硅烷基。反應在0-50℃約1-12小時完成。采用USP4328335所述的方法，可將具有23-羥基(或被保護衍生物)的化合物轉化成相應的22，23-二氫化合物或者轉化成22-23具有雙鍵的相應化合物。后一化合物也可在USP4199569所述條件下采用Wilkinson催化劑氫化為22，23-二氫化合物。
制備本發(fā)明化合物首先通過水解將后面提到的雙糖化物Ⅱa、b和c轉化成相應的單糖化物。制備單糖化物的另一方法包括如EP專利申請463677所述的從相應的糖苷配基起始的直接發(fā)酵步驟。保護5-羥基以避免這一位置的取代，使得反應只在4′或23位進行。4′-羥基比23-羥基更具反應活性，因此對C-4′的進一步適當保護可在C-23進行選擇反應。
或者，制備本發(fā)明化合物可用雙糖化物Ⅱa，b或c進行上述的合成步驟并最后水解，得到所需的單糖化物。
當需要時，可根據本領域專業(yè)技術人員所知的常用方法，采用如酸酐或酰氯和胺堿的試劑，將羥基?；癁轷?。采用二氫化錳或過釕酸四丙基銨鹽氧化可將羥基轉化成氧代基團。氧代化合物可用羥胺或其O-取代類似物處理得到相應的肟。
采用JP專利公開專利申請NO.83-59988中所述的步驟，首先通過羥基化4a甲基基團可從適當的5-保護衍生物制備其中R3是OH的化合物。
其中R5是被1個或多個烷基或?；x擇取代的氨基的化合物可由其中R5是氧代基團的相應化合物還原胺化制備，例如按已知方式與銨鹽或胺鹽和氰基硼氫化鈉反應。通過乙?；绮捎靡宜狒?，可將氨基進一步取代。
其中R5是表-OH基團的化合物可通過還原這樣的氧代化合物制備。按已知的方式通過與格氏試劑反應可將氧代化合物轉化為其中R5是OH和R6是烷基的化合物。
本發(fā)明化合物對于治療許多由體內寄生蟲引起的疾病是有效的，具體地說包括蠕蟲病，它最常見的一組叫作線蟲的寄生蟲引起的并且可造成豬、羊、馬和牛的嚴重經濟損失以及影響家畜和牲畜。本發(fā)明化合物對于影響各種動物的其它線蟲也是有效的，包括例如狗中的惡絲蟲屬(Dirofilaria)和可感染牲畜，諸如貓和狗的寵物和人的各種寄生蟲，包括胃腸道寄生蟲如鉤蟲屬(Ancylostoma)、板口線蟲屬(Necator)、蛔蟲屬(Ascaris)、類園線蟲屬(Strongyloides)、毛線蟲屬(Trichinella)、毛細線蟲屬(Capillaria)、弓蛔蟲屬(Toxocara)、弓蛔線蟲屬(Toxascaris)、鞭蟲屬(Trichuris)、蟯蟲屬(Enterobius)以及在血液或其它組織和器官中發(fā)現的寄生蟲如絲蟲以及類園線蟲屬、弓蛔線蟲屬和毛線蟲屬的腸道外階段。
本發(fā)明化合物對于治療體外寄生蟲感染也有特別的價值，特別是包括人、動物和鳥類的某些節(jié)肢動物類體外寄生蟲如扁虱、螨類、虱、跳蚤、綠頭大蒼蠅、螫人昆蟲(biting insects)以及可影響牛和馬的遷移性雙翅類幼蟲。
本發(fā)明化合物也是家庭害蟲如蟑螂、蠧蟲、地毯甲蟲(carpet beetle)和家蠅的活性殺蟲劑，也可用于殺滅儲存谷物和農作物的節(jié)肢動物害蟲如葉螨、蚜蟲、鱗翅目幼蟲以及用于殺滅遷移性直翅目害蟲如蝗蟲。我們發(fā)現本發(fā)明范圍內的化合物是安全的，對于跳蚤和其它貓和狗的重要節(jié)肢動物寄生蟲也具有意想不到的高效內吸活性。
式(Ⅰ)化合物可以適合于所針對的特定用途和所治療的具體的宿主動物種類以及相關的寄生蟲或昆蟲的制劑施用?；衔锟赏ㄟ^注射施用，或者靜脈或者皮下，或者它們也可以以膠囊、大丸劑、片劑、可嚼片劑或獸用液體頓服劑(liquid drench)的形式口服，或者它們可以局部制劑或植入劑形式施用。局部施用時可采用浸劑、噴霧劑、粉末、粉劑、傾倒劑、點施劑、噴射劑、香波、軛、附屬物(tag)或挽具。這樣的制劑根據一般的獸醫(yī)經驗按常規(guī)方式制備。因此，膠囊、大丸劑或片劑可使活性組分與適當細分的稀釋劑或載體混合來制備，其中還可包含崩解劑和/或粘合劑如淀粉、乳糖、滑石或硬脂酸鎂。獸用頓服劑的制備可將活性組分與分散劑或濕潤劑一起分散于水溶液中，注射制劑可制備成無菌溶液或乳液的形式。傾倒或點施制劑的制備可將活性組分溶解于可接受的液體載體賦形劑中，如丁基digol，液體石蠟或不揮發(fā)性酯，加或不加揮發(fā)性組分如異丙醇。另外傾倒、點施或噴霧制劑可通過包囊操作制備以將活性劑殘留物遺留于動物表面。這些制劑根據欲治療宿主動物種類、感染的嚴重程度和類型以及宿主的體重而改變活性化合物的重量。化合物可按已知的方法連續(xù)服用，特別是對預防來說。通常對于口服、非腸道和傾倒使用時，劑量約0.001-10mg/kg動物體重，在1-5天內以一次劑量和多次劑量給藥是令人滿意的。當然也有高于或低于這一劑量范圍的情況，這些也包括在本發(fā)明范圍之內。
另外，化合物還可與動物飼料一起施用，為了這一目的可制備濃縮飼料添加劑或預混劑以與通常的動物飼料混合。
用作殺蟲劑和殺滅農業(yè)害蟲時，化合物可按標準的家業(yè)應用以噴霧劑、粉劑、傾倒劑、乳劑等形式施用。
用于人類時，化合物可按通常的醫(yī)學應用實踐以藥物上可接受的制劑形式施用。
本發(fā)明化合物的制備通過下述實施例說明。
實施例122，23-二氫阿凡曼菌素B1a單糖化物將22，23-二氫阿凡曼菌素B1a(50g)溶于異丙醇(100ml)和硫酸(1ml)的混合物中，并在N2氣氛中于室溫攪拌48小時。將反應混合物傾入碎冰中并用二氯甲烷(2×200ml)提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌合并的提取液，用無水硫酸鎂干燥并真空濃縮得到白色結晶(14g)，將其濾出。質譜和NMR譜與建議結構完全一致。
B1b類似物可采用相同的方法從22，23-二氫阿凡曼菌素B1b起始得到。
實施例25-氧代-22，23-二氫阿凡曼菌素B1a單糖化物將22，23-二氫阿凡曼菌素B1a單糖化物(14g)溶于二乙醚(200ml)中并加入活性二氧化錳(14g)。在室溫下攪拌混合物4小時，過濾并真空蒸發(fā)到干得到標題產物(11.4g)，其NMR譜與建議結構完全一致。
B1b類似物可采用相同的方法從22，23-二氫阿凡曼菌素B1b單糖化物起始得到。
實施例35-肟基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1a單糖化物將5-氧代-22，23-二氫阿凡曼菌素B1a單糖化物(1g)溶于無水吡啶(25ml)中并加入鹽酸羥胺(1g)。將攪拌的反應混合物加熱回流4小時，并在冷卻后傾入碎冰中，用二氯甲烷(2×50ml)提取。用無水硫酸鎂干燥合并的提取物并真空蒸發(fā)得到膠體粗品(1.1g)。采用高壓液相色譜在Dynamax(商品名)柱上(41.4×250mm，8μm，ODS-硅膠，Rainin)將該物質純化，用甲醇一水83∶17以42ml/分洗脫。合并適當的餾分并蒸發(fā)至干得到標題產物，為白色固體。熔點180-190℃，質譜和NMR譜與建議結構完全一致。
5-肟基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1b可采用同樣的方法從5-氧代-22，23-二氫阿凡曼菌素B1b單糖化物制備。
實施例422，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物將25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1(9.9g)溶于甲苯(11)中并加入Wilkinson催化劑(三(三苯基膦)氯化銠(1))(9.25g)。于室溫，50psi氫氣壓力下在Parr(商品名)振蕩器中氫化該溶液。3小時后從反應儀器除去壓力，靜止12小時，然后再一次加入催化劑(5g)并如前述那樣氫化2小時，之后不再有起始原料存在。過濾溶液，真空下蒸發(fā)至干并將殘留物在硅膠上色譜分離，先用二氯甲烷，再用二氯甲烷∶甲醇9∶1洗脫。然后再將粗品于硅膠(200g)上色譜分離，用二氯甲烷∶甲醇19∶1洗脫，真空蒸發(fā)去溶劑之后得到不純的22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1，為棕色泡沫(10g)。將該物質溶于異丙醇(200ml)和硫酸(2ml)的混合物中并在室溫下攪拌該棕色溶液15小時，然后傾入冰和水(500ml)的混合物中并用二氯甲烷提取(3×200ml)。用飽和碳酸氫鉀水溶液(100ml)和水(2×50ml)洗滌有機層，將其在無水硫酸鎂上干燥并真空蒸發(fā)得到粗品膠，在硅膠(100g)上色譜分離，用二氯甲烷∶乙酸乙酯2∶1洗脫得到標題化合物(8.2g)。質譜和NMR譜與建議結構完全一致。
