本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及一種蛋白琥珀酸鐵固體分散體及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、貧血（anemia）是指外周血液在單位體積中的血紅蛋白（hb）濃度、紅細(xì)胞（rbc）計(jì)數(shù)和/或紅細(xì)胞比容低于正常值下限的病理現(xiàn)象。其中，血紅蛋白濃度是最重要的診斷指標(biāo)。成年男性hb＜120g/l，成年女性hb＜110g/l，妊娠婦女hb＜100g/l是診斷貧血的標(biāo)準(zhǔn)。貧血通常分為三類：缺鐵性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血和再生障礙性貧血。其中，缺鐵性貧血（iron?deficiency?anemia，ida）是主要的貧血類型。當(dāng)機(jī)體對(duì)鐵的需求與供給失衡，導(dǎo)致體內(nèi)貯存鐵耗盡（id），繼之紅細(xì)胞內(nèi)鐵缺乏（ide），最終引起缺鐵性貧血（ida）。ida是鐵缺乏癥（包括id，ide和ida）的最終階段，表現(xiàn)為缺鐵引起的小細(xì)胞低色素性貧血及其他異常。鐵缺乏癥的年發(fā)病率在6個(gè)月~2歲嬰幼兒為75.0%~82.5%、妊娠3個(gè)月以上婦女為66.7%、育齡婦女為43.3%、10歲~17歲青少年為13.2%；以上人群ida患病率分別為33.8%~45.7%、19.3%、11.4%、9.8%?；艰F缺乏癥主要和下列因素相關(guān)：嬰幼兒輔食添加不足、青少年偏食、婦女月經(jīng)量過(guò)多/多次妊娠/哺乳及某些病理因素（如胃大部切除、慢性失血、慢性腹瀉、萎縮性胃炎和鉤蟲(chóng)感染等）等。

2、蛋白琥珀酸鐵（iron-protein?succinylate，isp）是一種蛋白絡(luò)合鐵藥物。適應(yīng)癥：絕對(duì)和相對(duì)缺鐵性貧血的治療，由于鐵攝入量不足或吸收障礙，急性或慢性失血以及各種年齡患者的感染所引起的隱性或顯性缺鐵性貧血的治療，妊娠與哺乳期貧血的治療。規(guī)格為15?ml/800mg（相當(dāng)于含有三價(jià)鐵40?mg）。蛋白琥珀酸鐵口服溶液是一種有機(jī)鐵化合物，在ph值小于4時(shí)呈沉淀狀態(tài)，而在ph值較高時(shí)（ph?7.5-8.0）又重新變?yōu)槿芑晕镔|(zhì)。此外，該制劑不被胃蛋白酶消化，在中性ph值時(shí)可被胰蛋白酶水解。由于這些性質(zhì)，isp所含的鐵受蛋白膜的保護(hù)而不與胃液中胃酸和胃蛋白酶發(fā)生反應(yīng)。因此，該制劑不易造成胃粘膜損傷。isp中鐵在十二指腸開(kāi)始釋放，特別在空腸釋放，因?yàn)閜h值的升高使化合物重新變?yōu)槿芑晕镔|(zhì)，并且使蛋白膜被胰蛋白酶消化。其中的鐵有利于機(jī)體的生理吸收，卻又不會(huì)形成太高的吸收峰，呈現(xiàn)一種恒定的吸收趨勢(shì)，在機(jī)體的各個(gè)部位逐漸達(dá)到吸收與貯存的最佳平穩(wěn)狀態(tài)。因此，isp一般不會(huì)產(chǎn)生胃腸的耐受性問(wèn)題。

3、蛋白琥珀酸鐵口服溶液處方，每瓶：

4、

5、上述處方中使用的防腐劑主要有羥苯甲酯鈉45?mg（0.3%）和羥苯丙酯鈉15?mg（0.1%）。防腐劑的用法及用量的一般要求是盡量避免使用，在必要條件下加入混合羥苯酯類防腐劑的推薦用量是0.1%~0.2%。一般在口服液體制劑的生產(chǎn)過(guò)程中，會(huì)注意防止微生物污染而采取高溫、環(huán)境潔凈、消毒等措施，但無(wú)法保證完全無(wú)菌，同時(shí)蛋白琥珀酸鐵口服溶液中含有富營(yíng)養(yǎng)蛋白質(zhì)成份，極易滋生微生物，為了保證在產(chǎn)品有效期內(nèi)的防腐要求，加入了超常規(guī)量的防腐劑。蛋白琥珀酸鐵口服溶液主要適用患者是嬰幼兒及孕產(chǎn)婦，缺鐵性貧血治療周期一般為3至6個(gè)月。對(duì)正處在生長(zhǎng)發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期的嬰幼兒來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期服用含有超量防腐劑的藥品，可能會(huì)在一定程度上抑制骨骼生長(zhǎng)、影響消化功能的發(fā)育，其危害較正常成年人更為顯著。部分抑菌劑，例如苯甲酸及其鹽類可能增加新生兒（4周以下）發(fā)生黃疸的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)羥基苯甲酸酯可能引起過(guò)敏反應(yīng)，因此引入時(shí)需關(guān)注抑菌劑的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

