本文公開了用于治療與鈣通道活性以及具體地t型鈣通道活性相關的病狀的化合物。具體地，本文公開了包含哌嗪核或1，4-二氮雜環(huán)庚烷核的化合物，其中所述化合物包含左旋和右旋取代。本文還公開了通過施用本文所公開的化合物治療與t型鈣通道活性相關的病狀的方法。

背景技術：

1、鈣通過電壓門控鈣通道進入細胞中介導各種細胞和生理反應，包括興奮收縮偶聯(lián)、激素分泌和基因表達。在神經元中，鈣通道直接影響膜電位并有助于電學性質，以及調節(jié)如蛋白激酶c等鈣依賴性酶和鈣調蛋白依賴性蛋白激酶ii的活性。t型鈣通道是介導鈣流入細胞的低壓激活離子通道。

2、例如，具有哌啶基核的t型鈣通道調節(jié)劑公開于在2009年12月10日公布的pct公開第2009/146540號和美國專利第8,377,968號(于2013年2月19日公布)、第8,569,344號(于2013年10月29日公布)和第9,096,522號(于2015年8月4日公布)中，所述專利的全部內容通過引用并入本文。

3、這些t型鈣離子通道的異常功能與若干種疾病或病狀有關，所述疾病或病狀包括精神障礙(例如，情緒障礙，如，重度抑郁障礙)、疼痛、震顫(例如，特發(fā)性震顫)、癲癇或癲癇綜合征(例如，失神癲癇發(fā)作和青少年肌陣攣型癲癇)。因此，選擇性地調節(jié)哺乳動物中的t型鈣通道的另外的化合物可用于治療此類疾病狀態(tài)。

技術實現(xiàn)思路

1、本公開提供了用于治療與鈣通道活性以及具體地t型鈣通道活性相關的病狀的化合物。具體地，本文公開了包含左旋和右旋取代的包含哌嗪核的式(i)和式(ii)的化合物。本文還公開了包含左旋和右旋取代的包含1，4-二氮雜環(huán)庚烷核的式(iii)的化合物，包括式(iv)的化合物。

2、在一些方面，本公開提供了一種由式(ia)表示的化合物：

3、

4、其中：

5、b不存在或選自由以下組成的組：-ch2-、-ch2-ch2、-ch2-ch2-ch2、-o-、-ch2-o-、-o-ch2-和-ch2-o-ch2-；

6、w1'和w2'各自獨立地選自由以下組成的組：-h、氘、烷基和烷氧基；或者w1'和w2'一起形成碳環(huán)基、雜環(huán)基或羰基(＝o)；

7、s1′和s2′各自獨立地選自由-h和-ch3組成的組，或者s1′和s2′一起形成羰基；

8、x2'不存在，是-ch2-、-chch3-或-conh-；

9、x3'選自由以下組成的組：碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

10、x1'選自由以下組成的組：

11、(i)

12、

13、其中.

14、r2'和r3'各自獨立地選自由以下組成的組：-h、氘、烷基、羥基、烷氧基、鹵代、碳環(huán)基和雜環(huán)基；或者r2'和r3'一起形成環(huán)狀環(huán)；

15、r4′和rμ'各自獨立地選自由以下組成的組：-h、氘、鹵代、cn、烷基和烷氧基；或者r4'和rμ'一起形成羰基；

16、r1'選自由以下組成的組：烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-oz1'、-nz2'z3'和-so2z7'；

17、z1′選自由烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基組成的組；

18、z2′和z3'各自獨立地選自由以下組成的組：氫、氘、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-coz'5和-so2z6'；或者其中z2'和z3′與其鍵合的氮一起形成雜環(huán)基；

19、z5′是c3-6碳環(huán)基；

20、z6′是c1-6烷基；或者

21、z7′選自由烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基組成的組；或者

22、(ii)

23、

24、其中

25、r6'選自由以下組成的組：烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；以及其藥學上可接受的鹽。

26、在一些方面，本公開提供了一種由式(iia)表示的化合物：

27、

28、其中：

29、用*指示的立體中心均呈s構型或均呈r構型；

30、b選自由-ch2-、-ch2-ch2、-ch2-ch2-ch2、-o-、-ch2-o-、-o-ch2-和-ch2-o-ch2-組成的組；

31、s1′和s2′各自獨立地選自由-h和-ch3組成的組，或者s1′和s2′一起形成羰基；

32、x2'不存在，是-ch2-、-chch3-或-conh-；

33、x3'選自由以下組成的組：碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

34、x1'選自由以下組成的組：

35、(i)

36、

37、其中.

