專利名稱：經(jīng)皮吸收的乙苯哌丁酮和甲苯哌丙酮制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)皮吸收的制劑，其可經(jīng)皮給藥乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮或其鹽，具體地，本發(fā)明涉及具有良好的經(jīng)皮吸收性的乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮或其鹽的藥物制劑。
乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮及其鹽(以后通稱為“發(fā)明化合物”)用于治療痙攣性麻痹引起的綜合癥或由某些疾病如頸臂綜合癥、肩周炎和腰痛引起的強(qiáng)直性肌痙攣病，本發(fā)明化合物通?？诜o藥，然而當(dāng)口服給藥時，藥物在作用部位起到藥理作用之前以相當(dāng)高的比例被肝代謝分解，由于在短時間內(nèi)較大量的藥物被吸收，故容易產(chǎn)生副作用。
同時，試圖使藥物(生理活性物質(zhì))以透皮吸收制劑的形式通過皮膚吸收。經(jīng)皮吸收有很多優(yōu)點，即經(jīng)皮吸收的藥物可不被肝代謝分解而到達(dá)作用部位。同時，經(jīng)皮吸收幾乎不引起胃腸道疾病，而口服給藥常有此副作用。短時間內(nèi)吸收大量藥物所引起的副作用可被經(jīng)皮給藥以控速釋藥的方式減輕，在長時間內(nèi)保持穩(wěn)定的釋藥速度可減少給藥次數(shù)。
藥物經(jīng)皮吸收時，由于藥物透皮的滲透性通常較差，許多藥物很難以足量吸收。表皮的角質(zhì)層起防御外來藥物侵入體內(nèi)的屏障作用。使藥物不能以發(fā)揮藥理作用的有效量通過皮膚吸收，加入吸收增強(qiáng)劑可提高經(jīng)皮吸收能力，吸收增強(qiáng)劑可降低角質(zhì)層的屏障作用。
例如，日本專利公開特許52716/1989介紹了經(jīng)皮吸收制劑，其通過加入經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑8到12碳原子的脂肪酸單甘油酯和/或12到18碳原子的脂肪醇乳酸酯以提高本發(fā)明化合物的經(jīng)皮吸收性。但是如此制備的經(jīng)皮吸收制劑仍不足以使本發(fā)明化合物達(dá)到足夠的經(jīng)皮吸收性。具體說，含有該經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的粘貼型藥劑仍不能滿足實用要求。
本發(fā)明中，將經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑或促進(jìn)劑用于特定的藥物中。
本發(fā)明目的在于解決以前工藝中的上述問題，并提供一種經(jīng)皮吸收制劑，可經(jīng)皮吸收有效量的乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮或其鹽。
本發(fā)明涉及經(jīng)皮吸收制劑，其包括乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮或其鹽，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮和基質(zhì)，其中交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮為水溶脹性的，使用該組成可達(dá)到前述目的。
本發(fā)明提供了給病人經(jīng)皮給藥的藥物組合物，其含有藥理有效量的乙苯哌丁酮，其鹽，甲苯哌丙酮，或其鹽，水溶脹性的交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮及基質(zhì)載體，其經(jīng)皮吸收性得到提高。
優(yōu)選本組合物或制劑含有0.05-30%(重量比)的乙苯哌丁酮，其鹽，甲苯哌丙酮，或其鹽，0.5-20%(重量比)的水溶脹性的交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮和基質(zhì)載體，還可含有多達(dá)10%(重量)的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑。