實施例55-肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物根據實施例2的方法采用二氧化錳于無水二乙醚中將22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物(8.2g)氧化為5-氧代衍生物。粗品通過硅膠(50g)色譜分離純化得到黃色泡沫狀的5-氧代化合物(3.22g)。將它溶于無水吡啶(60ml)中并加入鹽酸羥胺(3.22g)。在室溫下攪拌15小時后進一步加入等份的鹽酸羥胺(3.22g)，將溶液加熱到50℃直到無原料存在。將溶液傾入水(50ml)中并用二乙醚(3×50ml)提取。用水、飽和氯化鈉溶液洗滌有機層，于無水硫酸鈉上干燥并真空蒸發(fā)至干。粗品在硅膠(25g)上色譜分離，用二氯甲烷∶乙酸乙酯4∶1洗脫，最后用Dynamax(商品名)柱(41.4×250mm，8μm ODS-硅膠，Rainin)通過高壓液相色譜純化，用甲醇∶水9∶1，以速率65ml/分洗脫。合并適當的餾分并真空蒸發(fā)得到標題化合物(1.53g)。質譜和NMR譜與建議結構完全一致。
實施例625-環(huán)己基阿凡曼菌素B2單糖化物將25-環(huán)己基B2(10g)懸浮于異丙醇(100ml)中并加入硫酸(2ml)的異丙醇溶液(100ml)。在室溫攪拌24小時后將澄清溶液傾入冰(600g)中并用二氯甲烷提取(2×100ml)。用無水硫酸鈉干燥有機層并蒸發(fā)到干。將殘留物溶于四氯甲烷中并將溶液在4℃儲存。慢慢分離出的結晶通過過濾定期濾出，發(fā)現其為純的標題化合物。質譜和NMR譜與建議結構完全一致。
實施例75-肟基-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2單糖化物采用實施例2和3的方法，將25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2單糖化物轉化為標題化合物。質譜和NMR譜與建議結構完全一致。
實施例825-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物將25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1(20g)溶于四氫呋喃(250ml)中并加入四氫呋喃(250ml)、水(10ml)和硫酸(10ml)的混合物。將混合物在室溫下攪拌15小時后傾入冰(500g)和水(11)混合物中，并用二氯甲烷(2×500ml)提取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用無水硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)得到泡沫狀物。將它在硅膠(150g)上色譜分離，用乙酸乙酯-二氯甲烷1∶1洗脫得到粗品(13.3g)。采用Dynamax(商品名)柱(41.4×250mm，8μm ODS-硅膠，Rainin)通過反相hplc進行最后的純化，用甲醇-水4∶1，70ml/分洗脫得到純的標題化合物。質譜和NMR譜與建議結構完全一致。
實施例95-肟基-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物采用實施例2和3的方法，將25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物轉化為標題化合物。質譜和NMR譜與建議結構完全一致。
實施例105-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物將22，23-二氫-25-環(huán)己基-阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例4)(12.1g)和咪唑(7.2g)溶于無水二甲基甲酰胺(10ml)。室溫下向該溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(7.9g)。18小時后將混合物傾入到用2N HCl酸化到PH2的冰水(200ml)中并用二乙醚(2×80ml)提取。合并的提取液用飽和碳酸氫鉀水溶液(50ml)和水(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)得到粗品(14.9g)。該物質在硅膠上(Kieselgel 60，230-240 mesh，Merck)(300g)通過色譜分離進一步純化，用二氯甲烷-乙酸乙酯9∶1洗脫。合并適當的餾分并蒸發(fā)到干得到標題產物(8.35g)。NMR譜與建議結構完全一致。
實施例115-氧代阿凡曼菌素B1a將阿凡曼菌素B1a(2.4g)溶于二乙醚(50ml)中并加入活性二氧化錳(2.0g)。將混合物于室溫攪拌18小時，過濾并真空蒸發(fā)到干得到標題產物，其NMR譜與建議結構完全一致。
實施例125-肟基阿凡曼菌素B1a將5-氧代-阿凡曼菌素B1a(800mg)(實施例11)溶于吡啶(10ml)中并加入鹽酸羥胺(800mg)，室溫下攪拌1小時后將混合物傾入冰(50g)和水(50ml)混合物中，用濃鹽酸酸化到PH4并用二氯甲烷(3×30ml)提取。合并的提取液用水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)到干得到粗品(1g)。該物質在硅膠上(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(100g)進行色譜分離，用二氯甲烷∶乙酸乙酯2∶1洗脫，并采用Dynamax(商品名)柱(41.4×250mm，8μm ODS-硅膠，Rainin)通過高壓液相色譜最后純化，用甲醇∶水8.5∶15，70ml/分洗脫。將適當的餾分合并，并真空蒸發(fā)得到標題化合物(290mg)。質譜和NMR譜與建議結構完全一致。
實施例135-肟基-阿凡曼菌素B1a單糖化物將5-肟基-阿凡曼菌素B1a(5.0mg)(實施例12)溶于異丙醇(1ml)和硫酸(10ml)的混合物并在氮氣氛中于室溫攪拌48小時。然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1ml)，用乙酸乙酯(2×5ml)提取產物。用無水硫酸鎂干燥合并的提取液并真空濃縮。所得粗品(25mg)在Ultrasphere(商品名)柱上(24×250mm，5μm，ODS-硅膠，Beckman)采用高壓液相色譜純化，用甲醇∶水85∶15以速率20ml/分洗脫。將適當的餾分合并得到標題產物。質譜和NMR譜與建議結構完全一致。
實施例144′-O-乙?；?25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物將5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例10)(216mg)溶于含吡啶(400mg)的二氯甲烷(25ml)中。于室溫向該溶液中緩慢加入溶于二氯甲烷(5ml)中的乙酸酐(255mg)，使反應混合物靜置72小時。將溶液傾入水(20ml)中，有機層用檸檬酸水溶液(20%，2×10ml)、飽和碳酸氫鉀水溶液(2×10ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干。粗品在硅膠(25g)上色譜分離，用二氯甲烷-乙酸乙酯9∶1洗脫。合并適當的餾分并真空蒸發(fā)得到4′-O-乙?；?5-O叔丁基二甲基甲硅烷基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，將其溶于含對甲苯磺酸(230mg)的甲醇(20ml)中。在室溫攪拌1小時后，加入飽和碳酸氫鉀水溶液(5ml)并用二乙醚(2×10ml)提取產物。用無水硫酸鈉干燥合并的有機相并真空蒸發(fā)到干得到標題產物，為白色粉末(139mg)，其NMR譜與建議結構完全一致。該物質可不經進一步純化用于下述實施例。
實施例154′-O-乙酰基-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物根據實施例2所述的方法，用二乙醚(20ml)中的活性二氧化錳(140mg)將4′-O-乙?；?25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(139mg)(實施例14)氧化為5-氧代衍生物。向此4′-O-乙?；?5-氧代-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物于甲醇-二噁烷1∶1(20ml)混合物的溶液中，加入鹽酸羥胺(176mg)的水(5ml)溶液。將此混合物于40℃攪拌3小時，然后加入固體碳酸氫鉀(200mg)和二乙醚(50ml)使反應停止。有機提取液用飽和氯化鈉溶液(10ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)到干得到粗品。該物質在硅膠上(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(10g)通過色譜分離純化，用二氯甲烷-乙酸乙酯4∶1洗脫。合并適當的餾分并蒸發(fā)得到所需化合物，該化合物在Ultrasphere(商品名)柱(10×250mm，5μm，ODS-硅膠，Beckman)上采用高壓液相色譜進一步純化，用乙腈∶甲醇∶水71∶14∶15以5ml/分洗脫。合并適當的餾分并蒸發(fā)至干得到標題產物，為白色固體(46mg)。質譜和NMR譜與建議結構完全一致。