38、r2'和r3'各自獨立地選自由以下組成的組：-h、氘、烷基、羥基、烷氧基、鹵代、碳環(huán)基和雜環(huán)基；或者r2'和r3'一起形成環(huán)狀環(huán)；

39、r4′和r5'各自獨立地選自由以下組成的組：-h、氘、鹵代、cn、烷基和烷氧基；或者r4'和r5'一起形成羰基；

40、r1'選自由以下組成的組：烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-oz1'、-nz2'z3'和-so2z7'；

41、z1′選自由烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基組成的組；

42、z2′和z3'各自獨立地選自由以下組成的組：氫、氘、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-coz'5和-so2z6'；或者其中z2'和z3'與其鍵合的氮一起形成雜環(huán)基；

43、z5′是c3-6碳環(huán)基；

44、z6′是c1-6烷基；或者

45、z7′選自由烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基組成的組；或者

46、(ii)

47、

48、其中

49、r6'選自由以下組成的組：烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；以及其藥學上可接受的鹽。

50、在一些方面，本公開提供了一種由式(iiia)表示的化合物：

51、

52、其中.

53、用*指示的一個立體中心呈s構型，并且用*指示的另一個立體中心呈r構型；

54、b是-ch2-、-ch2-ch2、-ch2-ch2-ch2、-o-、-ch2-o-、-o-ch2-和-ch2-o-ch2-；

55、d是碳或氮；

56、x1′是烷基，

57、x2'是-nhco-或-conh-；并且

58、x3'是芳基或雜芳基；以及其藥學上可接受的鹽。

59、在一些方面，本公開提供了一種由式(iva)表示的化合物：

60、

61、其中：

62、用*指示的立體中心呈r構型或s構型；

63、x1'是烷基；

64、x2'是-o-或nr1r2，其中r1和r2各自獨立地是h或烷基；并且

65、x3'是芳基或雜芳基；以及其藥學上可接受的鹽。

66、在一些方面，本公開提供了一種由式(va)表示的化合物：

67、

68、其中：

69、所述式(va)的化合物中的1，4-二氮雜環(huán)庚烷核任選地包含2,7-ch2-橋、2,7-ch2ch2-橋、3,7-ch2-橋或3,7-ch2ch2-橋；

70、w1'和w2'各自獨立地是氫、氘、烷基和烷氧基；或者w1'和w2'一起形成碳環(huán)基、雜環(huán)基或羰基(＝o)；

71、w3是氫或羰基；

72、s1′和s2′各自獨立地是氫或烷基，或者s1′和s2′一起形成羰基；

73、x2'不存在，是-ch2-、-chch3-或-conh-；

74、x3'選自由以下組成的組：碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

75、x1′是

76、

77、其中.

78、r1′選自由以下組成的組：氫、烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基；

79、r2′和r3′各自獨立地選自由以下組成的組：氫、氘、烷基、羥基、烷氧基、鹵代、碳環(huán)基和雜環(huán)基；或者r2′和r3′一起形成環(huán)狀環(huán)；

80、r11′是氫或甲基；

81、r12選自由氫、氘和烷基組成的組；或者r11′和r12′一起形成任選地包含至少一個甲基取代基的氮雜環(huán)丁烷環(huán)；

82、r13選自由氫、氘和烷基組成的組；以及其藥學上可接受的鹽。

83、在一些方面，本公開提供了一種由式(via)表示的化合物：

84、

85、其中

86、r1′和r2′各自是氫，或者r1′和r2′一起形成羰基；并且

87、r3′是任選地被一個或多個選自由以下組成的組的取代基取代的芳基或雜芳基：鹵代、氰基、羥基、氨基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；以及其藥學上可接受的鹽。

88、在一些實施例中，r3′是異喹啉。在一些實施例中，r3′是萘啶。

89、一方面，本公開還提供了一種具有以下結構的化合物：

90、

91、一方面，本文公開了一種具有哌嗪核的式(i)的化合物：

92、

93、其中n選自0、1或2；

94、w1和w2獨立地選自-h或-ch2och3，或者

95、w1和w2一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)狀環(huán)或＝o；

96、s1和s2獨立地選自-h或-ch3；

97、x2不存在，是-ch2-或-conh-；

98、x3是選自式(i)的哌嗪核的右旋取代：

99、

100、其中a1選自-ch、-cr6或-n，并且

101、r6不存在，是1或2，并且獨立地選自-h、-cl、-f、-chf2、-ch3、-ch2ch3、-och3、-och2ch3、-ocf3、-ochf2、-cn、環(huán)丙基或芳基；

102、式(ii)

