本發(fā)明屬于中藥制備技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種桂枝茯苓丸的制備方法。

背景技術(shù)：

桂枝茯苓丸源于東漢張仲景《金匱要略》，是由桂枝、茯苓、桃仁、白芍、牡丹皮五味中藥組成的制劑，具有活血化瘀，緩消癥塊功效，用于婦人宿有癥塊，或血瘀經(jīng)閉，行經(jīng)腹痛，產(chǎn)后惡露不盡。

桂枝茯苓中其中桂枝為方中之君，其化學(xué)成分以揮發(fā)油類為主，其有效成分為桂皮醛，另外醇提物中肉桂酸亦為本品的有效成分之一：牡丹皮中的主要化學(xué)成分為丹皮酚、丹皮酚苷、丹皮酚原苷、芍藥苷、輕基芍藥苷等；赤芍中主要含有效成分為芍藥苷、芍藥花苷、牡丹酚等；桃仁中主要成分為苦杏仁苷，揮發(fā)油和脂肪油，油中主要含油酸甘油酯、苦杏仁酶、尿素酶、蛋白質(zhì)等；茯苓中主要含有β-茯苓聚糖及茯苓酸等有效成分，五味藥材既有揮發(fā)油有效成分、脂溶性有效成分，又有水溶性有效成分，成分非常復(fù)雜，其性質(zhì)又各不相同。

目前，上市的桂枝茯苓丸主要以水丸和水蜜丸為主。在生產(chǎn)工藝上存在一定的技術(shù)缺陷，首先，使用傳統(tǒng)提取方法藥物中有效成分提取不完全，導(dǎo)致生物利用度低；其次，處方中藥味既含有揮發(fā)性、脂溶性有效成分，又含有水溶性有效成分，使處方在提取濃縮、制丸干燥過(guò)程中易損失，尤其是牡丹皮中的有效成分丹皮酚性質(zhì)不穩(wěn)定，在溫度大于60-65℃條件下會(huì)分解損失，導(dǎo)致其有效成分降低，影響藥物的療效，同時(shí)在制丸工藝不當(dāng)時(shí)會(huì)對(duì)溶散時(shí)限產(chǎn)生影響從而難以控制。

授權(quán)公告號(hào)cn102772517b一種桂枝茯苓丸的制備方法是通過(guò)制備桂枝茯苓丸藥粉、制丸、第一次微波真空干燥、包衣和第二次微波真空干燥，所述制丸采用一次成型工藝制備；授權(quán)公告號(hào)cn100356942c和cn100586425c桂枝茯苓軟膠囊及其制備工藝具體涉及桂枝茯苓的藥物新制劑，其由藥液油和囊材組成；但都未解決傳統(tǒng)水丸和水蜜丸中有效成分的穩(wěn)定性和溶散問(wèn)題。因而開(kāi)發(fā)一種新的提取方法及生產(chǎn)工藝來(lái)改變有效成分提出和在生產(chǎn)過(guò)程中的損失并利于制丸工藝改善溶散，提高生物利用度是非常必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，針對(duì)現(xiàn)有丸劑的缺陷，所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種桂枝茯丸的制備方法。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：

一種桂枝茯苓丸的制備方法包括以下步驟：

稱取以下重量份的原料：桂枝280-480份、茯苓280-480份、牡丹皮280-480份、赤芍280-480份、桃仁280-480份。

取茯苓粉碎成細(xì)粉，過(guò)80-100目篩。

提取濃縮：取桃仁、赤芍加6-8倍重量95%的乙醇提取2-3次，每次1.5-2小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，減壓濃縮為醇提浸膏；將剩余殘?jiān)?-10倍量水提取2-3次，每次1-2小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮為水提浸膏；將兩種浸膏混合均勻得到總浸膏。

所述的桂枝、牡丹皮或粉碎成細(xì)粉或提取濃縮。

浸膏干燥或?yàn)閲婌F干燥，進(jìn)風(fēng)口溫度：150-190℃，出風(fēng)口溫度：55-65℃；或?yàn)槲⒉ㄕ婵崭稍?，真空度?0.07mpa～-0.08mpa，溫度：45-65℃。