實施例164′-氧代-5-O-丁基二甲基甲硅烷基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物室溫下把5-O-丁基二甲基甲硅烷基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例10)(1.4g)與N-甲基嗎啉-N-氧化物(3.14g)和四正丙基過釕酸銨(233mg)一起溶于二氯甲烷(300ml)，加入粉末狀的4 分子篩(187mg)，并攪拌混合物。1小時后加入亞硫酸鈉水溶液(50ml，5%)，分離后的有機相用第二份亞硫酸鈉水溶液(50ml，5%)、水(2×50ml)、飽和氯化鈉水溶液(2×50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，接著用硅膠(Kieselgcl 60，230-400 mesh，Merck)色譜分離，用二氯甲烷-乙酸乙酯9∶1洗脫，合并和蒸發(fā)適當的餾份，得到標題化合物固體(857mg)，NMR波譜數據與建議結構完全一致。
實施例174′-表-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物0℃下把4′-氧代-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(200mg)溶于甲醇(10ml)，一邊攪拌一邊分批加入硼氫化鈉(20mg)。15分鐘后將混合物傾入水中，用乙醚(2×30ml)萃取，合并的有機萃取液用水(20ml)、飽和氯化鈉水溶液(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到標題化合物白色固體141mg。質譜和NMR數據與設定結構完全一致。
實施例184′-表-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物把4′-表-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物141mg溶于含有對甲苯磺酸(200mg)的甲醇(20ml)中。18小時后在反應混合物中加入飽和碳酸氫鉀水溶液(20ml)進行堿化，并用乙醚(2×50ml)萃取。合并的萃取液用水(20ml)、飽和氯化鈉水溶液(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)得到粗產品。將此產品用硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(2g)色譜分離，以二氯甲烷-乙酸乙酯4∶1作洗脫液，合并和真空蒸發(fā)適當餾份，得到標題產物(100mg)，質譜和NMR數據與預定結構完全一致。
實施例194′-表-5-氧代-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物按實施例2所述方法將4′-表-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(196mg)用活性二氫化錳氧化，產品(160mg)的NMR數據與預定結構完全一致。
實施例204′-表-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物按實施例15所述方法在甲醇-二噁烷-水1∶1∶0.5混合物(25ml)中用鹽酸羥胺(150mg)處理4′-表-5-氧代-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(160mg)，萃取產物。
產品用高壓液相色譜，使用Ultrasphere(商標)柱(10×250mm，5μ，ODS-Silica，Beckmam)，以乙腈-甲醇-水61∶14∶25作洗脫液，流速為4ml/min進行純化，合并和真空蒸發(fā)適當餾份得到標題化合物固體(25mg)，質譜和NMR數據與預想結構完全一致。
實施例214a-羥基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物在25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例4)(5g)的二氯甲烷溶液(150ml)中加入二氧化硒(370mg)和叔丁基過氧化氫(70%，3.7ml)的二氯甲烷(50ml)溶液，室溫下把上述物料攪拌48小時。再加入含二氧化硒(370mg)和叔丁基過氧化氫(70%，3.7ml)的二氯甲烷(50ml)溶液，并繼續(xù)攪拌24小時。加水(20ml)，然后用二氯甲烷(2×25ml)萃取反應混合物，合并的萃取液用10%碳酸氫鈉水溶液(20ml)和水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得黃色泡沫狀粗產品4.5g。此產品用硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(120g)，以二氯甲烷-甲醇97∶3為洗脫液進一步色譜純化，得到200ml餾份。把洗出的餾份21-24合并，真空蒸發(fā)得標題化合物白色粉末，質譜與NMR數據與設定結構完全一致。
實施例224a-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物使4a-羥基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(1.26g)、三乙胺(0.2ml)和4-二甲氨基吡啶(26mg)在攪拌下溶于無水二氯甲烷(120ml)并向其中分批加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.32g)，將上述物料在氮氣氛中攪拌18小時，然后加入附加量的三乙胺(0.4ml)、4-二甲氨基吡啶(252mg)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.64g)，繼續(xù)攪拌3小時。在反應物中加入碳酸氫鈉水溶液(10%，100ml)，分離出有機層，用水(100ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到粗產品。將此產品在硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(120g)上，以二氯甲烷-甲醇98∶2為洗脫液進行色譜純化，收集到130ml餾份。將洗出的餾份12-14合并，真空蒸發(fā)得到標題化合物白色固體(1.1g)，質譜和NMR數據與預想結構完全一致。
實施例234a-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-氧代-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物按實施例2所述方法用活化的二氧化錳(1g)乙醚溶液(10ml)氧化4a-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(1.1g)給出標題化合物(0.9g)，其NMR譜與預想結構完全一致。
實施例244a-羥基-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物將4a-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-氧代-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(0.9g)溶于甲醇-二噁烷(1∶1混合物，36ml)，向其中加入溶于水(18ml)的鹽酸羥胺(0.9g)。把此反應混合物于40℃加熱攪拌1小時后真空蒸發(fā)濃縮至大約20ml，產物用乙醚(2×50ml)萃取。合并的萃取液用碳酸氫鈉水溶液(10%，30ml)和水(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)得到粗產物，將該產物于硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(50g)上，以二氯甲烷-甲醇99∶1至96∶4梯度淋洗進行色譜純化，用1.5小時收集餾份50ml。合并和真空蒸發(fā)餾份50-54得到的產品用高壓液相色譜進一步純化，使用Dynamax(商標)柱(25×250mm，5μm，ODS-silica Rainin)，用甲醇-水80∶20洗脫，速率20mml/min。合并和真空蒸發(fā)適當的餾份得到標題化合物白色粉末。質譜和NMR譜與預定結構完全一致。
實施例254′-甲基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物把4′-氧代-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例16)(174mg)溶于無水乙醚(15ml)，在氮氣氛中使之冷卻至0℃。在此溶液中滴加甲基溴化鎂(115μl，3M乙醚溶液)并繼續(xù)攪拌1小時。加入氯化銨溶液(10ml，10%)驟停以后，有機相經分離，用水(2×10ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)給出粗產物。將此產物用硅膠(Kieselgcl 60，230-400 mesh，Merck)(20g)，以二氯甲烷-乙酸乙酯9∶1為洗脫液進行色譜純化，合并適當餾份并真空蒸發(fā)得到產品，該產品無須進一步純化即可使用。