6、上述處方中還使用了山梨醇1.4?g和丙二醇1.0?g。這種設(shè)計(jì)經(jīng)處方分析，認(rèn)為與穩(wěn)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)有關(guān)，兼具改善口感的作用。同時(shí)由于這兩種物質(zhì)是小分子多元醇，有利于在拮抗鐵的體內(nèi)吸收過(guò)程的水分流失，減少產(chǎn)生便秘的不良反應(yīng)。這種通過(guò)制劑輔料來(lái)減少藥物不良反應(yīng)的藥物設(shè)計(jì)思路是常見(jiàn)的。但由于上述兩種物質(zhì)均是小分子物質(zhì)，易吸收入血，可能帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)不能忽視，尤其對(duì)嬰幼兒更為突顯。例如丙二醇雖然僅有低毒性，如果長(zhǎng)期過(guò)量食用，就可能會(huì)導(dǎo)致腎臟障礙，乳酸中毒，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能。丙二醇還可能在4歲以下兒童體內(nèi)蓄積，可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、高滲透壓引起的腹瀉等。

7、專利cn?111000977?a提出了一種蛋白琥珀酸鐵固體新劑型，針對(duì)了現(xiàn)有蛋白琥珀酸鐵制劑攜帶不方便，處方中的溶液劑不穩(wěn)定、含有大量防腐劑等缺點(diǎn)；所述固體新劑型包括蛋白琥珀酸鐵分散片、蛋白琥珀酸鐵泡騰片、蛋白琥珀酸鐵顆粒劑、蛋白琥珀酸鐵片、蛋白琥珀酸鐵膠囊和蛋白琥珀酸鐵腸溶片。所述蛋白琥珀酸鐵分散片中的組分按質(zhì)量百分比計(jì)，包括：主藥50-80%、填充劑10-40%、ph調(diào)節(jié)劑0.5-5%、吸收促進(jìn)劑1-5%、粘合劑1-8%、崩解劑2-6%、潤(rùn)滑劑0.5-3%、助流劑0.5-2%；所述蛋白琥珀酸鐵泡騰片中的組分按質(zhì)量百分比計(jì)，包括：主藥50-80%、填充劑10-40%、發(fā)泡劑酸源1-5%、發(fā)泡劑堿源1-5%、ph調(diào)節(jié)劑0.5-5%、吸收促進(jìn)劑1-5%、粘合劑1-8%、崩解劑2-6%、潤(rùn)滑劑0.5-3%、助流劑0.5-2%；所述蛋白琥珀酸鐵顆粒劑、所述蛋白琥珀酸鐵片、所述蛋白琥珀酸鐵膠囊和所述蛋白琥珀酸鐵腸溶片中的組分按質(zhì)量百分比計(jì)，包括：主藥50-80%、填充劑10-40%、吸收促進(jìn)劑1-5%、ph調(diào)節(jié)劑0.5-5%、粘合劑1-8%、崩解劑2-6%、助流劑0.5-2%。

8、上述專利cn?111000977?a的處方設(shè)計(jì)思路復(fù)雜且使用常規(guī)固體制劑的輔料，在克服了防腐劑帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)因素的同時(shí)，引入了大量其它具有一定潛在安全風(fēng)險(xiǎn)的輔料，如所述吸收促進(jìn)劑選自山梨醇、十二烷基硫酸鈉或吐溫80；所述粘合劑選自聚維酮k30或羥丙甲纖維素，優(yōu)選為聚維酮k30；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種，優(yōu)選為羧甲基淀粉鈉；所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬酯富馬酸鈉、氫化蓖麻油中的一種或幾種，優(yōu)選為硬脂酸鎂；所述助流劑選自膠態(tài)二氧化硅或滑石粉，優(yōu)選為膠態(tài)二氧化硅?！秲和盟?化學(xué)藥品)藥學(xué)開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則(試行)》指出，在降低風(fēng)險(xiǎn)以及確保產(chǎn)品的功效、穩(wěn)定性、適口性、微生物控制和劑量均勻性的前提下，應(yīng)盡可能使用最少種類和最低用量的輔料。對(duì)于孕婦及嬰幼兒患者群體而言，專利cn?111000977?a的處方設(shè)計(jì)仍具有風(fēng)險(xiǎn)性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種蛋白琥珀酸鐵固體分散體，旨在對(duì)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行改良，本發(fā)明的固體分散體具備以下改良特征：1、避免使用防腐劑；2、處方中使用安全輔料且種類少；3、制劑成型為固體形式，易溶，臨用前液體兌服，便于服用和攜帶；4、適用于孕婦及嬰幼兒安全性與順應(yīng)性要求，如不含可進(jìn)入血液循環(huán)的輔料、口感適宜等；5、減少鐵補(bǔ)充劑產(chǎn)生的便秘不良反應(yīng)；6、制備方法易于實(shí)現(xiàn)。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：