優(yōu)選的聚乙烯吡咯烷酮為N-乙烯-2-吡咯烷酮和多官能團(tuán)單體的共聚物，多官能團(tuán)單體占N-乙烯-2-吡咯烷酮重量0.1-20%。
優(yōu)選的乙苯哌丁酮，其鹽，甲苯哌丙酮，及其鹽的含量不少于其各自的飽和溶解度，并且其以微晶的形式分散于基質(zhì)中。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選內(nèi)容，乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮，或其鹽在基質(zhì)中的含量高于其溶解度，并以微晶狀態(tài)分散。
本發(fā)明中用做活性成分的本發(fā)明化合物包括乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮及其鹽。鹽包括鹽酸鹽，磷酸鹽及甲磺酸鹽，化合物可溶于基質(zhì)中(將敘述如下)或以高于溶解度的量進(jìn)行混合以微晶狀態(tài)分布。
制劑中所含發(fā)明化合物的比例為0.05-30%(重量比)，優(yōu)選0.1-20%(重量比)，當(dāng)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑為粘貼型如膠布、貼片、或糊劑時，含有載體的制劑的含藥層中以上述的比例含有該化合物。該制劑可用于硬膏膠布。當(dāng)該化合物的含量低于0.05%(重量比)時，藥物的經(jīng)皮吸收不足以達(dá)到有效的血藥濃度(實際用藥面積為150Cm2或更小)，相反，當(dāng)其含量高于30%(重量比)時，所得的藥劑易發(fā)生基質(zhì)破裂。因此，如果制劑為粘貼型時，則難于應(yīng)用。
用于本發(fā)明的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮經(jīng)由N-乙烯-2-吡咯烷酮與多官能團(tuán)單體共聚制備并以特殊狀態(tài)存在于藥劑中。用于上述共聚合的多官能團(tuán)單體包括二(甲基)丙烯酸酯，如1，6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯和乙二醇二(甲基)丙烯酸酯，三甘醇二(甲基)丙烯酸酯，四甘醇二(甲基)丙烯酸酯，聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯，三(甲基)丙烯酸酯如三羥甲基丙基三丙烯酸酯，四(甲基)丙烯酸酯如四羥甲基甲基四丙烯酸酯;聚烯丙基化合物如二乙二醇雙烯丙基碳酸酯，三烯丙基甘油和三烯丙基氰尿酸酯;及聚馬來酰亞胺如亞乙基雙馬來酰亞胺。而多官能團(tuán)單體包括環(huán)酰胺如N，N′-二乙烯咪唑烷酮，N，N′-二乙烯六氫嘧啶酮和N-乙烯-3-亞乙基吡咯烷酮;二乙烯基苯;N，N′-亞甲基雙丙烯酰胺;亞乙基雙乙烯基吡咯烷酮;二乙烯酮;丁二烯和異戊二烯。多官能團(tuán)共聚用單體的量優(yōu)選為所用的乙烯吡咯烷酮單體重量的0.1-20%，更優(yōu)選0.5～10%。當(dāng)多官能團(tuán)單體的量低于0.1%(重量)時，所得的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮將溶解于下述的基質(zhì)中，或明顯溶脹，使其難于在制劑中保持特定的結(jié)構(gòu)。相反，當(dāng)含量高于20%(重量比)時，所得的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮在制劑中難于溶脹，以致制劑的釋藥特性不能提高。
另外，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮可用亞硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷在有機(jī)溶劑中加熱處理可溶解的非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮制備。
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮可以買到，優(yōu)選的例如包括聚烯吡酮CLR(BASF的產(chǎn)品)和聚烯吡酮XLR(GAF的產(chǎn)品)，這些化合物的制備方法收載于美國專利3759880，3933766，3689439，4139688和4180633中。