實施例264′-甲基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物把4′-甲基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(74mg)(實施例25)溶于含有對甲苯磺酸(36mg)的甲醇(20ml)中并在室溫下攪拌2小時，此后加入固體碳酸氫鉀(50mg)，混合物用水稀釋(20ml)，用乙醚(2×20ml)萃取。合并的萃取液使用水(20ml)和飽和氯化鈉水溶液(10ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)得到粗產品。該產品用硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(10g)，以二氯甲烷-乙酸乙酯4∶1為洗脫液進行色譜純化，合并適當餾份并真空蒸發(fā)得到的產物用制備高壓液相色譜進一步純化，使用Ultrasphere(商標)柱(10×250mm，5μm，ODS-Silica，Beckmann)，用甲醇-水(85∶15)以5ml/min速率洗出。合并并真空蒸發(fā)適當餾份得到標題化合物白色粉末。質譜和NMR譜與預測結構完全一致。
實施例274′-甲基-5-氧代-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物按實施例2所述方法用乙醚(50ml)中的活化二氧化錳(250mg)氧化4′-甲基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(255mg)得到標題化合物(208mg)，其NMR譜與預定結構完全一致。
實施例284′-甲基-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物在4′-甲基-5-氧代-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(208mg)于甲醇二噁烷(1∶1)(40ml)混合物中的溶液之中加入溶于水(10ml)的鹽酸羥胺(416mg)溶液。將此混合物于室溫攪拌，3小時后加入附加量的鹽酸羥胺(208mg)，在50℃繼續(xù)攪拌5小時，之后加入飽和碳酸氫鉀水溶液(20ml)和乙醚(50ml)使反應停止。有機萃取液依次用水(20ml)和飽和氯化鈉水溶液(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干得到粗產品。然后此產品用硅膠(Kieselgcl 60，230-400 mesh，Mecrk)(10g)，以二氯甲烷-乙酸乙酯4∶1為洗脫液進行色譜純化。合并和蒸發(fā)適當餾份得到的目的化合物用高壓液相色譜進一步純化，使用Dynamax(商標名稱)柱(10×250mm，5μm，Ultraspherc(商標)ODS-Silica，Beckmann)，以乙腈-甲醇-水63∶12∶25為洗脫液用5ml/min速率洗出。合并適當餾份并蒸發(fā)至干得到標題化合物白色固體(63mg)。質譜與NMR譜與預定結構完全一致。
實施例295-O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物方法1把5-肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物(5.93g)(實施例5)、叔丁基二甲基氯代甲硅烷(2.11g)和咪唑(1.9g)溶于二氯甲烷(20ml)，混合物于室溫下攪拌1小時，然后再加入附加量的叔丁基二甲基氯代甲硅烷(2.11g)和咪唑(1.9g)，反應混合物于40℃再攪拌0.5小時?；旌衔镉盟?2×20ml)和飽和碳酸氫鉀水溶液(10ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)至干得到粗產物。用硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(250g)，以二氯甲烷-乙酸乙酯9∶1為洗脫液進行色譜分離純化產品，合并和蒸發(fā)適當餾份得到標題化合物白色粉末(4.0g)。
方法2按實施例2所述方法用無水乙醚中的二氧化錳將22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例4)氧化成5-氧代衍生物，把5-氧代-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物(5.0g)溶于二氯甲烷(200ml)，加入O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺(2.5g)和冰乙酸(10ml)。反應混合物于室溫攪拌18小時，然后用水(50ml)、飽和碳酸氫鉀水溶液(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)至干得到粗產物。通過用硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(250g)，以己烷∶乙醚由2∶1變化至1∶1梯度淋洗進行色譜分離達到最終純化，合并和蒸發(fā)適當餾份得到標題化合物白色粉末(3.9g)。兩種方法的產品的NMR譜與預定結構的完全一致。
實施例304′-乙酰氨基-4′-脫氧-5-肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物在5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物(620mg)(實施例29)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入四丙基過釕酸銨(100mg)和N-甲基嗎啉N-氧化物(600mg)。反應混合物于室溫下攪拌1小時后加于硅膠色譜柱(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(30g)柱頂，接著用二氯甲烷洗出，合并和蒸發(fā)適當餾份得到4′-氧代衍生物，它可直接用于下一步驟溶解于甲醇(10ml)、加入乙酸銨(1.0g)，接著分批加入氰基氫硼化鈉，直至TLC表明已完成還原反應。然后減壓移出溶劑，殘余物溶于二氯甲烷(10ml)，加入三乙胺(500l)和乙酸酐(200l)，1小時后TLC表明反應完成。減壓蒸發(fā)混合物，殘余物溶于甲醇(10ml)，加入固體對甲苯磺酸直至溶液PH達到3.0。1小時后TLC說明去保護反應已完成，將反應混合物傾入1∶1碳酸氫鈉水溶液和乙醚混合物(20ml)中。有機層經分離，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干得到粗產物。在Dynamax(商標名稱)柱(24×250mm，5μm，ODS-Silica Rainin)上以甲醇-水85∶15為洗脫液，速率為20ml/min進行高壓液相色譜純化，合并和真空蒸發(fā)適當餾份得到的產物用高壓液相色譜進一步純化，使用Dynamax(商標)柱(24×250mm，5μm，ODS-Silica，Rainin)，以甲醇-水82∶18，速率20ml/min洗脫，合并和真空蒸發(fā)適當餾份得到標題化合物白色粉末(50mg)，質譜和NMR譜與預定結構的完全一致。
實施例315-肟基-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2按實施例2所述方法用乙醚(500ml)中的活化二氧化錳(2×50g)氧化25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2(50g)為它的5-氧代衍生物。按照實施例28所述方法在含水甲醇-二噁烷-水混合物(1∶1∶1)(900ml)中與鹽酸羥胺(53g)進一步反應。將反應物傾入水(500ml)并用乙醚(3×500ml)萃取分離出標題化合物。合并的有機萃取液用無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)至干得到產品(53g)，該產品可不經進一步純化直接用于下面的實施例。
