本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種tdo2抑制劑在制備治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cutaneous?squamous?cell?carcinoma,cscc)是繼基底細(xì)胞癌之后第二大常見的皮膚癌，其主要表現(xiàn)為鱗狀上皮細(xì)胞的惡性增生。cscc通常發(fā)生在老年人的暴露部位，具有高度的侵襲性，并可能在早期階段發(fā)生轉(zhuǎn)移。據(jù)全球癌癥負(fù)擔(dān)報告顯示，非黑色素瘤皮膚癌(nmsc)的發(fā)病率位居全球首位。盡管在黃色人種中的發(fā)病率相對較低，cscc仍位居皮膚癌發(fā)病率的第六位，每年全球新發(fā)病例多達(dá)120至180萬例。cscc的早期治療主要依賴于手術(shù)切除，但手術(shù)往往具有破壞性，并且容易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后的治療變得更加復(fù)雜和困難。對于多發(fā)性或晚期cscc，手術(shù)通常不可行，且該疾病對放療和化療反應(yīng)不佳。據(jù)《new?england?journal?ofmedicine》最新研究報道，使用免疫檢查點抑制劑pd-1抗體治療晚期cscc的完全緩解率僅為51％，這意味著很多晚期cscc患者難以找到有效的治療方法。雖然已有一些靶向治療手段，如表皮生長因子受體(egfr)抑制劑，進(jìn)入了臨床試驗階段，但從這些藥物在其他腫瘤治療中的表現(xiàn)來看，推測其在cscc中的療效可能有限。因此，深入研究cscc的發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新的高效、安全、且具有針對性的治療靶點，是優(yōu)化cscc治療策略的當(dāng)務(wù)之急。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種tdo2抑制劑在制備治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌藥物中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明提供一種tdo2抑制劑在制備預(yù)防和/或治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌cscc藥物中的應(yīng)用。

3、所述tdo2抑制劑在制備預(yù)防和/或治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌cscc靶向藥物中的應(yīng)用。

4、本發(fā)明提供一種tdo2抑制劑在制備抗皮膚鱗狀細(xì)胞癌cscc生長和轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用。

5、本發(fā)明提供一種tdo2抑制劑在制備抗腫瘤免疫反應(yīng)藥物中的應(yīng)用。

6、所述tdo2抑制劑在制備抗皮膚鱗狀細(xì)胞癌cscc腫瘤免疫反應(yīng)藥物中的應(yīng)用。

7、所述tdo2抑制劑包括抑制tdo2的表達(dá)或活性的制劑。

8、所述藥物中還包括單方制劑或復(fù)方制劑。

9、tdo2：色氨酸2,3-雙加氧酶(tryptophan?2,3-dioxygenase,tdo2)。

10、本發(fā)明中進(jìn)行了：

11、1.數(shù)據(jù)分析與驗證：

12、使用公共數(shù)據(jù)集gse193304進(jìn)行scrna-seq分析，確定tdo2在cscc各細(xì)胞亞群中的表達(dá)。

13、采用原位雜交技術(shù)驗證tdo2在cscc組織中的表達(dá)和細(xì)胞定位。

14、利用免疫熒光和wb實驗檢測cafs中tdo2的表達(dá)。

15、2.臨床標(biāo)本分析：

16、進(jìn)行ihc和mif染色，分析tdo2在cscc臨床標(biāo)本中的表達(dá)與免疫細(xì)胞浸潤的關(guān)系。

17、3.小鼠模型實驗：

18、建立紫外線誘導(dǎo)cscc小鼠模型，進(jìn)行tdo2抑制劑干預(yù)。

19、使用fcm和ihc檢測小鼠腫瘤組織中免疫細(xì)胞的浸潤情況。

20、4.基因表達(dá)與通路分析：

21、對tdo2抑制劑干預(yù)的小鼠cscc組織進(jìn)行rna-seq，結(jié)合go、kegg和gsea分析，確定tdo2誘導(dǎo)免疫逃逸的關(guān)鍵基因和通路。