上述的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮具有適宜的水溶脹性，因此當(dāng)含有一種交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的藥物制劑用于皮膚上時，制劑被水分(如汗)溶脹以增強(qiáng)其釋藥性。本發(fā)明的藥劑中的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的含量為0.5～20%(重量比)，當(dāng)經(jīng)皮吸收制劑為粘貼型時，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮在含藥層總重量中所占的比例同上述比例。當(dāng)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的重量比低于0.5%時，則不能促進(jìn)藥物釋放，而當(dāng)其重量比高于20%時，制劑的粘著性很低，尤其是當(dāng)制劑為膠布劑型時。
本發(fā)明中所用的基質(zhì)根據(jù)藥劑的用途不同而改變。本發(fā)明的制劑可以在膠布、貼片、泥敷劑、軟膏和乳油中選擇，粘貼型的經(jīng)皮制劑如膠布、貼片、糊劑或硬膏劑通過在適當(dāng)?shù)牡滓r上形成含藥層進(jìn)行制備，這些粘貼型制劑的優(yōu)選使用目的在于準(zhǔn)確控制應(yīng)用中的藥物劑量。從使用方便的角度看，膠布和貼片更為優(yōu)選。
本發(fā)明的膠布或貼片中所用的基質(zhì)具有足夠強(qiáng)的粘著強(qiáng)度，使制劑在常溫下長時間固定于皮膚表面，例如丙烯酸、橡膠和硅氧烷壓敏膠。其中丙烯酸和橡膠壓敏膠鑒于其粘著性和造價更為優(yōu)選。
本發(fā)明的膠布或貼片中所用的基質(zhì)具有足夠強(qiáng)的粘著強(qiáng)度，使制劑在常溫下長時間固定于皮膚表面，例如丙烯酸、橡膠和硅氧烷壓敏膠。其中丙烯酸和橡膠壓敏膠鑒于其粘著性和造價更為優(yōu)選。
丙烯酸壓敏膠優(yōu)選為含有由4到18個碳原子脂肪醇和(甲基)丙烯酸制備的(甲基)丙烯酸烷基酯中選擇的一或多個單體的聚合物或共聚物，或是上述的(甲基)丙烯酸烷基酯與其它官能團(tuán)單體的共聚物。(甲基)丙烯酸烷基酯包括例如，丙烯酸丁酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸己酯，丙烯酸辛酯，2-乙基己基丙烯酸酯，丙烯酸異辛酯，丙烯酸癸酯、丙烯酸異癸酯，十二烷基丙烯酸酯，十八烷基丙烯酸酯，甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸異丁酯，2-乙基己基(甲基)丙烯酸酯，甲基丙烯酸異辛酯，甲基丙烯酸癸酯，甲基丙烯酸異癸酯，十二烷基(甲基)丙烯酸酯，和十八烷基(甲基)丙烯酸酯。
用于制備上述共聚物的官能團(tuán)單體分為羥基化單體，羧基化單體和酰胺單體，羥基化單體包括2-羥乙基(甲基)丙烯酸酯，和甲基丙烯酸羥丙酯;羧基化單體包括α，β-不飽和羧酸如丙烯酸和甲基丙烯酸;馬來酸單烷基酯，如馬來酸丁酯;和馬來酸，富馬酸及巴豆酸。馬來酸酐也可形成類似于馬來酸形成的共聚物、其也可應(yīng)用;酰胺單體包括丙烯酰胺;烷基(甲基)丙烯酰胺如二甲基丙烯酰胺，和二乙基丙烯酰胺;烷基醚羥甲基(甲基)丙烯酰胺如丁氧甲基丙烯酰胺和乙氧甲基丙烯酰胺;二丙酮丙烯酰胺和乙烯吡咯烷酮，還可使用乙烯基乙酸酯，苯乙烯、α-甲基苯乙烯，氯乙烯，丙烯腈，乙烯，丙烯、丁二烯。
丙烯酸壓敏膠可按常規(guī)方法將上述單體進(jìn)行共聚制備，優(yōu)選(甲基)丙烯酸烷基酯的含量至少為共聚用單體總重量的50%。
橡膠壓敏膠包括天然橡膠、合成異戊二烯橡膠、聚異丁烯、聚乙烯醚、聚氨基甲酸乙酯，聚異戊二烯，聚丁二烯，苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物，及苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
硅氧烷壓敏膠包括硅橡膠如聚硅氧烷。
如必要，上述壓敏膠還可含各種添加劑。添加劑包括例如，增粘劑，如松香樹脂，多萜樹脂，苯并呋喃-茚樹脂，石油樹脂，或萜烯-酚樹脂;增塑劑如液體聚丁烯、礦物油、羊毛脂、液體聚異丁烯或液體聚丙烯酸酯、填料及抗老化劑。