實施例325-肟基-23-氧代-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2單糖化物把5-肟基-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2(500mg)和重鉻酸吡啶鎓(1.87g)于二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物在室溫氮氣氛中攪拌18小時，然后把反應混合物傾入冰(25g)和水(50ml)混合物中并用乙醚(2×50ml)萃取，合并的醚萃取液用2N鹽酸(20ml)和水(50ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)至干得到的殘余物(350mg)溶于含有1%硫酸v/v的異丙醇(25ml)中。此反應混合物在氮氣氛中攪拌18小時后被傾入冰水混合物(50ml)，產物用二氯甲烷(2×30ml)萃取。合并的有機相用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)至干得到粗產品(300mg)，將其用Zorbax柱(21.2×250mm，8μm，ODS-Silica，Rainin)，以甲醇-水78∶22為洗脫液，速率9ml/min進行高壓液相色譜純化，合并和真空蒸發(fā)適當的餾份得到標題化合物白色粉末，質譜和NMR譜與預想結構的完全一致。
實施例335-肟基-23-甲氧亞氨基-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2單糖化物在含有乙酸鈉(320mg)和甲氧基胺鹽酸化物(370mg)的5-肟基-23-氧代-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2單糖化物(300mg)(實施例32)的二噁烷(150ml)溶液中加入冰乙酸(10ml)。在室溫下攪拌反應18小時后將反應物傾入水(200ml)中并用二氯甲烷(2×200ml)萃取。合并的萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)和水(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥和真空蒸發(fā)至干得到的粗產品，該產品用硅膠(Kieselgcl 60，230-400 mesh，Merck)(10g)，以已烷-乙醚1∶1至0∶1梯度淋洗進行色譜分離。合并和蒸發(fā)適當的餾份得到產物(98mg)，將其用高壓液相色譜進一步純化，使用Zorbax柱(21.2×250mm，8μm，ODS-Silica，Rainin)，以速率為9ml/min的甲醇-水82∶18洗脫。合并和真空蒸發(fā)適當的餾份得到標題化合物白色粉末(60mg)。質譜和NMR譜與預定結構的完全一致。
實施例344′-O-琥珀酰基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物在5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基-阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例29)(530mg)、二異丙基乙基胺(770mg)和4-二甲氨基吡啶(73mg)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入琥珀酸酐(3.6g)。把得到的懸浮液用聲波處理10min、和在室溫下攪拌18小時，然后用水(2×10ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)至干得到粗產品，粗產品用硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(20g)，以二氯甲烷-乙酸乙酯9∶1變化至4∶1梯度淋洗進行色譜分離。合并和蒸發(fā)適當的餾份得到的固體用二氯甲烷(20ml)制成漿液，過濾，將濾液真空蒸發(fā)至干得到粗產品，該產品用高壓液相色譜進一步純化，使用Dynamax(商標)柱(41.4×250mm，8μm，ODS-Silica，Rainin)，以甲醇-水90∶10混合物在40分鐘后變?yōu)?5∶5洗脫，速率為9ml/min。合并和真空蒸發(fā)適當的餾份得到標題化合物白色粉末(407mg)，質譜和NMR譜與設定結構的完全一致。
實施例354′-O-琥珀?；?5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物把二噁烷-水混合物10∶1(11ml)中的4′-O-琥珀?；?5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例34)(50mg)和對甲苯磺酸(50mg)的溶液在室溫下攪拌2小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鉀溶液(5ml)和水(10ml)停止反應，產品用乙醚萃取(3×20ml)，合并的有機萃取液用水(3×10ml)和飽和氯化鈉水溶液(5ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)至干給出粗產品，將粗產品用硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(0.5g)，以乙酸乙酯作洗脫液進行色譜分離。合并和蒸發(fā)適當的餾份得到固體(46mg)，將其用高壓液相色譜進一步純化，使用Ultrasphere柱(10×250mm，5μm，ODS-Silica，Beckman)，洗脫速度5ml/min，洗脫液甲醇-水混合物80∶20，20分鐘后變?yōu)?5∶15，40分鐘后變?yōu)?0∶10。合并和真空蒸發(fā)適當的餾份得到標題化合物鉀鹽白色粉末(32mg)。將此化合物溶于乙醚(10ml)，用檸檬酸水溶液(20%w/v，5ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)至干得到標題化合物白色粉末(25mg)。質譜和NMR譜與設定結構的完全一致。
實施例364′-O-(3-甲氧羰基丙?；?-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物把甲醇(10ml)中的4′-O-琥珀酰基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基-阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例34)(50mg)和對甲苯磺酸(50mg)的溶液于室溫下攪拌1小時。在此反應混合物中加入飽和碳酸氫鉀水溶液(2ml)和水(10ml)停止反應，產物用二乙醚(3×10ml)萃取，合并的有機萃取液用水(3×5ml)和飽和氯化鈉水溶液(2×5ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干得到粗產品，該產品用硅膠(Kieselgel 60. 230-400 mesh，Merck)(1g)，以二氯甲烷-乙酸乙酯9∶1作洗脫液進行色譜分離。合并及蒸發(fā)適應的餾份得到標題化合物白色粉末，質譜和NMR譜與預定結構完全一致。
實施例374′-O-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基丙?；?5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物在4′-O-琥珀?；?5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例34)(100mg)、1-羥基苯并三唑(15mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(24mg)的無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入N-甲基哌嗪(11mg)，混合物在室溫下攪拌18小時。將其傾入水(20ml)中，產物用乙醚(3×10ml)萃取。合并的萃取液用水(3×5ml)和飽和氯化鈉水溶液(2×5ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干得到一物料，將其在硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(10g)上，以二氯甲烷-甲醇95∶5為洗脫液色譜純化。合并和蒸發(fā)適當的餾份得到一產物(85mg)，將其溶于含有對甲苯磺酸(85mg)的甲醇(10ml)中并室溫下攪拌全部反應物1小時。在此反應混合物中加入飽和碳酸氫鉀水溶液(5ml)和水(20ml)使反應停止，產物用乙醚(3×10ml)萃取。合并的有機萃取液用水(3×5ml)和飽和氯化鈉水溶液(2×5ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干得到粗產品，將其在硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(10g)上，用二氯甲烷-甲醇95∶5作洗脫液色譜純化。合并和蒸發(fā)適當餾份得到標題化合物白色粉末(52mg)。質譜和NMR譜與預定結構完全一致。
