本技術(shù)涉及通過施用包含極低濃度阿托品的組合物來(lái)防止或延遲近視發(fā)作的方法以及減少或防止近視進(jìn)展的方法。

背景技術(shù)：

1、近視，也稱為近視眼(nearsightedness)或短視力(short?sightedness)，是眼睛的一種屈光不正，其中視覺圖像聚焦在視網(wǎng)膜的前方，通常導(dǎo)致遠(yuǎn)處物體視力模糊。近視在亞洲人中尤為普遍，據(jù)報(bào)道在亞洲國(guó)家高達(dá)70-90％?？梢酝ㄟ^醫(yī)學(xué)鏡片(例如，眼鏡或隱形眼鏡)或屈光手術(shù)(例如，lasik或有晶體眼人工晶狀體植入術(shù))來(lái)矯正近視。

2、具有較高程度近視的患者具有發(fā)展視力威脅性疾病的較高風(fēng)險(xiǎn)，例如退行性視網(wǎng)膜變化如外周晶格變化，撕裂和脫離，近視脈絡(luò)膜新生血管形成，近視黃斑裂孔和穿孔，后葡萄腫，近視性黃斑變性，早發(fā)性白內(nèi)障(30歲至40歲)，開角型青光眼，乳頭周圍萎縮，視盤傾斜和凹陷。如果治療不當(dāng)，這些疾病可能會(huì)導(dǎo)致生命后期視力喪失?；加性绨l(fā)性近視的兒童更有可能最終發(fā)展成高度近視。來(lái)自新加坡、中國(guó)、印度和馬來(lái)西亞成人研究的最近新加坡論文數(shù)據(jù)顯示，近視的病理癥狀，特別是葡萄腫和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮，隨著年齡、近視屈光度和眼軸長(zhǎng)度的進(jìn)展而惡化(chang?et?al(2013))。正因如此，在兒童時(shí)期控制患者近視的發(fā)展和進(jìn)展，使最終近視低于其他情況(例如-5.00d而不是-10.00d)，將對(duì)患者的生活產(chǎn)生重大的有益影響。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本技術(shù)涉及使用包含極低濃度阿托品的組合物在近視發(fā)作之前防止或延遲近視發(fā)作，或者防止或減少近視的進(jìn)展。

2、在一個(gè)方面，本公開內(nèi)容提供一種用于防止或延遲近視發(fā)作的方法，包括向受試者的眼睛中施用包含小于0.025％阿托品的組合物。在一些實(shí)施方案中，阿托品以硫酸阿托品的形式存在。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約0.01％的阿托品。在一些實(shí)施方案中，其中該組合物包含約0.001％至0.0249％的阿托品。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.011％、0.012％、0.013％、0.014％、0.015％、0.016％、0.017％、0.018％、0.019％、0.02％、0.021％、0.022％、0.023％、0.024％、0.0245％或0.0249％的阿托品。在一些實(shí)施方案中，受試者為4至21歲。在一些實(shí)施方案中，受試者為5至9歲。在一些實(shí)施方案中，受試者患有前近視(pre-myopia)。

3、在一些實(shí)施方案中，該組合物每隔一天施用，或每天至少一次，或每天至少兩次。在一些實(shí)施方案中，通過向眼睛滴入至少一滴、至少兩滴或至少三滴來(lái)進(jìn)行每次施用，其中每滴含有約20至100微升的液體。在一些實(shí)施方案中，施用持續(xù)至少六個(gè)月、一年、兩年、三年、四年、五年、六年、七年、十年或更長(zhǎng)的時(shí)期。

4、在一些實(shí)施方案中，該組合物還包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案中，至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑選自苯扎氯銨和羥丙基甲基纖維素。在一些實(shí)施方案中，苯扎氯銨以約0.01％的濃度存在于該組合物中。在一些實(shí)施方案中，羥丙基甲基纖維素以約1％的濃度存在于該組合物中。在一些實(shí)施方案中，該組合物中不存在防腐性賦形劑。

5、在一些實(shí)施方案中，在施用該組合物之前，眼睛的等效球鏡值(se)在+1.00d至-0.49d的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，se在施用睫狀肌麻痹后通過自動(dòng)屈光計(jì)測(cè)量。

6、在一些實(shí)施方案中，如通過睫狀肌麻痹或非睫狀肌麻痹自動(dòng)驗(yàn)光所測(cè)量，受試者在施用該組合物之前沒有散光或具有不超過1.50d的散光。

7、在一些實(shí)施方案中，在該組合物的施用期間，眼睛的瞳孔沒有擴(kuò)張或擴(kuò)張不大于2mm，例如，不大于1.9mm，不大于1.8mm，不大于1.7mm，不大于1.5mm，不大于1.49mm。在一些實(shí)施方案中，眼睛沒有臨床上顯著的調(diào)節(jié)喪失或經(jīng)歷調(diào)節(jié)喪失不大于10d，例如不大于9d，不大于8.5d，不大于8.8d，或不大于8d。在一些實(shí)施方案中，眼睛沒有來(lái)自調(diào)節(jié)喪失的臨床上顯著的近距視敏度喪失。

