本發(fā)明涉及生物藥領(lǐng)域，特別是涉及糖化學(xué)修飾的工程化抗體偶聯(lián)藥物在制備her2陽性的癌癥治療產(chǎn)品中的用途。

背景技術(shù)：

1、抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug?conjugate,adc)是通過化學(xué)鍵將具有生物活性的細(xì)胞毒藥物連接到單克隆抗體(mab)上，利用單克隆抗體作為載體，將細(xì)胞毒藥物靶向運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)細(xì)胞中發(fā)揮作用。這類藥物結(jié)合了細(xì)胞毒藥物的強(qiáng)大殺傷力和單克隆抗體的高度靶向性、穩(wěn)定性及優(yōu)良的藥代動力學(xué)特征，主要表現(xiàn)為：治療效力強(qiáng)，特異性高，免疫原性弱(不易產(chǎn)生抗藥性)，血清中循環(huán)時(shí)間較長(比單抗稍短)，對非靶點(diǎn)的毒性較低。

2、t-dxd是一種靶向人表皮生長因子受體2(her2)的抗體偶聯(lián)藥物(adc)。在相關(guān)臨床研究中，雖然總體療效顯著改善，但藥物引起的間質(zhì)性肺炎(ild)也受到關(guān)注。t-dxd的處方信息中包含了ild的警告，通常為低級別(≤2級)，雖然可以有效治療，但2％-3％的患者可能會發(fā)展為致命事件，因此有必要開展研究以降低其發(fā)生間質(zhì)性肺炎的概率。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供糖化學(xué)修飾的工程化抗體偶聯(lián)藥物在制備her2陽性的癌癥治療產(chǎn)品中的用途，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明提供工程化抗體偶聯(lián)藥物在制備her2陽性的癌癥治療產(chǎn)品中的用途，所述工程化抗體偶聯(lián)藥物為將原始抗體偶聯(lián)物中的抗her2抗體進(jìn)行改造以降低其fc段與巨噬細(xì)胞上的fc受體結(jié)合的藥物，所述her2陽性的癌癥治療產(chǎn)品的間質(zhì)性肺炎發(fā)生概率低于原始抗體偶聯(lián)物。

3、優(yōu)選的，所述抗her2抗體改造的方法為將所述抗her2抗體進(jìn)行脫n糖處理，進(jìn)而得到脫n糖抗體。

4、優(yōu)選的，所述抗her2抗體改造的方法為將氨基酸序列如seq?id?no.1所示的所述抗her2抗體進(jìn)行n297a突變。

5、優(yōu)選的，所述抗her2抗體改造的方法為對氨基酸序列如seq?id?no.1所示的所述抗her2抗體的以下位點(diǎn)進(jìn)行突變：l234a、l235a和p329g。

6、如上所述，本發(fā)明的糖化學(xué)修飾的工程化抗體偶聯(lián)藥物在制備her2陽性的癌癥治療產(chǎn)品中的用途，具有以下有益效果：針對adc引起的間質(zhì)性肺炎這一臨床問題，提出通過工程化改造adc的抗體部分，設(shè)計(jì)并合成出工程化抗體的adc，從而減少間質(zhì)性肺炎發(fā)生率的解決方法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞可以減少工程化抗體的內(nèi)吞，進(jìn)而減少間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率或減輕其嚴(yán)重程度。研究結(jié)果為后續(xù)動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的展開提供了有力的理論基礎(chǔ)，工程化抗體adc顯示出極大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

技術(shù)特征：

1.工程化抗體偶聯(lián)藥物在制備her2陽性的癌癥治療產(chǎn)品中的用途，所述工程化抗體偶聯(lián)藥物為將原始抗體偶聯(lián)物中的抗her2抗體進(jìn)行改造以降低其fc段與巨噬細(xì)胞上的fc受體結(jié)合的藥物，所述her2陽性的癌癥治療產(chǎn)品的間質(zhì)性肺炎發(fā)生概率低于原始抗體偶聯(lián)物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述原始抗體偶聯(lián)物選自t-dxd、t-dm1、trastuzumab?duocarmazine、rc48、tisotumab?vedotin-tftv、loncastuximab?tesirine-lpyl、belantamab?mafodotin-blmf、sacituzumab?govitecan、enfortumab?vedotin、polatuzumabvedotin-piiq、moxetumomab?pasudotox、inotuzumab?ozogamicin、brentuximab?vedotin或gemtuzumab?ozogamicin。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗her2抗體改造的方法為將所述抗her2抗體進(jìn)行脫n糖處理，進(jìn)而得到脫n糖抗體。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，脫n糖處理的步驟包括如下：用n-糖苷酶對所述抗her2抗體進(jìn)行脫n糖處理得到脫n糖抗體。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述n-糖苷酶為pngase?f。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗her2抗體改造的方法為將氨基酸序列如seq?id?no.1所示的所述抗her2抗體進(jìn)行n297a突變。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗her2抗體改造的方法為對氨基酸序列如seq?id?no.1所示的所述抗her2抗體的以下位點(diǎn)進(jìn)行突變：l234a、l235a和p329g。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述巨噬細(xì)胞為肺泡巨噬細(xì)胞。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述her2陽性的癌癥為能用所述原始抗體偶聯(lián)物治療的癌癥。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述her2陽性的癌癥選自乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、胃癌或結(jié)直腸癌。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及生物藥領(lǐng)域，特別是涉及糖化學(xué)修飾的工程化抗體偶聯(lián)藥物在制備HER2陽性的癌癥治療產(chǎn)品中的用途，所述工程化抗體偶聯(lián)藥物為將原始抗體偶聯(lián)物中的抗HER2抗體進(jìn)行改造以降低其Fc段與巨噬細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合的藥物，所述HER2陽性的癌癥治療產(chǎn)品發(fā)生間質(zhì)性肺炎的概率遠(yuǎn)低于原始抗體偶聯(lián)物。使用本發(fā)明經(jīng)糖化學(xué)修飾的工程化抗體偶聯(lián)藥物治療時(shí)，巨噬細(xì)胞可以減少工程化抗體的內(nèi)吞，進(jìn)而減少間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率或減輕其嚴(yán)重程度。

技術(shù)研發(fā)人員：楊雨璇,徐彥之,應(yīng)優(yōu)敏,郭鵬
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江工業(yè)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6