實施例384′-O-(3-(吡啶-4-基氨基)羰基丙?；?-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物在4′-O-琥珀?；?5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基-阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例34)(100mg)、1-羥基苯并三唑(30mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(48mg)和二異丙基乙胺(39mg)的無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入4-氨基吡啶(21mg)，混合物于室溫下攪拌18小時。在將其傾入乙酸乙酯(20ml)以后，得到的溶液用水(3×10ml)和飽和氯化鈉水溶液(2×5ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干得到一物料(90mg)，將其溶于含有對甲苯磺酸(20mg)的甲醇(10ml)中，將全部混合物于室溫下攪拌1小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鉀水溶液(5ml)和水(20ml)使反應停止，產物用乙醚萃取(3×10ml)。合并的萃取液用水(3×5ml)和飽和氯化鈉水溶液(2×5ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干得到粗產物，將其用硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(5g)，以乙酸乙酯為洗脫液色譜分離。合并適當餾份并將其真空蒸發(fā)至干給出標題化合物白色粉末(29mg)。質譜和NMR譜與設定結構完全一致。
實施例394′-O-(N，N′-雙(9-芴基甲氧羰基)賴氨酰基)-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物在N，N′-雙(9-芴基甲氧羰基)賴氨酸(1.32g)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入二環(huán)己基碳二亞胺(230mg)，混合物于室溫下攪拌1小時。所得懸浮液用聲波處理0.5小時，然后通過Hyflo(商品名)過濾，濾液減壓濃縮至體積大約100ml，得到所需N，N-雙(9-芴基甲氧羰基)賴氨酸酐溶液。在此溶液中加入5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基-阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例29)(670mg)、二異丙基乙胺(294mg)和4-二甲氨基吡啶(185mg)，反應混合物于室溫攪拌90小時，然后減壓濃縮至干得到殘余物，該殘余物用硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(200g)色譜分離，洗脫液為二氯甲烷，在收集11后洗脫液改變?yōu)槎燃淄?乙酸乙酯9∶1，把適當的餾份合并和真空蒸發(fā)至干得到標題化合物白色粉末(850mg)。NMR譜與預定結構完全一致。
實施例404′-O-(N，N′-雙(9-芴基甲氧羰基)賴氨?；?-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物將4′-O-(N，N′-雙(9-芴基甲氧羰基)賴氨?；?-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(850mg)(實施例39)溶于含有對甲苯磺酸(20mg)的甲醇(20ml)中，把所有反應物在室溫下攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鉀水溶液(5ml)和水(20ml)使反應停止，產物用乙醚萃取(3×10ml)，合并的有機萃取液用水(3×5ml)和飽和氯化鈉水溶液(2×5ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干得到粗產品，將其用硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(25g)色譜分離，洗脫液為二氯甲烷-乙酸乙酯9∶1，收集洗脫液200ml后改變?yōu)?∶1。合并適當的餾份并真空蒸發(fā)至干得到標題化合物白色粉末(274mg)。NMR譜與設定結構完全一致。
實施例414′-O-賴氨酰-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物把4′-O-(N，N′-雙(9-芴基甲氧羰基)賴氨?；?-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(274mg)(實施例40)溶于含有哌啶(150mg)的乙腈(30ml)中，混合物于室溫下攪拌8小時，將其真空濃縮至干得到粗產物，該產物用硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(25g)色譜分離，以二氯甲烷-甲醇-0.880氨溶液80∶20∶1作洗脫液。合并適當餾份并真空蒸發(fā)至干得到標題化合物，把它由叔丁醇中冷凍干燥得到白色粉末(157mg)，質譜和NMR與預定結構完全一致。
實施例425-(三甲基乙酰肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物室溫下于攪拌的5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例5)(50mg)的二氯甲烷溶液(2ml)中加入三乙胺(72l)，接著再加入三甲基乙酰氯(80l)。在放置18小時以后，向其中加入檸檬酸水溶液(10%w/v，2ml)，有機層經分離、用飽和氯化鈉水溶液(2ml)洗滌、用無水硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)至干得到粗產品，該產品用硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(5g)色譜分離，用二乙醚洗脫。合并適當的餾份并真空蒸發(fā)至干得到一產物(53mg)，將其在Dynamax(商品名)柱(21.2×250mm，5μm，ODS-Silica，Rainin)上高壓液相色譜進一步純化，以甲醇-水95∶5混合物洗脫，速率為20ml/min。合并適當餾份和真空蒸發(fā)至干得到標題化合物白色粉末(18mg)，質譜和NMR譜與預定結構完全一致。
實施例435-(苯甲酰肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物使二氯甲烷(30ml)中的5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例5)(70mg)與三乙胺(50l)和苯甲酰氯(100l)反應，目的產物用與實施例42所述相同的方式萃取。用Dynamax(商品名)柱(41.4×250mm，8μm，ODS-Silica，Rainin)高壓液相色譜進行純化，用速率為45ml/min的甲醇-水90∶10混合物洗脫。合并和真空蒸發(fā)適當餾份得到標題化合物白色粉末(28mg)，質譜和NMR譜與預定結構的完全一致。
實施例445-(N-甲基氨基甲酰肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物在攪拌的5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例5)(106mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入異氰酸甲酯(15l)，攪拌混合物1小時。然后再加入附加量的異氰酸甲酯(30l)，再攪拌反應72小時后，向其中加入飽和氯化鈉水溶液(10ml)和乙醚(30ml)。有機萃取液用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干得到粗產物(150mg)，將其用Dynamax(商品名)柱(41.4×250mm，8μm，ODS-Silica，Rainin)高壓液相色譜進行純化，用速率為45ml/min的甲醇-水91∶9混合物洗脫。合并和真空蒸發(fā)合適的餾份得到標題化合物白色粉末(80mg)，質譜和NMR譜與預定結構完全一致。