8、在一些實(shí)施方案中，其中近視發(fā)作延遲大于6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、兩年、三年、五年、六年、八年或更長(zhǎng)。

9、在另一個(gè)方面，本公開提供一種用于減少或防止近視進(jìn)展的方法，包括向受試者的眼睛施用包含小于0.025％阿托品的組合物，其中所述組合物的施用頻率不超過每?jī)商煲淮?，每三天一次，或每四天一次。在一些?shí)施方案中，通過向眼睛滴入至少一滴、至少兩滴或至少三滴來(lái)進(jìn)行每次施用，其中每滴含有約20至100微升的液體。在一些實(shí)施方案中，在施用組合物之前，眼睛的se小于-1.50d。在一些實(shí)施方案中，在施用組合物之前，眼睛的se在-0.50d至-1.50d的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，受試者年齡在4至21歲之間。在一些實(shí)施方案中，受試者年齡在5至9歲之間。在一些實(shí)施方案中，阿托品以硫酸阿托品的形式存在。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約0.001％至0.0249％的阿托品，例如，包含約0.001％、約0.002％、約0.003％、約0.004％、約0.005％、約0.006％、約0.007％、約0.008％、約0.009％、約0.01％、約0.011％、約0.012％、約0.013％、約0.014％、約0.015％、約0.016％、約0.017％、約0.018％、約0.019％、約0.02％、約0.021％、約0.022％、約0.023％、約0.024％、約0.0245％或約0.0249％的阿托品。在一些實(shí)施方案中，該組合物還包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案中，至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑選自苯扎氯銨和羥丙基甲基纖維素。在一些實(shí)施方案中，該組合物中不存在防腐性賦形劑。

10、在一些實(shí)施方案中，與對(duì)照相比，在開始施用組合物后的兩年期間se的平均變化降低至少20％。在一些實(shí)施方案中，治療患者，例如患有前近視的患者，將屈光變化在從治療開始的2周、1個(gè)月、2個(gè)月、6個(gè)月、一年、兩年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)減少至少10％、至少20％、至少30％，或至少40％，或至少50％，例如至少53％。在一些實(shí)施方案中，治療患者，例如患有前近視的患者，在從治療開始的1周、2周、1個(gè)月、2個(gè)月、6個(gè)月、一年、兩年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)將眼軸長(zhǎng)度的增加減少至少10％、至少15％、至少20％、至少30％。在一些實(shí)施方案中，用本文公開的組合物治療患者，例如患有前近視的患者，可以將屈光變化減少至少10％、至少20％、至少30％，或至少40％，或至少50％，例如，至少53％。

11、在一些實(shí)施方案中，與對(duì)照相比，施用本文公開的阿托品組合物將屈光變化(即，近視屈光不正偏移)減少至少10％，例如，至少20％，至少30％，或至少40％，至少50％，或至少53％。在一些實(shí)施方案中，與對(duì)照相比，用本文公開的組合物治療患者，例如患有前近視的患者，在近視發(fā)作后將近視進(jìn)展速度或近視偏移速度降低至少10％，例如至少20％，至少30％，或至少40％，至少50％或至少53％。在一些實(shí)施方案中，與對(duì)照相比，用本文公開的組合物治療患者將從治療開始到近視發(fā)作的時(shí)間段長(zhǎng)度增加至少10％，例如至少20％，至少30％或至少40％，至少50％或至少53％。

12、在一些實(shí)施方案中，在組合物的施用期間，眼睛的瞳孔沒有擴(kuò)張或擴(kuò)張不大于1.9mm，不大于1.8mm，不大于1.7mm，不大于1.5mm，不大于1.49mm。在一些實(shí)施方案中，眼睛沒有調(diào)節(jié)喪失或調(diào)節(jié)喪失不大于10d，例如不大于9d，不大于8.5d，不大于8.8d，或不大于8d。

13、本公開還提供了阿托品在制備用于防止或延遲近視進(jìn)展發(fā)作的組合物中的用途，并且該組合物包含小于0.025％的阿托品。

14、本公開還提供了阿托品在制備用于減少或防止se小于-1.50d的受試者的近視進(jìn)展的組合物中的用途，其中該組合物包含小于0.025％的阿托品，其中該組合物的施用頻率不超過每?jī)商煲淮巍?/p>

15、本文還提供組合物在用于防止或延遲近視進(jìn)展發(fā)作的方法中的用途，其中該組合物包含小于0.025％的阿托品。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含0.001％至0.0249％的阿托品。

16、本文還提供組合物在用于減少或防止受試者近視進(jìn)展的方法中的用途，其中所述組合物包含小于0.025％的阿托品，其中所述組合物的施用頻率不超過每?jī)商煲淮巍Ｔ谝恍?shí)施方案中，受試者的se小于-1.50d。在一些實(shí)施方案中，受試者的se小于-0.50d。