當(dāng)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑為糊劑劑型時，所用的基質(zhì)包括天然聚合物，如藻酸鈉，明膠，玉米淀粉和黃蓍膠;纖維素聚合物如甲基纖維素，羥乙基纖維素，和羧甲基纖維素;淀粉聚合物如糊精，和羧甲基淀粉;以及合成聚合物如聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉、甲氧基乙烯-馬來酸酐共聚物、聚乙烯基醚、和聚乙烯吡咯烷酮。如必要，基質(zhì)可含有純水;多元醇濕潤劑如甘油或丙二醇;無機(jī)填料如高嶺土、皂土、氧化鋅、或二氧化鈦、粘度調(diào)節(jié)劑;交聯(lián)劑和/或抗老化劑。
當(dāng)藥物制劑用做軟膏或乳劑時，基質(zhì)包括蜂蠟、脂肪和油、白凡士林、石蠟、硬膏基質(zhì)50W(商品名)，高級脂肪酸、高級醇、乳化劑、聚乙二醇和羧乙烯聚合物，如必要，基質(zhì)可含有脂溶性增溶劑如優(yōu)樂散，液體石蠟，肉豆蔻酸異丙酯或癸二酸二乙酯;純水;乙醇;多元醇如甘油用做水溶性增溶劑和/或PH調(diào)節(jié)劑。
如必要，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑還可含適宜的吸收促進(jìn)劑，以便提高藥物的經(jīng)皮吸收性。吸收促進(jìn)劑包括例如，肉豆蔻酸異丙酯，癸二酸二乙酯，山梨醇單月桂酸酯，甘油醇單油酸酯，油磷酸鈉，十二烷基硫酸鈉，辛基苯基醚，十二烷基醚，聚乙二醇和十二烷基醚的加合物，山梨醇單油酸酯，聚乙二醇和山梨醇單油酸酯的加合物，十二烷酰二乙醇胺，十二烷酰肌氨酸，油酰肌氨酸糖酯，卵磷脂，甘草尿素，水楊酸，巰基甘醇酸鈣，乳酸，乳酸酯，橄欖油，角鯊烯，羊毛脂，液體石蠟和甘油，12到18碳原子脂肪醇的乳酸酯為特別優(yōu)選，包括例如十四烷基乳酸酯，十二烷基乳酸酯和十六烷基乳酸酯。
本藥劑中所含吸收促進(jìn)劑的重量比為10%或更低，優(yōu)選0.1～10%(重量比)，當(dāng)制劑為粘貼型時，促進(jìn)劑于含藥層總量中的比例如上述。當(dāng)促進(jìn)劑含量高于10%(重量比)時，所得制劑使用時將對皮膚產(chǎn)生刺激，引起潮紅或瘙癢。
當(dāng)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑為軟膏或乳劑時，制備時將發(fā)明化合物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(如必要，和吸收促進(jìn)劑)加到上述基質(zhì)中，隨后攪拌。
當(dāng)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑為粘貼型時，如膠布、貼片或糊劑時，制備時在適宜的底襯上形成含有發(fā)明化合物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、基質(zhì)(如必要，和吸收促進(jìn)劑)的含藥層。在底襯上形成該層的方法包括各種已知的應(yīng)用方法，如溶液涂布、熱熔涂布和電子束固化乳劑涂布，其中溶液涂布為特別優(yōu)選。按溶液涂布法，粘貼型制劑的制備是用適宜的溶劑稀釋前述的基質(zhì)，加發(fā)明化合物，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，如必要，再加吸收促進(jìn)劑和各種添加劑于稀釋的基質(zhì)中，得到分散液，將該分散液涂布于底襯表面，干燥該涂層去除溶劑。也可以將分散液涂布于防粘層或襯上，將形成的涂層干燥并轉(zhuǎn)到底襯上。如此在底襯上形成的含藥層的厚度通常約為30μm到約200μm?？筛鶕?jù)使用目的不同而改變。當(dāng)厚度小于30μm時，每單位面積所得粘貼型制劑不能含有所需量的藥物。同時，當(dāng)制劑為膠布或貼片時，也不能獲得足夠的粘度;相反，當(dāng)厚度大于200μm時，含藥層中靠近底襯的藥物將難于滲透到皮膚表面，使制劑中的藥物不能充分利用。在使用前含藥層可用防粘層覆蓋保護(hù)。
上述的粘貼型制劑中所用的底襯可以是通常用于防粘型制劑的任何一種，底襯材料包括例如，乙酸纖維素，乙基纖維素，聚對苯二甲酸乙二醇酯，增塑的乙烯基乙酸酯-乙烯基氯共聚物，尼龍，乙烯-乙烯乙酸酯共聚物，增塑的聚氯乙烯、聚氨基甲酸乙酸，聚偏二氯乙烯和鋁，這些材料可以單層使用也可以含有兩或多層的復(fù)合層使用。另外，除鋁外所有材料均可用做紡織物或非紡織物。