103、

104、其中r10不存在，是1或2，并且獨立地選自-cl、-f、-ch3、-chf2、-ch2ch3、-och3、-och2ch3、-ocf3、-ochf2、-cn、環(huán)丙基或芳基；或

105、金剛烷環(huán)；苯基，所述苯基任選地包含1或2個獨立地選自氟或氯的取代基；吡唑，所述吡唑任選地包含至少一個選自甲基(如兩個甲基取代基)、環(huán)丙基或叔丁基的取代基；吲唑，所述吲唑任選地包含至少一個甲基取代基；苯基吡唑，其中所述吡唑任選地包含至少一個選自-ch2ch2(ch3)2的取代基；苯基三唑，其中所述苯基任選地包含至少一個選自氯或氟的取代基，如氯取代基和氟取代基；苯基咪唑，其中所述苯基任選地包含至少一個選自氯或氟的取代基，如氯取代基和氟取代基，并且其中所述咪唑任選地包含至少一個選自甲基或-ch2ch2(ch3)2的取代基；苯并呋喃；喹唑啉；或苯并異噁唑；并且

106、x1是選自以下的哌嗪核的左旋取代：

107、

108、

109、其中r1選自-h、氘、-ch3、-chf2、-ch2ch3、-cf3、-f、-ch2och3、-ch2cf3、-ch2ocf3或-ch2o環(huán)丙基；

110、r2選自-h、氘、-ch3、-ch2ch3、-cf3或環(huán)丙基；

111、r3選自-h或氘，或者r2和r3一起形成選自環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷的環(huán)狀環(huán)；

112、r4選自-ch3、-ch2ch3、-cf3、-chf2或ch2o烷基；

113、r8選自-h、-ch3、-ch2ch3、-cf3、-f、-ch2och3、環(huán)丙基、-ch2cf3、-ch2ocf3或-ch2o環(huán)丙基；

114、r9選自-h、-ch3、-cf3、-f或ch2ch3，或者r8和r9一起形成選自環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷的環(huán)狀環(huán)；

115、r11選自-h或-ch3；

116、r12選自-h、-ch3、-ch2oh、-cooh、-ch2och3、-cooch3，或者r11和r12一起形成任選地包含至少一個甲基取代基的氮雜環(huán)丁烷環(huán)；

117、r13選自-h或-ch3；

118、r14選自四氫吡喃、苯基、任選地包含-och3或-oh取代基的環(huán)戊烷、-c(ch3)3、甲氧基環(huán)己烷、包含至少一個選自-ch3、-f或＝o的取代基的環(huán)己烷；

119、r15選自-och3或-cl；

120、r16選自任選地包含至少一個甲基取代基的吲哚或四氫吡喃；并且

121、a2選自-ch2、-cf2、-choh或-o-，

122、或其藥學上可接受的鹽。

123、在某些實施例中，式(i)的化合物選自：

124、

125、

126、

127、

128、

129、或其藥學上可接受的鹽。

130、另一方面，本文公開了一種具有哌嗪核的式(ii)的化合物：

131、

132、其中w1選自-h、-ch3、-ch2ch3、-cf3、-f、-ch2och3、-ch2cf3、-ch2ocf3或-ch2o環(huán)丙基；

133、w2選自-h、-ch3、-ch2ch3或環(huán)丙基；或者

134、w1和w2一起形成包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷的環(huán)狀環(huán)，或者w1和w2一起是＝o；

135、s1選自-h、-ch3、-ch2ch3或-cf3；

136、s2選自-h或-ch3；

137、x2不存在或是-conh-；

138、x3是選自金剛烷環(huán)或式(i)的哌嗪核的右旋取代：

139、

140、其中r6不存在，是1或2，并且獨立地選自-h、-cl、-f、-chf2、-ch3、-ch2ch3、-och3、-och2ch3、-ocf3、-ochf2、-cn、環(huán)丙基或芳基；并且

141、x1是可以選自以下的哌嗪核的左旋取代：

142、

143、其中r1選自-h、氘、-ch3、-ch2ch3、-cf3、-f、-ch2och3、-ch2cf3、-ch2ocf3或-ch2o環(huán)丙基；

144、r2選自-h、氘、-ch3、-ch2ch3、-cf3或環(huán)丙基；

145、r3選自-h或氘，或者r2和r3一起形成選自環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷的環(huán)狀環(huán)；

146、r11選自-h或-ch3；

147、r12選自-h、氘、-ch3、-ch2oh、-cooh、-ch2och3、-cooch3，或者r11和r12一起形成任選地包含至少一個甲基取代基的氮雜環(huán)丁烷環(huán)；

