本發(fā)明屬于醫(yī)藥造粒，具體地，特別涉及一種非布司他片的制備方法。

背景技術(shù)：

1、非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過(guò)抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度，適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療。非布司他片原研最早由日本帝人醫(yī)藥開(kāi)發(fā)，商品名為2009年在美國(guó)獲批上市，現(xiàn)已在包括中國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家及地區(qū)廣泛上市銷售。已作為參比制劑在仿制藥參比制劑目錄(第21批)的通告中公示。非布司他已納入《國(guó)家基本藥物目錄》(2021版)，醫(yī)保編號(hào)910。

2、非布司他是一種不吸潮的白色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)范圍205℃至208℃，易溶于二甲基甲酰胺，溶于二甲基亞砜；微溶于乙醇和乙腈，基本不溶于水。非布司他的溶解度顯示弱酸性(pka＝3.3)，并具有ph依賴性，溶解度隨著ph值升高而增大。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，非布司他屬于bcs?ii類。非布司他存在多種晶型，并且個(gè)晶型之間存在轉(zhuǎn)晶的可能，例如cn1275126a記載的數(shù)種晶型之間就可能在某種條件下轉(zhuǎn)化成其它晶型，晶型的轉(zhuǎn)化對(duì)于藥物制劑性質(zhì)如藥物制劑的溶出度或穩(wěn)定性等存在潛在的影響。

3、目前非布司他片普遍采用濕法制粒工藝，cn108714143b通過(guò)將非布司他原料、粘合劑溶解于潤(rùn)濕劑中，制備成粘合劑溶液，通過(guò)噴射于填充劑與崩解劑的混合物中造粒，形成含有非布司他的顆粒物，干燥，加入助流劑和潤(rùn)滑劑，壓片，包衣而得。cn109350603b、cn111419814b、cn102614145b等均采用濕法制粒工藝。非布司他片濕法造粒后壓片包衣的工藝，在生產(chǎn)過(guò)程中往往會(huì)加入粘合劑協(xié)助成型，因非布司他原料為難溶性的藥物，需要經(jīng)過(guò)微粉化處理，微粉化的原料有疏水性強(qiáng)的特點(diǎn)，容易造成顆粒緊實(shí)不一致的現(xiàn)象，從而造成生物等效性試驗(yàn)的失敗。

4、濕法制粒對(duì)于非布司他來(lái)說(shuō)，有兩大弊端，一是水的加入存在可能會(huì)使非布司他在制備過(guò)程及貯存過(guò)程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶，另外顆粒緊實(shí)度的差異會(huì)增加體內(nèi)與參比制劑不等效的風(fēng)險(xiǎn)，影響藥效的發(fā)揮。

5、那么干法制粒對(duì)于非布司他來(lái)說(shuō)存在技術(shù)性困難，因其粉體性質(zhì)較差，難以壓成符合質(zhì)量要求的片，如壓片過(guò)程中易出現(xiàn)頂裂，硬度上不去等問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種采用干法制粒再壓片制備非布司他片的方法，該方法解決了干法制粒難以壓成符合質(zhì)量要求的片劑的問(wèn)題，同時(shí)規(guī)避了傳統(tǒng)制粒干燥過(guò)程中水分和高溫對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的不利影響，而且該方法工藝簡(jiǎn)單，環(huán)保節(jié)能易于放大操作。

2、為實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下的技術(shù)方案：

3、一種非布司他片的制備方法，采用干法制粒再壓片工藝，包括以下步驟：

4、s1：將非布司他原料與淀粉乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、共聚維酮和二氧化硅在混合機(jī)中進(jìn)行干混；

5、s2：將s1所得物料加入干法制粒機(jī)中進(jìn)行干法制粒；

6、s3：將s2所得物料與硬脂酸鎂于料斗混合機(jī)中混合；

7、s4：將s3所得物料進(jìn)行壓片；

8、s5：將s4所得物料進(jìn)行包衣，得非布司他片；

9、所述步驟s2中干法制粒機(jī)以油壓10-30bar，制粒過(guò)程中控制壓輥間隙在0.5-1.5mm之間，干法制粒后所得顆粒經(jīng)0.6-1.5mm篩網(wǎng)過(guò)篩制粒。