合坨、制丸。

藥丸干燥：將制好的藥丸置真空干燥箱中干燥1～2小時(shí)，控制干燥溫度45～65℃，真空壓力≤0.075mpa，再在沸騰干燥機(jī)中干燥2～5小時(shí)，進(jìn)風(fēng)溫度控制在90℃以內(nèi)、干燥箱內(nèi)溫度控制在60℃以內(nèi)。

所述的合坨為加入粘合劑合坨，得到藥坨，所用粘合劑為水、煉蜜或不同濃度乙醇。

所述的合坨或?yàn)閷纯偹幏壑亓颗c煉蜜重量為1：0.2-0.7加入煉蜜，混合5-25min，得到濃縮水蜜丸藥坨；或按總藥粉重量與水或40%乙醇重量為1：0.7-1加入水或40%乙醇，混合10-25min，得到濃縮水丸藥坨。

所述的制丸是置于制丸設(shè)備中，以6.3-8.0mm的出條孔、6.3-8.1mm的刀輪進(jìn)行。

所述的藥丸干燥或?yàn)橹苯訉⒅坪玫乃幫柚谜婵瘴⒉ǜ稍餀C(jī)中干燥1～4h，干燥溫度45～65℃，真空度≤0.075mpa。

成品劑型為濃縮水丸或?yàn)闈饪s水蜜丸。

采用本發(fā)明的方法制備的桂枝茯苓丸通過(guò)醇提和水提次序、提取參數(shù)的確定，以及浸膏的干燥制粉工藝所形成的完整的工藝技術(shù)方案，使得本發(fā)明較傳統(tǒng)方法制得成品中的丹皮酚、芍藥苷、肉桂酸的含量提高，收率提高。

與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明具有以下有益效果：首先，以有效成分的得率為指標(biāo)確定醇提和水提的工藝參數(shù)，將桃仁、赤芍中水溶性和脂溶性有效成分充分提取，提高生物利用度；將桂枝和牡丹皮兩味藥材單獨(dú)處理，結(jié)合合坨的工藝減少這兩味藥材所參與的升溫步驟，充分保留了其中不穩(wěn)定的有效藥物成分，使易受溫度影響的丹皮酚的損失降到最低。制粉、濃縮、合坨、制丸形成的完整技術(shù)方案使得膏率提高，溶散時(shí)限得以有效控制，本發(fā)明具有生產(chǎn)周期短、制劑質(zhì)量穩(wěn)定、有效成分含量高、崩解迅速、生物利用度高、服用劑量小、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例1

一種桂枝茯苓丸的制備方法包括以下步驟：

稱取桂枝280g、茯苓280g、牡丹皮280g、赤芍280g、桃仁280g；

1）取牡丹皮、茯苓分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)80目篩備用；

2）提取濃縮：取桂枝、桃仁、赤芍加6倍重量的95%的乙醇提取2次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，減壓濃縮為醇提浸膏；將剩余殘?jiān)?倍量水提取2次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮為水提浸膏；將兩種浸膏混合均勻得到總浸膏；

3）制粉：將總浸膏采用噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)口溫度：150℃，出風(fēng)口溫度：55℃濃縮干燥為細(xì)粉，再加入牡丹皮、茯苓細(xì)粉混勻得總藥粉；

4）合坨：按總藥粉與煉蜜重量比為1：0.2加入煉蜜，混合5min，得到濃縮水蜜丸藥坨；

5）制丸：將藥坨煉制1次，然后置于制丸設(shè)備中，以6.3mm的出條孔、6.3mm的刀輪進(jìn)行制丸；

6）藥丸干燥：將制好的藥丸置真空干燥箱中干燥1小時(shí)，控制干燥溫度45℃，真空壓力0.075mpa，再在沸騰干燥機(jī)中干燥2小時(shí)，進(jìn)風(fēng)溫度控制在80℃、干燥箱內(nèi)溫度控制在50℃，得到桂枝茯苓濃縮水蜜丸。