22、本發(fā)明基于tdo2在腫瘤免疫逃逸中的關(guān)鍵作用，提出通過抑制tdo2來增強cscc中的cd8+t細(xì)胞浸潤，從而提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的有效性。tdo2高表達(dá)在cafs中，通過調(diào)節(jié)免疫相關(guān)通路，抑制cd8+t細(xì)胞的殺傷功能，介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的免疫逃逸。通過抑制tdo2，可以逆轉(zhuǎn)這一過程，提高cd8+t細(xì)胞在腫瘤中的浸潤和殺傷力，抑制腫瘤的進(jìn)展。

23、本發(fā)明提供了一種tdo2抑制劑在制備治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cscc)藥物中的應(yīng)用，其表明tdo2在cscc的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(cafs)中高表達(dá)，并且這種高表達(dá)與腫瘤的免疫逃逸機(jī)制密切相關(guān)。本發(fā)明提出，通過抑制tdo2的表達(dá)或活性，能夠顯著增加cd8+t細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的浸潤，并增強其殺傷功能，從而有效抑制cscc的生長和轉(zhuǎn)移，為皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者的靶向治療提供了新方向和分子靶點。

24、本發(fā)明的tdo2抑制劑是小分子抑制劑，通過該抑制劑可以干預(yù)tdo2的活性，阻斷其誘導(dǎo)的免疫逃逸，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別和攻擊能力。

25、在本發(fā)明的研究中，tdo2抑制劑被應(yīng)用于皮膚鱗狀細(xì)胞癌模型中，結(jié)果顯示，tdo2抑制劑能夠顯著減少腫瘤體積和數(shù)量，并增加cd8+t細(xì)胞的浸潤。此外，tdo2抑制劑還能夠通過調(diào)控相關(guān)免疫通路，抑制腫瘤的進(jìn)展。

26、本發(fā)明的tdo2抑制劑可用于制備治療cscc的藥物，能夠顯著提高治療效果。該治療方法為晚期或難治性cscc患者提供了新的治療選擇，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

27、本發(fā)明通過抑制tdo2在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)和功能，有效解決了現(xiàn)有治療手段中存在的免疫逃逸問題，為cscc的治療提供了新的靶向策略和臨床應(yīng)用方法。

28、有益效果

29、本發(fā)明提出了通過抑制tdo2來增強抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明不僅揭示了tdo2在cscc中的具體作用機(jī)制，還提供了一種新的靶向治療策略，有望顯著提高cscc的治療效果。

30、1.提高治療效果：

31、通過抑制tdo2表達(dá)，本發(fā)明可以顯著增加cscc組織中cd8+t細(xì)胞的浸潤，從而增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，提高治療效果，減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

32、2.明確治療靶點：

33、研究發(fā)現(xiàn)tdo2在cscc中的高表達(dá)及其在免疫逃逸中的關(guān)鍵作用，為cscc的靶向治療提供了明確的靶點，具有重要的科學(xué)意義和臨床應(yīng)用價值。

34、3.減少副作用：

35、傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療方法往往具有較多副作用，通過靶向抑制tdo2，可以減少對正常細(xì)胞的損害，降低治療過程中不必要的副作用，提高患者的生活質(zhì)量。

36、4.創(chuàng)新的治療策略：

37、本發(fā)明提出的基于tdo2抑制的治療方法，屬于免疫治療領(lǐng)域的一種創(chuàng)新策略，有望為其他類型的腫瘤治療提供新的思路和方法。

38、5.科學(xué)研究和臨床應(yīng)用的結(jié)合：

39、本發(fā)明通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序、原位雜交、免疫組織化學(xué)等多種技術(shù)手段，系統(tǒng)研究了tdo2在cscc中的表達(dá)及其機(jī)制，實現(xiàn)了科學(xué)研究與臨床應(yīng)用的緊密結(jié)合。

40、6.經(jīng)濟(jì)效益：

41、提高cscc治療效果，減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，將大大降低醫(yī)療成本和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。

42、7.社會效益：

43、通過提高cscc的治療效果和患者的生活質(zhì)量，本發(fā)明有助于減少皮膚癌帶來的社會負(fù)擔(dān)，提升公眾健康水平，具有重要的社會效益。

44、綜上所述，本發(fā)明不僅在科學(xué)研究方面具有重要意義，而且在臨床應(yīng)用中具有顯著的優(yōu)勢，有望為cscc的治療提供一種高效、安全的新方法。