由此制備的粘貼型制劑用于患病部位，當(dāng)制劑為糊劑時，由于其粘著力差，用粘性硬膏或相似材料固定在皮膚表面。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑的特點為其中所含的發(fā)明化合物易于通過皮膚吸收入血。產(chǎn)生該優(yōu)良特性的機(jī)理雖還不完全清楚，但認(rèn)為是如下內(nèi)容。即制劑中所含的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮不被發(fā)明化合物溶脹，但可被水溶脹。因此，當(dāng)本發(fā)明的制劑用于皮膚表面時，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮吸收水分(如汗)，被溶脹從制劑中排出發(fā)明化合物。交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮的此功能使發(fā)明化合物從制劑中充分釋出通過皮膚吸收入血。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑的特點在于乙苯哌丁酮，甲苯哌丙酮或其鹽可充分經(jīng)皮吸收。
本發(fā)明的制劑可用于各種劑型如膠布、貼片、糊劑、軟膏和乳劑。具體地，其優(yōu)選用做粘貼型制劑如膠布、貼片或糊劑。
附圖簡述

圖1的曲線表明實例和參比實例中制備的膠布的鹽酸乙苯哌丁酮的經(jīng)皮吸收性。
圖2的曲線表明實例和參比實例中制備的膠布的鹽酸乙苯哌丁酮的溶出速度。
圖3的曲線表明實例和參比實例中制備的膠布的鹽酸甲苯哌丙酮的經(jīng)皮吸收性。
本發(fā)明由下列實例敘述。
實例1將用45份(重量比)2-乙基己基丙烯酸酯與55份(重量比)2-乙基己基(甲基)丙烯酸酯共聚制備的共聚物溶于乙酸乙酯得到含有固體34%(重量比)的基質(zhì)溶液，4份(重量比)鹽酸乙苯哌丁酮和2份(重量比)聚烯吡酮CLR(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，BASF的產(chǎn)品)加到100份(重量比)的基質(zhì)溶液中，得到的混合物于溶解器中充分?jǐn)嚢?，得到含有微晶狀態(tài)的鹽酸乙苯哌丁酮和特殊狀態(tài)的聚烯吡酮CLR的均勻分散液。該分散液涂布于45μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯隔離層上，在吉爾老化恒溫箱中于65℃干燥25分鐘，形成含藥層。將該層轉(zhuǎn)到10μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜上，得到具有含藥層的膠布。含藥層含有10%(重量比)的鹽酸乙苯哌丁酮和5%(重量比)的聚烯吡酮CLR其厚度為80μm，該含藥層中聚烯吡酮CLR以特殊狀態(tài)分散。鹽酸乙苯哌丁酮，以微晶狀態(tài)分散。
由此制備的膠布按如下方法測定藥物的經(jīng)皮吸收性和溶出速率。
藥物的經(jīng)皮吸收性將如上制備的膠布切成60Cm2的試驗小片，將試驗小片貼于用電動剪刀或剃刀剪毛的日本白兔的背上，測定血藥濃度隨時間的變化，結(jié)果列于圖1中。圖中還有下述的實例2和3以及參比實例1到3的結(jié)果。
藥物的溶出速率用日本藥典(第十一版)的溶出試驗方法2(攪棒法)中的儀器測定膠布的藥物溶出速度。首先將膠布切成10Cm2的試驗小片，將試驗小片的底襯面固定在帶有雙涂層膠布的不銹鋼固定裝置上，從含藥層上除去隔離層，如此處理的固定裝置沉于含有200ml蒸餾水的測定容器底部，膠布的含藥層向上。所得體系測定前放置一段時間，并保持蒸餾水溫為37℃，攪棒轉(zhuǎn)速為100rpm。隨后，測定溶解于蒸餾水中的藥量，以測定所溶藥量隨時間的變化。結(jié)果與實例2和3以及參比實例1到3的結(jié)果列于圖2中。