實(shí)施例2

稱取桂枝480g、茯苓480g、牡丹皮480g、赤芍480g、桃仁480g；

1）取牡丹皮、茯苓分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩備用；

2）提取濃縮：取桂枝、桃仁、赤芍加8倍重量的95%的乙醇提取3次，每次2小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，減壓濃縮為醇提浸膏；將剩余殘?jiān)?0倍量水提取3次，每次2小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮為水提浸膏；將兩種浸膏混合均勻得到總浸膏；

3）制粉：將總浸膏采用微波真空干燥為細(xì)粉，真空度：-0.07mpa，溫度：50℃，對(duì)干燥后干膏粉碎過(guò)100目篩網(wǎng)，再加入牡丹皮、茯苓細(xì)粉混勻得總藥粉；

4）合坨：按總藥粉與煉蜜重量比為1：0.7加入煉蜜，混合25min，得到濃縮水蜜丸藥坨；

5）制丸：將藥坨煉制6次，然后置于制丸設(shè)備中，以8.0mm的出條孔、8.1mm的刀輪進(jìn)行制丸；

6）藥丸干燥：將制好的藥丸置真空干燥箱中干燥2小時(shí)，控制干燥溫度65℃，真空壓力0.065mpa，再在沸騰干燥機(jī)中干燥5小時(shí)，進(jìn)風(fēng)溫度控制在70℃、干燥箱內(nèi)溫度控制在40℃，得到桂枝茯苓濃縮水蜜丸。

實(shí)施例3

一種桂枝茯苓丸的制備方法包括以下步驟：

稱取桂枝380g、茯苓380g、牡丹皮380g、赤芍380g、桃仁380g；

1）取桂枝、茯苓分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)90目篩備用；

2）提取濃縮：取牡丹皮、桃仁、赤芍加7倍重量的95%的乙醇提取2次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，減壓濃縮為醇提浸膏；將剩余殘?jiān)?倍量水提取3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮為水提浸膏；將兩種浸膏混合均勻得到總浸膏；

3）制粉：將總浸膏采用噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)口溫度：190℃，出風(fēng)口溫度：65℃，干燥為細(xì)粉，再加入桂枝、茯苓細(xì)粉混勻得總藥粉；

4）合坨：按總藥粉與煉蜜重量比為1：0.5加入煉蜜，混合15min，得到濃縮水蜜丸藥坨；

5）制丸：將藥坨煉制3次，然后置于制丸設(shè)備中，以7mm的出條孔、7mm的刀輪進(jìn)行制丸；

6）藥丸干燥：將制好的藥丸置真空干燥箱中干燥2小時(shí)，控制干燥溫度65℃，真空壓力0.065mpa，再在沸騰干燥機(jī)中干燥5小時(shí)，進(jìn)風(fēng)溫度控制在70℃、干燥箱內(nèi)溫度控制在40℃，得到桂枝茯苓濃縮水蜜丸。

實(shí)施例4

稱取桂枝350g、茯苓350g、牡丹皮350g、赤芍350g、桃仁350g；

1）取桂枝、茯苓分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩備用；

2）提取濃縮：取牡丹皮、桃仁、赤芍加7倍重量的95%的乙醇提取2次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，減壓濃縮為醇提浸膏；將剩余殘?jiān)?倍量水提取3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮為水提浸膏；將兩種浸膏混合均勻得到總浸膏；

3）制粉：將總浸膏采用微波真空干燥為細(xì)粉，真空度：-0.08mpa，溫度：45℃，干燥后干膏粉碎過(guò)100目篩網(wǎng)，再加入桂枝、茯苓細(xì)粉混勻得總藥粉；

4）合坨：按總藥粉重量與煉蜜重量為1：0.3加入煉蜜，混合10min，得到濃縮水蜜丸藥坨；

5）制丸：將藥坨煉制4次，然后置于制丸設(shè)備中，以7mm的出條孔、7mm的刀輪進(jìn)行制丸；

6）藥丸干燥：直接將制好的藥丸置真空干燥機(jī)中干燥1h，干燥溫度45℃，真空度0.075mpa，再在沸騰干燥機(jī)中干燥4小時(shí)，進(jìn)風(fēng)溫度控制在90℃、干燥箱內(nèi)溫度控制在40℃，得到桂枝茯苓濃縮水蜜丸。

