背景技術(shù)：

1、tigit是一種共抑制受體，該共抑制受體在效應(yīng)和調(diào)節(jié)(treg)cd4+t細(xì)胞、效應(yīng)cd8+t細(xì)胞和nk細(xì)胞上高表達(dá)。tigit已被證明可通過(guò)以下方式減弱免疫反應(yīng)：(1)直接信號(hào)傳導(dǎo)，(2)誘導(dǎo)配體信號(hào)傳導(dǎo)，以及(3)與共刺激受體cd226(也稱(chēng)為dnam-1)競(jìng)爭(zhēng)并中斷其信號(hào)傳導(dǎo)。tigit信號(hào)傳導(dǎo)在nk細(xì)胞中得到了最充分的研究，其中已證明與其同源配體脊髓灰質(zhì)炎病毒受體(pvr，也稱(chēng)為cd155)的結(jié)合可通過(guò)其細(xì)胞質(zhì)itim結(jié)構(gòu)域直接抑制nk細(xì)胞毒性。tigit基因的敲除或tigit/pvr相互作用的抗體阻斷已被證明在體外增強(qiáng)體外nk細(xì)胞殺傷，以及在體內(nèi)加劇自身免疫性疾病。除了對(duì)t細(xì)胞和nk細(xì)胞產(chǎn)生直接影響外，tigit還可以在樹(shù)突狀細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)pvr介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，從而引起諸如il10等抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)量增加。在t細(xì)胞中，tigit還可以通過(guò)中斷共刺激受體cd226的同二聚化并與其競(jìng)爭(zhēng)與pvr的結(jié)合來(lái)抑制淋巴細(xì)胞反應(yīng)。

2、tigit在淋巴細(xì)胞上高表達(dá)，包括浸潤(rùn)不同類(lèi)型腫瘤的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(til)和treg。pvr也在腫瘤中廣泛表達(dá)，表明tigit-pvr信號(hào)傳導(dǎo)軸可能是癌癥的主要免疫逃逸機(jī)制。值得注意的是，tigit表達(dá)與另一種重要的共抑制受體pd1的表達(dá)密切相關(guān)。tigit和pd1在許多人類(lèi)和小鼠腫瘤的til上共表達(dá)。與tigit和ctla4不同，pd1對(duì)t細(xì)胞反應(yīng)的抑制不涉及與共刺激受體針對(duì)配體結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)。

3、本發(fā)明的一個(gè)目的是提供包含抗tigit抗體的制劑，該抗tigit抗體具有與圖3所示的那些cdr相同的cdr(即，與cpa.9.086.h4(s241p)的那些cdr相同的cdr)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一些方面，本發(fā)明提供了一種抗tigit抗體的穩(wěn)定液體藥物制劑，該穩(wěn)定液體藥物制劑包含：

2、(a)抗tigit抗體，該抗tigit抗體包含：

3、i)重鏈可變結(jié)構(gòu)域，該重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含來(lái)自cpa.9.086.h4(s241p)的重鏈(seq?id?no:5)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3；以及

4、ii)輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，該輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含來(lái)自cpa.9.086.h4(s241p)的輕鏈(seq?id?no:10)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；

5、(b)8mm至12mm組氨酸；

6、(c)25mm至35mm?l-精氨酸；

7、(d)8mm至12mm?l-甲硫氨酸；

8、(e)7％(w/v)至9％(w/v)蔗糖；以及

9、(f)70ppm至80ppm聚山梨酯80，

10、其中該藥物制劑具有5.4+/-0.2的ph。

11、在段落[0004]的一些實(shí)施例中，所述抗tigit抗體包含igg4的ch1-鉸鏈-ch2-ch3序列，其中所述鉸鏈區(qū)任選地包含突變。

12、在段落[0004]至[0005]的一些實(shí)施例中，所述抗tigit抗體包含igg4的ch1-鉸鏈-ch2-ch3序列，其中所述鉸鏈區(qū)任選地包含突變。

13、在段落[0004]至[0006]的一些實(shí)施例中，所述重鏈可變結(jié)構(gòu)域來(lái)自cpa.9.086.h4(s241p)的重鏈(seq?id?no:1)并且所述輕鏈可變結(jié)構(gòu)域來(lái)自cpa.9.086.h4(s241p)的輕鏈(seq?id?no:6)。