實例2將100份(重量比)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Shell的產(chǎn)品，Kraton D1107)，15份(重量比)聚異丁烯(Nippon Oil Co，Ltd的產(chǎn)品，HV-300)，160份(重量比)飽和脂環(huán)烴樹脂(Arakawa Chemical IndustryCo，Ltd的產(chǎn)品，Alcon P-90)和3份(重量比)丁羥基甲苯加到環(huán)己烷中，并混合。因此得到固體含量為42.5%的基質(zhì)溶液，將5份(重量比)鹽酸乙苯哌丁酮和2.5份(重量比)Polyplasdone XL-10R(GAF產(chǎn)品)加到100份(重量比)基質(zhì)溶液中，將得到的混合物在溶解器中充分?jǐn)嚢璧玫胶形⒕顟B(tài)鹽酸乙苯哌丁酮和特殊狀態(tài)聚烯吡酮XL-10R的均勻分散液，按類似于實例1的方法將該分散液制成膠布，制成的膠布為含有10μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜和80μm厚含藥層的薄片，含藥層中含有10%(重量比)鹽酸乙苯哌丁酮，和5%(重量比)Polyplasdone XL-10R，Polyplasdone XL-10R以特殊狀態(tài)分散于含藥層中而鹽酸乙苯哌丁酮以微晶狀態(tài)分散于其中。
實例3將85份(重量比)2-乙基己基丙烯酸與15份(重量比)乙烯吡咯烷酮共聚合制備的共聚物溶解于乙酸乙酯中得到含有固體的重量比為33.2%的基質(zhì)溶液。將4份(重量比)鹽酸乙苯哌丁酮，2份(重量比)Kollidon CLR，和0.8份(重量比)十六烷基乳酸酯加到100份(重量比)的基質(zhì)溶液中。所得到的混合物于溶解器中充分?jǐn)嚢?，得到均勻分散相，微晶狀態(tài)的鹽酸乙苯哌丁酮和特殊狀態(tài)的Kollidon CLR均勻分散于其中。按類似于實例1的方法將該分散液制成膠布，所制備的膠布的含藥層含有10(重量比)鹽酸乙苯哌丁酮，5%(重量比)Kollidon CLR和2%(重量比)十六烷基乳酸酯。Kollidon CLR以特殊狀態(tài)分散于層中而鹽酸乙苯哌丁酮以微晶狀態(tài)分散。
參比實例1按與實例1相同的方法制備膠布，但不加Kollidon CLR。膠布含藥層中鹽酸乙苯哌丁酮的含量為10.5%(重量比)，鹽酸乙苯哌丁酮以微晶狀態(tài)分散于層中。
參比實例2按與實例2相同的方法制備膠布，但不加Polyplasdone XL-10R。膠布含藥層中鹽酸乙苯哌丁酮的含量為10.5%(重量比)，鹽酸乙苯哌丁酮以微晶狀態(tài)分散于層中。
參比實例3按與實例3相同的方法制備膠布，但不加Kollidon CLR，所得膠布含藥層中含有10.5%(重量比)鹽酸乙苯哌丁酮和2.1%(重量比)十六烷基乳酸鹽。鹽酸乙苯哌丁酮以微晶狀態(tài)分散于層中。
實例4按類似于實例1的方法制備膠布，但是用鹽酸甲苯哌丙酮代替鹽酸乙苯哌丁酮，所得膠布的含藥層中含有10%(重量比)鹽酸甲苯哌丙酮和5%(重量比)Kollidon CLR，Kollidon CLR以特殊狀態(tài)分散于層中而鹽酸甲苯哌丙酮以微晶狀態(tài)分散于其中。所得的膠布按類似于實例1的方法測定藥物的經(jīng)皮吸收性，所得結(jié)果與下述的實施5和6以及參比實例4到6的結(jié)果一起列于圖3中。
實例5按類似于實例2的方法制備膠布，但是用鹽酸甲苯哌丙酮代替鹽酸乙苯哌丁酮。所得膠布的含藥層中含有10%(重量比)鹽酸甲苯哌丙酮和5%(重量比)Polyplasdone XL-10R，Polyplasdone XL-10R以特殊狀態(tài)分散于層中而鹽酸甲苯哌丙酮以微晶狀態(tài)分散于其中。
實例6按類似于實例3的方法制備膠布，但是以鹽酸甲苯哌丙酮代替鹽酸乙苯哌丁酮。膠布的含藥層中含有10%(重量比)鹽酸甲苯哌丙酮，5%(重量比)Kollidone CLR和2%(重量比)十六烷基乳酸酯，Kollidone CLR以特殊狀態(tài)分散于層中而鹽酸甲苯哌丙酮以微晶狀態(tài)分散于其中。
參比實例4按類似于實例4的方法制備膠布，但不加Kollidon CLR，所得膠布的含藥層中含有10.5%(重量比)的鹽酸甲苯哌丙酮，其以微晶狀態(tài)分散于層中。
參比實例5按類似于實例5的方法制備膠布，但不加Polyplasdone XL-10R，所得膠布的含藥層中含有10.5%(重量比)的鹽酸甲苯哌丙酮，且其以微晶狀態(tài)分散于層中。
參比實例6按類似于實例6的方法制備膠布，但不加Kollidon CLR。所得膠布中含藥層中含有10.5%(重量比)鹽酸甲苯哌丙酮和2.1%(重量比)十六烷基乳酸酯，鹽酸甲苯哌丙酮以微晶狀態(tài)分散于層中。