實(shí)施例5

一種桂枝茯苓丸的制備方法與實(shí)施例2基本相同，所不同的是制粉過(guò)程：將總浸膏與茯苓細(xì)粉混合均勻，采用微波真空干燥，真空度：-0.07mpa，溫度：50℃干燥后干膏粉碎過(guò)80目篩網(wǎng)，再與牡丹皮細(xì)粉混合均勻得總藥粉。

實(shí)施例6

一種桂枝茯苓丸的制備方法與實(shí)施例2基本相同，所不同的是制粉過(guò)程：將總浸膏與茯苓細(xì)粉、牡丹皮細(xì)粉混合均勻，采用微波真空干燥為細(xì)粉，真空度：-0.07mpa，溫度：55℃，對(duì)干燥后干膏粉碎過(guò)100目篩網(wǎng)，混合均勻得總藥粉。

實(shí)施例7

一種桂枝茯苓丸的制備方法與實(shí)施例4基本相同，所不同的是制粉過(guò)程：將總浸膏與茯苓細(xì)粉混合均勻，采用微波真空干燥，真空度：-0.07mpa，溫度：45℃干燥后干膏粉碎過(guò)80目篩網(wǎng)，再與桂枝細(xì)粉混合均勻得總藥粉。

實(shí)施例8

一種桂枝茯苓丸的制備方法與實(shí)施例4基本相同，所不同的是制粉過(guò)程：將總浸膏與茯苓細(xì)粉、桂枝細(xì)粉混合均勻，采用微波真空干燥為細(xì)粉，真空度：-0.08mpa，溫度：45℃，干燥后干膏粉碎過(guò)80目篩網(wǎng)，混合均勻得總藥粉。

實(shí)施例9

一種桂枝茯苓丸的制備方法包括以下步驟：

稱取桂枝280g、茯苓280g、牡丹皮280g、赤芍280g、桃仁280g；

1）取牡丹皮、茯苓分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)90目篩備用；

2）提取濃縮：取桂枝、桃仁、赤芍加6倍重量的95%的乙醇提取2次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，減壓濃縮為醇提浸膏；將剩余殘?jiān)?倍量水提取2次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮為水提浸膏；將兩種浸膏混合均勻得到總浸膏；

3）合坨：將總浸膏直接與牡丹皮和茯苓細(xì)粉混合，按混合物與煉蜜重量比為1：0.3加入煉蜜，混合15min，得到濃縮水蜜丸藥坨；

4）制丸：將藥坨煉制1次，然后置于制丸設(shè)備中，以6.3mm的出條孔、6.5mm的刀輪進(jìn)行制丸；

5）藥丸干燥：將制好的藥丸置真空干燥箱中干燥1小時(shí)，控制干燥溫度45℃，真空壓力0.075mpa，再在沸騰干燥機(jī)中干燥3小時(shí)，進(jìn)風(fēng)溫度控制在90℃、干燥箱內(nèi)溫度控制在50℃，得到桂枝茯苓濃縮水蜜丸。

實(shí)施例10

一種桂枝茯苓丸的制備方法與實(shí)施例9基本相同，所不同的是粘合劑種類與所制備的劑型：可按混合物與40%乙醇或水重量比為1：0.2混合20min，得到濃縮水丸藥坨，制備的劑型為濃縮水丸。

實(shí)施例11

一種桂枝茯苓丸的制備方法包括以下步驟：

稱取桂枝380g、茯苓380g、牡丹皮380g、赤芍380g、桃仁380g；

1）取桂枝、茯苓分別粉碎成細(xì)粉，過(guò)90目篩備用；

2）提取濃縮：取牡丹皮、桃仁、赤芍加7倍重量的95%的乙醇提取2次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，過(guò)濾，減壓濃縮為醇提浸膏；將剩余殘?jiān)?倍量水提取3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮為水提浸膏；將兩種浸膏混合均勻得到總浸膏；