實施例455-(N，N-二甲氨基甲酰肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物室溫下向攪拌的5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例5)(50mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三乙胺(72l)和4-二甲氨基吡啶(1mg)，接著加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(58l)，3小時后再加入N，N-二甲氨基甲酰氯(58l)，靜置反應18小時。然后加入檸檬酸水溶液(10%w/v，2ml)和乙醚(20ml)，有機相經分離，用飽和氯化鈉水溶液(5ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干給出粗產品，該粗產品用Dynamax(商品名)柱(21.2×250mm，5μm，ODS-Silica，Rainin)高壓液相色譜純化，用速率為10ml/min的甲醇-水90∶10混合物洗脫。合并適當餾份并真空蒸發(fā)至干得到標題化合物白色粉末(18mg)。質譜和NMR譜與預定結構完全一致。
實施例465-(4-甲基哌嗪基-1-羰基肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物0℃下向N-甲基哌嗪(0.65ml)和三乙胺(1.3ml)的甲苯(25ml)溶液中用15分鐘時間滴加光氣的甲苯溶液(20%，5.1ml)。使反應溫熱至室溫，攪拌3小時，過濾，減壓濃縮至大約10ml得到1-氯羰基-4-甲基哌嗪的溶液，使其與二氯甲烷(10ml)中的5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例5)(300mg)、三乙胺(110l)和4-二甲氨基吡啶(5mg)于室溫下按實施例45所述方法反應，目的產物用硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Mevck)(35g)，和用二氯甲烷洗脫進行色譜純化。合并適當餾份并真空蒸發(fā)至干得到的物料(53mg)用高壓液相色譜進一步純化，用Dynamax(商品名)柱(21.2×250mm，5μm，ODS-Silica，Rainin)，用速率20ml/min的甲醇-水95∶5混合物洗脫。合并適當餾份和真空蒸發(fā)得到標題化合物白色粉末。質譜和NMR譜與設定的結構完全一致。
實施例475-(叔丁氧羰基肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物室溫下在攪拌的5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例5)(60mg)和三乙胺(50l)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入叔丁氧羰基酸酐(t-butyloxycarbonylanhydride)(60mg)。靜置48小時后，把反應物真空蒸發(fā)至干得到的殘余物溶于二氯甲烷，用硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck)(5g)色譜分離，用二氯甲烷洗脫。合并適當餾份并真空蒸發(fā)至干得到標題化合物白色粉末(45mg)。質譜和NMR譜與設定結構完全一致。
實施例485-(N-(4-甲酰苯基)-氨基甲酰肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物按J.Med.Chem.，32(10)，2354(1989)所述方法制備4-甲酰苯基異氰酸酯，并使其按實施例43所述方法在室溫下于無水二氯甲烷(50ml)中與5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例5)(500mg)反應。用硅膠(Kieselgel 60，230-400 mesh，Merck(125g)把所得產物進行色譜純化，用己烷-乙醚1∶1至20∶80進行梯度淋洗。合并適當餾份并真空蒸發(fā)至干得到標題化合物白色粉末(300mg)，質譜和NMR譜與設定結構完全一致。
實施例495-(N-(4-二乙氨基甲基)苯基)-氨基甲酰肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物按美國專利公開US-4623486所述方法制備4-二乙氨基甲基苯甲酰氯并使其在含有三乙胺(450l)和4-二甲氨基吡啶(126mg)的無水二氯甲烷(50ml)中于室溫下和5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例5)(100mg)按實施例45所述方法反應1小時。目的產物用硅膠(Kieselgel 60，230-400mesh，Merck)(5g)進行色譜純化，用甲醇-二氯甲烷0∶100至10∶90進行梯度淋洗。合并適當餾份并真空蒸發(fā)至干得到標題化合物白色粉末(11mg)。質譜和NMR譜與預定結構完全一致。
實施例505-(N-(4-(4-甲基-1-哌嗪基-甲基)苯基)氨基甲酰肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物按USP-4623486所述方法制備4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯并以與實施例48相同的方式使其與5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物反應(實施例5)，得到標題化合物白色粉末(18mg)。質譜和NMR譜與預定結構完全一致。
實施例515-(N-(3-吡啶基羰基)-氨基甲酰肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物在攪拌的煙酰胺(4.88g)無水1，2-二氯乙烷(500ml)溶液中滴加草酰氯(5.24ml)?；旌衔锛訜峄亓?.5小時后冷卻、過濾，使得到的含煙酰基異氰酸酯(50ml)溶液與二氯甲烷(10ml)中的5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例5)(500mg)在室溫下進行反應。溶液靜置18小時后再加入煙?；惽杷狨ト芤?25ml)，混合物在室溫下再旋轉18小時后真空蒸發(fā)至干得到的殘余物用高壓液相液譜純化，用Dynamax(商品名)柱(41.4×250mm，8μm，ODS-Silica，Rainin)，用甲醇-乙腈-水20∶65∶15混合物洗脫，速率45ml/min。合并適當餾份并真空蒸發(fā)得到白色粉末標題化合物。質譜和NMR譜與預定結構完全一致。
實施例525-(N-(3-吡啶基)-氨基甲酰肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物在煙酰肼二鹽酸鹽(2g)水溶液(10ml)中加入亞硝酸鈉(1.6g)水(10ml)溶液，使溫度保持在20℃以下，向其中加入二乙醚(50ml)，然后小心加入固體碳酸氫鈉使混合物堿化。有機層經分離，用水(20ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)至干得到煙堿疊氮化物(nicotinyl azide)(1.1g)，m.p.54℃。將此疊氮化物(1.1g)在無水甲苯(10ml)中攪拌并在氮氣氛中于100℃加熱8小時得到含有3-吡啶基異氰酸酯的溶液。將一份此溶液(1ml)與5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例5)(100mg)的甲苯(10ml)溶液在室溫反應1小時，然后傾入二乙醚-水混合物(1∶1，30ml)。有機相經分離，無水硫酸鎂干燥和真空蒸發(fā)至干得到殘余物(130mg)，該殘余物用高壓液相色譜純化，用Dynamax(商品名)柱(41.4×250mm，8μm，ODS-Silica，Rainin)，用甲醇-水85∶15混合物15分鐘后變至87∶13以45ml/min洗脫，合并適當餾份并真空蒸發(fā)得到標題化合物白色粉末(52mg)。質譜和NMR譜與預定結構完全一致。
實施例535-(烯丙基氨基甲酰肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物按實施例43所述方法使5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物(實施例5)(500mg)與異氰酸烯丙基酯(108mg)于二氯甲烷(50ml)中進行反應得到標題化合物白色粉末(352mg)。質譜和NMR譜與預定結構完全一致。
權利要求
1.式(Ⅰ)化合物 其中22-23位的虛線表示一任意的鍵，或者該鍵存在而R1不存在，或者該鍵不存在而R1是H、OH、氧代或被C2-C8烷基選擇取代的肟基；R2是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C3-C8環(huán)烷基，或是含硫或氧原子的3-到6-元雜環(huán)，所說的雜環(huán)可以是飽和的或完全或部分不飽和的，并可選擇性地被1個或多個C1-C4烷基或鹵原子取代；R3是H或OH；和R4是H或可在體內水解生成其中R4為H的化合物的基團；R5是OH，被可在體內水解生成其中R5為OH的化合物的基團任意替代；以及R6是H或C1-C4烷基，或R6是H和R5是氨基，它可被至少一個選自C1-C8烷基和?；幕鶊F選擇取代。