3、一種蛋白琥珀酸鐵固體分散體，所述固體分散體由蛋白琥珀酸鐵（iron-proteinsuccinylate，isp）（主藥）和固體分散基質(zhì)（輔料）配制而成；其中，所述固體分散基質(zhì)為聚乙二醇（polyethylene?glycol，peg）或羥乙基淀粉（hetastarch，hes）。

4、優(yōu)選地，所述固體分散基質(zhì)為聚乙二醇。

5、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述聚乙二醇為聚乙二醇3350或聚乙二醇4000。

6、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述聚乙二醇為聚乙二醇4000。

7、優(yōu)選地，所述蛋白琥珀酸鐵和固體分散基質(zhì)的質(zhì)量比為1:（0.2~3）。

8、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述蛋白琥珀酸鐵和固體分散基質(zhì)的質(zhì)量比為1:（0.5~2）。

9、優(yōu)選地，所述蛋白琥珀酸鐵固體分散體可制成的制劑包括：溶化性顆粒、散劑、分散片。

10、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述蛋白琥珀酸鐵固體分散體可制成的制劑為散劑。

11、本發(fā)明還提供上述蛋白琥珀酸鐵分散體的制備方法，包括以下步驟：

12、（1）將蛋白琥珀酸鐵和固體分散基質(zhì)的混合粉末配制成水溶液；

13、（2）調(diào)節(jié)水溶液ph值；

14、（3）將水溶液過(guò)濾后，噴霧干燥，得到蛋白琥珀酸鐵分散體。

15、優(yōu)選地，所述溶液中蛋白琥珀酸鐵的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5~15%。

16、優(yōu)選地，所述ph值為6.5~8.0。

17、優(yōu)選地，所述調(diào)節(jié)ph值所用的試劑為稀鹽酸溶液或稀氫氧化鈉溶液。

18、優(yōu)選地，所述噴霧干燥的溫度為160~190℃。

19、優(yōu)選地，所述蛋白琥珀酸鐵固體分散體可制成的制劑包括：溶化性顆粒、散劑、分散片。

20、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述蛋白琥珀酸鐵固體分散體可制成的制劑為散劑。

21、優(yōu)選的，所述制劑在制作時(shí)可加入合適的賦型劑或矯味劑，例如可壓性淀粉。

22、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益之處在于：

23、（1）本發(fā)明提供的蛋白琥珀酸鐵固體分散體，所采用的關(guān)鍵輔料聚乙二醇為大分子物質(zhì)，自身安全性良好，胃腸道無(wú)法消化，可直接排泄，經(jīng)胃腸道消化后無(wú)小分子物質(zhì)產(chǎn)生，不進(jìn)入血液循環(huán)，保證了蛋白琥珀酸鐵固體分散體的安全性；

24、（2）本發(fā)明提供的蛋白琥珀酸鐵固體分散體，所采用的關(guān)鍵輔料聚乙二醇或羥乙基淀粉均為多元醇物質(zhì)，可以保護(hù)胃腸道在鐵吸收過(guò)程中的水份流失，從而減少便秘的發(fā)生；

25、（3）本發(fā)明提供的蛋白琥珀酸鐵固體分散體，所采用的關(guān)鍵輔料聚乙二醇或羥乙基淀粉均為水溶性良好的大分子物質(zhì)，制備的固體分散體較之原藥粉末直接溶解，改善了溶出，具有復(fù)溶迅速、復(fù)溶濃度高的優(yōu)點(diǎn)；

26、（4）本發(fā)明提供的蛋白琥珀酸鐵固體分散體，所采用的關(guān)鍵輔料聚乙二醇或羥乙基淀粉均為多羥基物質(zhì)，是游離三價(jià)鐵離子的良好絡(luò)化劑，制備的固體分散體具有復(fù)溶后所得溶液，相較于蛋白琥珀酸鐵溶液，具有無(wú)明顯鐵銹味、口舌無(wú)刺激等優(yōu)點(diǎn)；

27、（5）本發(fā)明提供的蛋白琥珀酸鐵分散體的制備方法簡(jiǎn)單易行，不需要特定專用設(shè)備即可實(shí)施，有利于工藝流程簡(jiǎn)化，避免微生物滋長(zhǎng)，利于控制生產(chǎn)成本；

28、（6）本發(fā)明提供的蛋白琥珀酸鐵固體分散體，解決了現(xiàn)有技術(shù)蛋白琥珀酸鐵處方中溶液劑不穩(wěn)定、含有大量防腐劑，以及小分子多元醇類物質(zhì)會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)等缺點(diǎn)，保留了市售品蛋白琥珀酸鐵口服液口感適宜、易于分劑量、防止便秘等優(yōu)點(diǎn)；本發(fā)明提供的制備方法簡(jiǎn)單易行，滿足制劑的理想效果。