3）合坨：將總浸膏直接與桂枝和茯苓細(xì)粉混合，按混合物與40%乙醇重量比為1：0.4混合15min，得到濃縮水丸藥坨；

4）制丸：將藥坨煉制3次，然后置于制丸設(shè)備中，以7mm的出條孔、7.1mm的刀輪進(jìn)行制丸；

5）藥丸干燥：將制好的藥丸置真空干燥箱中干燥2小時(shí)，控制干燥溫度65℃，真空壓力0.065mpa，再在沸騰干燥機(jī)中干燥5小時(shí)，進(jìn)風(fēng)溫度控制在70℃、干燥箱內(nèi)溫度控制在40℃，得到桂枝茯苓濃縮水丸。

實(shí)施例12

一種桂枝茯苓丸的制備方法與實(shí)施例4基本相同，所不同的是粘合劑種類與藥丸干燥過(guò)程：粘合劑按總藥粉重量與水或40%乙醇重量為1：1加入水或40%乙醇，混合25min，得到濃縮水丸藥坨；將制好的藥丸置于真空微波干燥機(jī)中干燥4h，干燥溫度65℃，真空度≤0.075mpa，得濃縮水丸。

實(shí)施例13

一種桂枝茯苓丸的制備方法與實(shí)施例2基本相同，所不同的是粘合劑種類與藥丸干燥過(guò)程：粘合劑按總藥粉重量與水或40%乙醇重量為1：0.7加入水或40%乙醇，混合10min，得到濃縮水丸藥坨；藥丸干燥將制好的藥丸置真空微波干燥機(jī)中干燥1h，干燥溫度45℃，真空度≤0.075mpa，得濃縮水丸。

實(shí)施例14

一種桂枝茯苓丸的制備方法與實(shí)施例11基本相同，所不同的是粘合劑種類與所制備的劑型：可按浸膏與煉蜜重量比為1：0.4加入煉蜜，混合15min，得到濃縮水蜜丸藥坨，制備的劑型為濃縮水蜜丸。

具體的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為：

醇提取工藝正交實(shí)驗(yàn)因素水平表

正交試驗(yàn)表及結(jié)果

方差分析表

從正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果直觀分析，各因素水平對(duì)結(jié)果影響的強(qiáng)弱順序是：a3>a2>a1，b3>b2>b1，c3>c1>c2，d3>d2>d1。本統(tǒng)計(jì)中沒(méi)有考慮試驗(yàn)誤差，在方差分析中沒(méi)有給出結(jié)果，以影響最小的離差平方和作為誤差估計(jì)統(tǒng)計(jì)其它因素顯著性，得出方差分析結(jié)果，可知因素重要性為a>d>b>c，其中a與d有顯著影響；根據(jù)成本節(jié)省選擇最佳為a3b2c2d3。

水提取工藝正交實(shí)驗(yàn)因素水平表

以提取次數(shù)、提取時(shí)間、加水量為考察因素，以得膏率為指標(biāo)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，取醇提后藥渣按如下進(jìn)行試驗(yàn)：

正交試驗(yàn)表及結(jié)果

方差分析表

從正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果直觀分析，各因素水平對(duì)結(jié)果影響的強(qiáng)弱順序是：a2>a3>a1，b3>b2>b1，c3>c2>c1。根據(jù)直觀分析與方差分析綜合考慮選擇確定最佳為a2b3c2。

不同干燥方式水分、收率值

不同干燥方式干膏粉與牡丹皮、茯苓細(xì)粉混合后比較。

桂枝、茯苓粉碎與其余藥材先醇提藥渣再水提比較。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：本發(fā)明與傳統(tǒng)工藝的比較。

本發(fā)明可用其他的不違背本發(fā)明的精神或主要特征的具體形式來(lái)概述。因此，無(wú)論從哪一點(diǎn)來(lái)看，本發(fā)明的上述實(shí)施方案都只能認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明而不能限制發(fā)明，權(quán)利要求書(shū)指出了本發(fā)明的范圍，而上述的說(shuō)明并未指出本發(fā)明的范圍，因此，在與本發(fā)明的權(quán)利要求書(shū)相當(dāng)?shù)暮x和范圍內(nèi)的任何變化，都應(yīng)認(rèn)為是包括在權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。