10、進(jìn)一步地，所述非布司他片，按重量份數(shù)計(jì)，非布司他7.5-32份、淀粉乳糖60-80份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1-10份、共聚維酮1-8份，二氧化硅0.5-4份，硬脂酸鎂0.5-3份。

11、進(jìn)一步地，所述步驟s1中，混合機(jī)轉(zhuǎn)速12rpm，混合時(shí)間10min。

12、進(jìn)一步地，所述步驟s3中，料斗混合機(jī)轉(zhuǎn)速12rpm，混合時(shí)間5min。

13、進(jìn)一步地，所述步驟s5中，將s4所得物料使用胃溶型包衣液進(jìn)行包衣，包衣增重質(zhì)量百分比2％-4％。

14、發(fā)明人根據(jù)菲布力說(shuō)明書(shū)的處方進(jìn)行了干法制粒的工藝，處方及粉體性質(zhì)如下：

15、

16、非布司他片在制備時(shí)需要用微粉化的原料，造成粉體的疏水性較強(qiáng)，干法制粒的顆粒，粉體性質(zhì)較差，難以壓成符合質(zhì)量要求的片。無(wú)論如何進(jìn)行參數(shù)的調(diào)整，均存在粉體流動(dòng)性較差以及壓片過(guò)程中出現(xiàn)頂裂，硬度上不去等現(xiàn)象，為此，對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化，將填充劑預(yù)膠化淀粉和乳糖優(yōu)化為單個(gè)輔料淀粉乳糖，突破處方的缺點(diǎn)，選用共聚維酮代替羥丙纖維素鈉，利用其對(duì)疏水性物料表面親和性更強(qiáng)的特性，增強(qiáng)物料的可塑性，可顯著提高干法制粒后粉體中的流動(dòng)性并改善可壓性，將填充劑預(yù)膠化淀粉和乳糖優(yōu)化為單個(gè)輔料淀粉乳糖，優(yōu)化前處理效率。增加膠態(tài)二氧化硅助流，最終確定用于干法制粒的處方為：按重量分?jǐn)?shù)計(jì)，非布司他7.5-32份、淀粉乳糖60-80份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1-10份、共聚維酮1-8份，二氧化硅0.5-4份，硬脂酸鎂0.5-3份。

17、本發(fā)明提供的一種非布司他片的制備方法，既規(guī)避了傳統(tǒng)制粒干燥過(guò)程中水分和高溫對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的不利影響，也解決了由于粉體流動(dòng)性不好采用粉末直壓工藝引起的含量均勻度不佳的問(wèn)題。該方法能夠有效保證產(chǎn)品的質(zhì)量，體外溶出與參比一致，臨床生物等效性試驗(yàn)結(jié)果也與體內(nèi)等效。

技術(shù)特征：

1.一種非布司他片的制備方法，其特征在于：采用干法制粒再壓片工藝，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布司他制備方法，其特征在于，按重量份數(shù)計(jì)，非布司他7.5-32份、淀粉乳糖60-80份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1-10份、共聚維酮1-8份，二氧化硅0.5-4份，硬脂酸鎂0.5-3份。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布司他制備方法，其特征在于所述步驟s1中，混合機(jī)轉(zhuǎn)速12rpm，混合時(shí)間10min。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布司他制備方法，其特征在于所述步驟s3中料斗混合機(jī)以轉(zhuǎn)速12rpm混合，總混合5min。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布司他制備方法，其特征在于：步驟s5為：將s4所得物料使用胃溶型包衣液進(jìn)行包衣，包衣增重2％-4％。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種干法制粒再壓片制備非布司他片，該制備方法，既規(guī)避了傳統(tǒng)制粒干燥過(guò)程中水分和高溫對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的不利影響，也解決了由于粉體流動(dòng)性不好采用粉末直壓工藝引起的含量均勻度不佳的問(wèn)題，有效保證產(chǎn)品的質(zhì)量，體外溶出與參比一致，臨床生物等效性試驗(yàn)結(jié)果也與體內(nèi)等效。

技術(shù)研發(fā)人員：石曉寶,王園園,沈毅杰,葉磊,楊仲杰
受保護(hù)的技術(shù)使用者：杭州成喆生物醫(yī)藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6