14、在段落[0004]至[0007]的一些實(shí)施例中，所述抗tigit抗體包含人κ2輕鏈的cl區(qū)。

15、在段落[0004]至[0008]的一些實(shí)施例中，所述藥物制劑包含約15mg/ml至約25mg/ml抗tigit抗體。

16、在段落[0004]至[0009]的一些實(shí)施例中，所述藥物制劑包含約20mg/ml抗tigit抗體。

17、在段落[0004]至[0010]的一些實(shí)施例中，所述藥物制劑包含約10mm組氨酸。

18、在段落[0004]至[0011]的一些實(shí)施例中，所述藥物制劑包含約30mm?l-精氨酸。

19、在段落[0004]至[0012]的一些實(shí)施例中，所述藥物制劑包含約10mm?l-甲硫氨酸。

20、在段落[0004]至[0013]的一些實(shí)施例中，所述藥物制劑包含約8％蔗糖。

21、在段落[0004]至[0014]的一些實(shí)施例中，所述藥物制劑包含約75ppm聚山梨酯80。

22、在一些方面，本發(fā)明提供了一種抗tigit抗體的穩(wěn)定液體藥物制劑，該穩(wěn)定液體藥物制劑包含：

23、(a)約20mg/ml的抗tigit抗體，該抗tigit抗體包含：

24、i)重鏈可變結(jié)構(gòu)域，所述重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含來(lái)自cpa.9.086.h4(s241p)的重鏈(seq?id?no:1)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3；以及

25、ii)輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，該輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含來(lái)自cpa.9.086.h4(s241p)的輕鏈(seq?id?no:6)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；

26、(b)約10mm組氨酸；

27、(c)約30mm?l-精氨酸；

28、(d)約10mm?l-甲硫氨酸；

29、(e)約8％(w/v)蔗糖；以及

30、(f)約75ppm聚山梨酯80，

31、其中該藥物制劑具有5.4+/-0.2的ph。

32、在一些方面，本發(fā)明提供了一種抗tigit抗體的穩(wěn)定液體藥物制劑，該穩(wěn)定液體藥物制劑包含：

33、(a)約20mg/ml的抗tigit抗體，該抗tigit抗體包含：

34、i)來(lái)自cpa.9.086.h4(s241p)的重鏈(seq?id?no:1)的重鏈可變結(jié)構(gòu)域；以及

35、ii)來(lái)自cpa.9.086.h4(s241p)的輕鏈(seq?id?no:6)的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域；

36、(b)約10mm組氨酸；

37、(c)約30mm?l-精氨酸；

38、(d)約10mm?l-甲硫氨酸；

39、(e)約8％(w/v)蔗糖；以及

40、(f)約75ppm聚山梨酯80，

41、其中該藥物制劑具有5.4+/-0.2的ph。

42、在一些方面，本發(fā)明提供了一種抗tigit抗體的穩(wěn)定液體藥物制劑，該穩(wěn)定液體藥物制劑包含：

43、(a)約20mg/ml的抗tigit抗體，該抗tigit抗體包含：

44、i)來(lái)自cpa.9.086.h4(s241p)的重鏈(seq?id?no:5)；以及

45、ii)來(lái)自cpa.9.086.h4(s241p)的輕鏈的輕鏈(seq?id?no:10)；

46、(b)約10mm組氨酸；

47、(c)約30mm?l-精氨酸；

48、(d)約10mm?l-甲硫氨酸；

49、(e)約8％(w/v)蔗糖；以及

50、(f)約75ppm聚山梨酯80，

51、其中該藥物制劑具有5.4+/-0.2的ph。

52、在段落[0017]至[0018]的一些實(shí)施例中，所述藥物制劑在5℃至25℃穩(wěn)定至少1周、2周、3周、4周、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、7個(gè)月或8個(gè)月。

53、在段落[0017]至[0018]的一些實(shí)施例中，所述藥物制劑在5℃至25℃穩(wěn)定至少6個(gè)月、至少12個(gè)月或至少18個(gè)月。

54、在段落[0004]至[0020]的一些實(shí)施例中，所述藥物制劑以約0.01mg/kg至約100mg/kg、約0.05mg/kg至約50mg/kg、約0.1mg/kg至約20mg/kg或約1mg/kg至約10mg/kg的劑量施用。

55、在段落[0004]至[0021]的一些實(shí)施例中，所述藥物制劑以約0.01mg/kg、約0.01mg/kg、約0.03mg/kg、約0.1mg/kg、約0.3mg/kg、約1mg/kg、約3mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、或約20mg/kg或約30mg/kg的劑量施用。

56、在段落[0004]至[0022]的一些實(shí)施例中，所述抗tigit抗體每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次或每四周一次、每五周一次或每六周一次地施用?/p>