2.根據權利要求1的化合物，其中所說的可在體內水解的基團可獨立地是取代或未取代的C2-C8烷?；?、芳酰基、氨基甲酰基、C1-C8烷氧羰基、二羧酸或氨基酸基團。
3.根據權利要求2的化合物，其中所說的在體內水解的基團是乙?；?、叔丁基羰基、叔丁氧羰基、苯甲?；?、甲基哌嗪羰基、N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、甲?；交被柞；?，N-(4-二乙氨基甲苯基)-氨基甲酰基，N-(4-甲基-1-哌嗪-甲基苯基)-氨基甲酰基，N-(3-吡啶基羰基)-氨基甲?；?，N-(3-吡啶基)-氨基甲?；?，烯丙基氨基甲?；?、琥珀?；⒓籽趸牾；?-甲基哌嗪基琥珀?；?、吡啶-4-基氨基琥珀?；①嚢滨；騈，N′-雙(9-芴基甲氧羰基)賴氨?；?。
4.根據權利要求1、2或3的化合物，其中R2是烷基或環(huán)烷基。
5.根據權利要求4的化合物，其中R2是環(huán)己基、異丙基或仲丁基
6.根據前述任一權利要求的化合物，其中R3是H和22-23位的任意鍵不存在且R1是H或OH。
7.根據權利要求1的化合物，其中R3和R4是H。
8.任一下述化合物5-肟基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1a單糖化物，5-肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物，5-肟基-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2單糖化物，5-肟基-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物，4′-表-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，4a-羥基-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，5-肟基-25-(4-四氫吡喃基)-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，4′-0-乙酰基-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，4′-甲基-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，4′-乙酰氨基-4′-脫氧-5-肟基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B1單糖化物，5-肟基-23-氧代-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2單糖化物，5-肟基-23-甲氧亞氨基-25-環(huán)己基阿凡曼菌素B2單糖化物。4′-0-琥珀?；?5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，4′-0-(3-甲氧羰基丙?；?-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，4′-0-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基丙?；?-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，4′-0-(3-(吡啶-4-基氨基)羰基丙?；?-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，4′-0-(N，N′-雙-(9-芴基甲氧羰基)賴氨?；?-5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，4′-0-賴氨?；?5-肟基-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，5-(三甲基乙?；炕?-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，5-(苯甲酰基肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，5-(N-甲基氨基甲?；炕?-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，5-(N，N-二甲基氨基甲?；炕?-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，5-(4-甲基哌嗪基-1-羰基肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，5-(叔丁氧羰基肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，5-(N-(4-甲?；交?-氨基甲酰基肟基)25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，5-(N-(4-(二乙氨基甲基)苯基)-氨基甲酰基肟基)-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，5-(N-(4-(4-甲基-1-哌嗪基-甲基)苯基)氨基甲?；炕?-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，5-(N-(3-吡啶基羰基)-氨基甲?；炕?-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，5-(N-(3-吡啶基)-氨基甲?；炕?-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物，5-(N-烯丙基氨基甲?；炕?-25-環(huán)己基-22，23-二氫阿凡曼菌素B1單糖化物。
9.藥物或獸藥組合物，包括任一前述權利要求的化合物以及藥物上可接受的載體或賦形劑。
10.權利要求1-7任一化合物在獸藥和人類醫(yī)藥中的應用。
11.權利要求1-7任一化合物作為抗寄生蟲劑的用途。
12.權利要求1-8任一化合物的用途，用于制備治療或預防寄生蟲感染，特別是動物的跳蚤感染的藥物。
13.治療或預防寄生蟲感染的方法，該方法包括給動物或人施用有效量的任一權利要求1-8的化合物。
14.式(Ⅲ)化合物 其中虛線、R2、R2、R3和R6定義同權利要求1，或R5是α-齊墩果糖基氧基和R6是H。
15.制備式(Ⅰ)化合物的方法 其中22-23位的虛線表示一任意的鍵，或者該鍵存在而R1不存在，或者該鍵不存在而R1是H、OH、氧代或被C1-C8烷基選擇取代的肟基;R2是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C3-C8環(huán)烷基，或含硫或氧原子的3-到6-元雜環(huán)，所說的雜環(huán)可以是飽和的或完全或部分不飽和的并可選擇性地被1個或多個C1-C4烷基或鹵原子取代;R3是H或OH;和R4是H或可在體內水解生成其中R4為H的化合物的基團;R5是OH，被可在體內水解生成其中R5為OH的化合物的基團任意替代;以及R6是H或C1-C4烷基，或R6是H和R5是氨基，它可被至少一個選自C1-C8烷基和?；幕鶊F選擇取代，該方法包括步驟(1)氧化式(Ⅱ)化合物 其中虛線、R1、R2、R3和R6定義如上和R5定義如上或R5是2-α-齊墩果糖基氧基和R6是H，得到式(Ⅲ)化合物 及(ⅱ)使式(Ⅲ)化合物與式R4-O-NH2化合物反應，其中R4定義如上和其中R5是α-齊墩果糖基氧基，水解所得的化合物得到式(ⅰ)化合物，及(ⅲ)若必要的話，以所說的可在體內水解生成其中R4是H的化合物的基團，代替后者是H的基團R4，若需要，該方法在步驟(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)前或后還可包括一個或多個下述步驟(ⅳ)以所說的可在體內水解生成其中R5是OH的化合物的基團代替后者是OH的R5基團，(ⅴ)將R1是OH的基團氧化為氧代，(ⅵ)使步驟(ⅴ)得到的化合物與被C1-C6烷基選擇取代的羥胺反應，得到其中R1是選擇取代的氧代基團的化合物，(ⅶ)氫化化合物，將22-23位雙鍵還原為單鍵，(ⅷ)將其中R3是H的化合物氧化成其中R3是OH的化合物，(ⅸ)將其中R5是OH和R6是H的化合物氧化成其中R5是氧代和R6不存在的化合物，以及或者(ⅹ)還原(ⅸ)所得化合物，生成其中R5是表-OH基團的化合物，或者(ⅹⅰ)使(ⅸ)中所得化合物與格氏試劑反應，生成其中R5是OH和R6是烷基的化合物，或(ⅹⅱ)使(ⅸ)中所得的化合物進行還原胺化，得到其中R5是氨基或烷氨基的化合物，如需要，?；没衔?，如需要，在任意上述步驟中保護游離OH。
全文摘要
抗寄生蟲的式(I)化合物
文檔編號A61K31/70GK1099394SQ9410191
公開日1995年3月1日 申請日期1994年1月18日 優(yōu)先權日1993年1月18日
發(fā)明者B·F·畢曉普, M·S·佩西, D·A·佩里 申請人:美國輝瑞有限公司