148、r13選自-h、氘或-ch3；并且

149、a選自-ch、-n或-cr6；

150、或其藥學上可接受的鹽。

151、在某些實施例中，式(ii)的化合物選自：

152、

153、或其藥學上可接受的鹽。

154、另一方面，本文公開了一種具有1，4二氮雜環(huán)庚烷核的式(iii)的化合物：

155、

156、其中所述1，4-二氮雜環(huán)庚烷核任選地包含2,7-ch2-橋、2，7-ch2ch3橋或3,7-ch2ch3橋；

157、w1選自-h、-ch3、-ch2ch3、-cf3、-f、-ch2ome、-ch2cf3、-ch2ocf3或-ch2o環(huán)丙基，

158、w2選自-h、-ch3、-ch2ch3或環(huán)丙基，或者

159、w1和w2一起形成包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷的環(huán)狀環(huán)，或者w1和w2一起是＝o；

160、w3不存在或是＝o；

161、s1選自-h、-ch3、-ch2ch3或-cf3；

162、s2選自-h或-ch3；

163、x2不存在或是-conh-；

164、x3是可以選自由式(i)組成的組的1，4-二氮雜環(huán)庚烷核的右旋取代：

165、

166、其中r6不存在，是1或2，并且獨立地選自-h、-cl、-f、-chf2、-ch3、-ch2ch3、-och3、-och2ch3、-ocf3、-ochf2、-cn、環(huán)丙基或芳基；

167、金剛烷環(huán)和任選地包含1或2個獨立地選自氟或氯的取代基的苯基；并且

168、x1是可以選自以下的1，4-二氮雜環(huán)庚烷核的左旋取代：

169、

170、其中r1選自-h、氘、-ch3、-ch2ch3、-cf3、-chf2、-f、-ch2och3、-ch2cf3、-ch2ocf3或-ch2o環(huán)丙基；

171、r2選自-h、-ch3、-ch2ch3、-cf3或環(huán)丙基；

172、r3是-h，或者r2和r3一起形成選自環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷的環(huán)狀環(huán)；

173、r11選自-h或-ch3；

174、r12選自-h、氘、-ch3、-ch2oh、-cooh、-ch2och3、-cooch3，或者r11和r12一起形成任選地包含至少一個甲基取代基的氮雜環(huán)丁烷環(huán)；

175、r13選自-h、氘或-ch3；并且

176、a選自-ch、-n或-cr6；

177、或其藥學上可接受的鹽。

178、在某些實施例中，式(iii)的化合物選自：

179、

180、或其藥學上可接受的鹽。

181、在某些實施例中，式(iii)的化合物包含具有1，4-二氮雜環(huán)庚烷核的式(iv)的化合物：

182、

183、其中w1、w2、s1、s2、x1、x2和x3如式(iii)所定義的，或其藥學上可接受的鹽。

184、在某些實施例中，式(iv)的化合物是：

185、

186、或其藥學上可接受的鹽。

187、在本文所公開的化合物的某些實施例中，s1和s2是-h，并且x2不存在，并且在某些實施例中，s1和s2是-h，并且x2是-conh-。根據(jù)某些實施例，x1是式(a)，并且r2、r3和r11中的每一者是-h，并且r1、r12和r13中的每-者是-ch3。在某些實施例中，x1是式(a)，并且r1、r12和r13中的每一者包含氘。

188、另一方面，本文公開了藥物組合物，其包含如本文所公開的式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。在某些方面，所述藥物組合物進一步包含調釋聚合物，如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或聚丙烯酸酯聚合物。

189、又一方面，本文公開了治療有需要的受試者的與t型鈣通道的異常功能或活性有關的疾病或病狀的方法，所述方法包含向所述受試者施用治療有效量的如本文所公開的式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)的化合物或其藥學上可接受的鹽。在某些方面，所述與t型鈣通道的異常功能或活性有關的疾病或病狀是精神障礙、疼痛、震顫、癲癇發(fā)作、癲癇或癲癇綜合征。在某些實施例中，所述與t型鈣通道的異常功能或活性有關的疾病或病狀是震顫，如特發(fā)性震顫。

190、又一方面，本文公開了如本文所公開的式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽或如本文所公開的藥物組合物，其用于治療與t型鈣通道的異常功能或活性有關的疾病或病狀。在某些方面，所述與t型鈣通道的異常功能或活性有關的疾病或病狀是精神障礙、疼痛、震顫、癲癇發(fā)作、癲癇或癲癇綜合征。在某些實施例中，所述與t型鈣通道的異常功能或活性有關的疾病或病狀是震顫，如特發(fā)性震顫。