57、在段落[0004]至[0023]的一些實(shí)施例中，所述抗tigit抗體以單劑量施用。

58、在段落[0004]至[0024]的一些實(shí)施例中，所述藥物制劑被配制用于靜脈內(nèi)(iv)輸注。

59、在段落[0004]至[0025]的一些實(shí)施例中，施用所述藥物制劑用于治療癌癥。

60、在段落[0004]至[0026]的一些實(shí)施例中，所述藥物制劑用于治療癌癥的方法中。

61、在段落[0026]至[0027]的一些實(shí)施例中，所述癌癥選自由以下項(xiàng)組成的組：前列腺癌、肝癌(hcc)、結(jié)直腸癌(crc)、結(jié)直腸癌mss(mss-crc；包括難治性mss結(jié)直腸)、crc(mss未知)、卵巢癌(包括卵巢腫瘤)、子宮內(nèi)膜癌(包括子宮內(nèi)膜腫瘤)、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、頭頸癌、甲狀腺癌、睪丸癌、尿路上皮癌、肺癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌(鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌)、膠質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌(rcc)、腎細(xì)胞腫瘤(rcc)、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)和霍奇金氏淋巴瘤(hd))、急性髓系白血病(aml)、t細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病(t-all)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤、睪丸生殖細(xì)胞腫瘤、間皮瘤、食管癌、三陰性乳腺癌、梅克爾細(xì)胞癌(merkel?cells?cancer)、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)癌、kras突變腫瘤、成人t細(xì)胞白血病/淋巴瘤、胸膜間皮瘤、肛門(mén)scc、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌(包括神經(jīng)內(nèi)分泌肺腫瘤)、hnscc、pd1難治性或復(fù)發(fā)性hnscc、nsclc、pd1難治性或復(fù)發(fā)性nsclc、nsclc大細(xì)胞、nsclc鱗狀細(xì)胞、宮頸scc、惡性黑色素瘤、胰腺癌、胰腺腺癌、nsclc、腺樣囊性癌(包括腺樣囊性腫瘤)、原發(fā)性腹膜癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定型原發(fā)性腹膜癌、鉑耐藥型微衛(wèi)星穩(wěn)定型原發(fā)性腹膜癌、多發(fā)性骨髓瘤、胃食管結(jié)合部癌/或骨髓增生異常綜合征(mds)。

62、在一些實(shí)施例中，所述制劑是通過(guò)對(duì)根據(jù)段落[0004]至[0028]中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定液體藥物制劑進(jìn)行凍干而獲得的。

63、在一些實(shí)施例中，根據(jù)段落[0004]至[0029]中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定的凍干藥物制劑用于治療癌癥的用途。

64、在段落[0030]的一些實(shí)施例中，所述癌癥選自由以下項(xiàng)組成的組：前列腺癌、肝癌(hcc)、結(jié)直腸癌(crc)、結(jié)直腸癌mss(mss-crc；包括難治性mss結(jié)直腸)、crc(mss未知)、卵巢癌(包括卵巢腫瘤)、子宮內(nèi)膜癌(包括子宮內(nèi)膜腫瘤)、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、頭頸癌、甲狀腺癌、睪丸癌、尿路上皮癌、肺癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌(鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌)、膠質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌(rcc)、腎細(xì)胞腫瘤(rcc)、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)和霍奇金氏淋巴瘤(hd))、急性髓系白血病(aml)、t細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病(t-all)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤、睪丸生殖細(xì)胞腫瘤、間皮瘤、食管癌、三陰性乳腺癌、梅克爾細(xì)胞癌(merkel?cells?cancer)、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)癌、kras突變腫瘤、成人t細(xì)胞白血病/淋巴瘤、胸膜間皮瘤、肛門(mén)scc、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌(包括神經(jīng)內(nèi)分泌肺腫瘤)、hnscc、pd1難治性或復(fù)發(fā)性hnscc、nsclc、pd1難治性或復(fù)發(fā)性nsclc、nsclc大細(xì)胞、nsclc鱗狀細(xì)胞、宮頸scc、惡性黑色素瘤、胰腺癌、胰腺腺癌、nsclc、腺樣囊性癌(包括腺樣囊性腫瘤)、原發(fā)性腹膜癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定型原發(fā)性腹膜癌、鉑耐藥型微衛(wèi)星穩(wěn)定型原發(fā)性腹膜癌、多發(fā)性骨髓瘤、胃食管結(jié)合部癌/或骨髓增生異常綜合征(mds)。