實例7將65份(重量比)的白凡士林加熱到70℃，隨后往其中加入20份(重量比)的純化的羊毛脂，5份(重量比)Kollidon CLR和10%(重量比)鹽酸乙苯哌丁酮。所得的混合物被捏合、冷卻，得到本發(fā)明的軟膏。
實例8將10份(重量比)鹽酸乙苯哌丁酮加到5份(重量比)熱至60℃的聚乙二醇中，其中部分鹽酸乙苯哌丁酮溶解于聚乙二醇中。預(yù)先在60℃加熱下將5份(重量比)Kollidon CLR和3份(重量比)十六烷基乳酸酯與77份(重量比)Plastibase(Squibb Japan Inc.的注冊商標(biāo);含有99份(重量比)液體石蠟和5份(重量比)分子量為10000到30000的聚乙烯)混合并將其加到上述的聚乙二醇混合物中。所得混合物攪拌并冷至室溫得到本發(fā)明的軟膏。
實例9
將65份(重量比)白凡士林熱至70℃，隨后往其中加20份(重量比)純化的羊毛脂，5份(重量比)Kollidon CLR和10份(重量比)鹽酸甲苯哌丙酮，將所得混合物捏和并冷卻，得到本發(fā)明的軟膏。
實例10將5份(重量比)丙二醇加熱至60℃，隨后往其中加10份(重量比)鹽酸甲苯哌丙酮，得到鹽酸甲苯哌丙酮部分溶解于丙二醇中的混合物，將預(yù)先在60℃加熱混合5份(重量比)Kollidon CLR和3份(重量比)十六烷基乳酸酯與77份(重量比)Plastibase所制備的混合物加到上述丙二醇混合物中。所得的混合物攪拌下冷至室溫，得到本發(fā)明的軟膏。
圖1和圖2表明，本發(fā)明實例1到3的膠布具有優(yōu)良的鹽酸乙苯哌丁酮經(jīng)皮吸收性和溶出速率，而不含交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的參比實例1到3的膠布的經(jīng)皮吸收性和溶出速率較差。
圖3表明，本發(fā)明實例4到6的膠布在鹽酸甲苯哌丙酮的經(jīng)皮吸收性和溶出速率方面均優(yōu)于參比實例4到6中不含交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的膠布。
在圖1和圖2中，□實例1;+實例2;◇實例3△參比例1;×參比例2; 參比例3在圖3中，□實例4 +實例5;◇實例6△參比例4 ×參比例5; 參比例權(quán)利要求
1.制備經(jīng)皮給藥的藥物組合物的方法，該方法包括將藥理有效量的乙苯哌丁酮或其鹽，甲苯哌丙酮或其鹽，水溶脹性交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮和基質(zhì)載體混合在一起。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物含有0.05～30%(重量比)的乙苯哌丁酮其鹽、甲苯哌丙酮或其鹽，0.5～20%(重量比)水溶脹性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和基質(zhì)載體。
3.權(quán)利要求1的方法，其中的聚乙烯吡咯烷酮為N-乙烯基-2-吡咯烷酮與多官能團(tuán)單體的共聚物，多官能團(tuán)單體占N-乙烯基-2-吡咯烷酮的0.1～20%(重量比)。
4.權(quán)利要求1的組合物，其含有0.05～30%(重量比)乙苯哌丁酮，其鹽，甲苯哌丙酮或其鹽，0.5～20%(重量比)水溶脹性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，基質(zhì)載體，以及最多達(dá)10%(重量比)經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中乙苯哌丁酮，其鹽，甲苯哌丙酮，及其鹽的含量均不低于其各自的飽和溶解度，并以微晶的形式分散于基質(zhì)中。
全文摘要
給患者經(jīng)皮給藥的藥物組合物含有藥理有效量的乙苯哌丁酮，其鹽，甲苯哌丙酮，或其鹽，水溶脹性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和基質(zhì)載體，其經(jīng)皮吸收能力得到提高。
文檔編號A61K9/00GK1056055SQ9110264
公開日1991年11月13日 申請日期1991年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1990年4月27日
發(fā)明者東正人, 根釜務(wù), 吉田光宏, 藤森浩行 申請人:積水化學(xué)工業(yè)株式會社, 三生制藥株式會社衛(wèi)材株式會社