本發(fā)明涉及醫(yī)藥、食品、保健食品領(lǐng)域，更具體地涉及血紅素在改善睡眠障礙的藥物、食品及保健食品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：睡眠是人體一種重要的生理現(xiàn)象，對于維持機(jī)體正常的生理活動(dòng)和健康的精神狀態(tài)極其重要。但隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展和生活節(jié)奏的加快，人們的生活壓力也越來越大，間接影響到人們的睡眠質(zhì)量，患有睡眠障礙的人群也逐年增加，其中以失眠癥最為常見。失眠在臨床上表現(xiàn)為面色暗沉、消瘦、神疲乏力、健忘心慌等癥狀。失眠會(huì)引起人體疲倦、易怒，進(jìn)而影響日?；顒?dòng)。長期失眠還會(huì)引起抑郁癥、焦慮癥、降低機(jī)體免疫力，同時(shí)還會(huì)增加罹患肥胖癥和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床上用于改善睡眠障礙的藥物主要有兩種：西藥和中藥。常見的西藥有：①抗組胺類藥物；②苯二氮卓類藥物；③非苯二氮卓類藥物，如思諾思。④褪黑素及其受體激動(dòng)劑。中藥制劑主要有酸棗仁、柴胡、茯岑、甘草、當(dāng)歸等。上述西藥制劑的主要缺點(diǎn)是時(shí)效性較強(qiáng)、依賴性較大，需要長期服用，但長期服用這幾類藥物，會(huì)引起一系列不良反應(yīng)，如，嗜睡、頭暈、宿醉效應(yīng)、認(rèn)知功能減退等。中藥制劑毒副作用較小，但是見效慢，服用很長時(shí)間才有效果。因此尋找一種療效快、毒副作用小的改善睡眠障礙的藥物、食品和保健食品就尤為重要。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服上述改善睡眠障礙藥物的缺點(diǎn)，提供一種見效快、療效顯著、毒副作用小的改善睡眠障礙的藥物、食品和保健食品。本發(fā)明的第一方面提供了一種血紅素、或其衍生物、或其類似物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制備藥物組合物、制劑、食品或保健食品，所述藥物組合物、制劑、食品或保健食品用于(a)治療或改善睡眠障礙；(b)改善與睡眠障礙相關(guān)的癥狀。在另一優(yōu)選例中，所述改善睡眠障礙是指服用15-60天，40％以上，優(yōu)選50％以上的受試者睡眠狀態(tài)達(dá)到良好。在另一優(yōu)選例中，所述受試者選自下組：未經(jīng)治療的失眠患者、經(jīng)安眠藥治療無效的患者。在另一優(yōu)選例中，所述安眠藥選自下組：安定(地西泮)、利眠寧、硝基安定、巴比妥類。在另一優(yōu)選例中，所述血紅素具有式a所示的結(jié)構(gòu)：在另一優(yōu)選例中，所述血紅素為氯化血紅素。在另一優(yōu)選例中，所述的睡眠障礙選自下組：失眠癥、睡眠-覺醒節(jié)律障礙。在另一優(yōu)選例中，所述與睡眠障礙相關(guān)的癥狀選自下組：入睡困難、睡眠不深、易醒、多夢、早醒、醒后不易再睡、醒后感到不適、白天睡眠過多，以及睡眠障礙引起的面色暗沉、消瘦、神疲乏力、健忘心慌、人體疲倦、易怒、機(jī)體免疫力低、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物、制劑、食品或保健食品中含有0.001-99wt％，較佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的血紅素、或其衍生物、或其類似物、或其溶劑化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，按組合物、制劑、食品或保健食品的總重量計(jì)。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物、制劑、食品或保健食品中含有0.001-99wt％的氯化血紅素。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物、制劑、食品或保健食品中含有0.1-90wt％，較佳地1-80wt％，更佳地5-60wt％，最佳地20-50wt％的氯化血紅素。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物、制劑、食品或保健食品還可含有其他藥物活性成分、藥學(xué)上可接受的載體或食品、保健食品中可以接受的載體。在另一優(yōu)選例中，所述載體選自下組：稀釋劑、粘合劑、崩解劑、甜味劑、香味劑。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物、制劑、食品或保健食品可以制成的劑型選自下組：片劑、粉劑、膠囊、顆粒劑、口服液、膏劑。在另一優(yōu)選例中，所述劑型為使血紅素能有效進(jìn)入體內(nèi)的所有劑型。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物、制劑、食品或保健食品還可含有其他微量元素，如：鋅、鈣、硒等。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物、制劑、食品或保健食品還可含有其他輔型劑，如：乳糖、山梨醇等。應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具體實(shí)施方式本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入地研究，首次發(fā)現(xiàn)了血紅素(結(jié)構(gòu)如式i所示)可以顯著地改善人群睡眠障礙。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的藥物組合物或保健品組合物不僅能快速有效地改善幾乎全年齡段人群(4個(gè)月-3歲人群、3-12歲人群、12歲以上人群)的睡眠障礙，便于口服吸收，生物利用度高，給藥途徑方便，安全性好。在此基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。除非另外定義，否則本文中所用的全部技術(shù)與科學(xué)術(shù)語均具有如本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。如本文所用，在提到具體列舉的數(shù)值中使用時(shí)，術(shù)語“約”意指該值可以從列舉的值變動(dòng)不多于1％。例如，如本文所用，表述“約100”包括99和101和之間的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。雖然在本發(fā)明的實(shí)施或測試中可以使用與本發(fā)明中所述相似或等價(jià)的任何方法和材料，本文在此處例舉優(yōu)選的方法和材料。有效成分本發(fā)明提供了一種改善睡眠障礙的化合物血紅素、其衍生物及其類似物的各種晶型形式、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選地實(shí)施方式中，作為有效成分的根據(jù)本發(fā)明的改善睡眠障礙的化合物血紅素具有式a結(jié)構(gòu)：在本發(fā)明中，還包括式a化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指本發(fā)明化合物與酸或堿所形成的適合用作藥物的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)鹽和有機(jī)鹽。一類優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物與酸形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但并不限于：鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有機(jī)酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。本發(fā)明的式a化合物可采用現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行制備，對各個(gè)步驟的反應(yīng)參數(shù)沒有特別限制。此外，本發(fā)明的典型化合物也可通過市售方式獲得。在體內(nèi)，血紅素(結(jié)構(gòu)見上述式a)是血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素等物質(zhì)的輔基，具有結(jié)合氧和傳遞電子的能力。血紅素制品作為鐵質(zhì)強(qiáng)化劑，具有生物利用度高、無鐵銹味、對胃腸無刺激等優(yōu)點(diǎn)。血紅素是現(xiàn)代公認(rèn)的嬰幼兒、孕婦首選的補(bǔ)鐵補(bǔ)血產(chǎn)品。有研究表明，血紅素可以誘導(dǎo)體內(nèi)ho-1表達(dá)，提高血液中co、膽紅素及膽綠素水平，從而減緩心力衰竭和慢性腎功能衰竭進(jìn)程，同時(shí)可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低細(xì)胞凋亡率。因此，血紅素在器官及細(xì)胞保護(hù)方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。但目前未見血紅素改善睡眠功能方面的報(bào)道。組合物和施用方法本發(fā)明提供了一種用于改善睡眠障礙的組合物。所述的組合物包括(但并不限于)：藥物組合物、食品組合物、膳食補(bǔ)充劑、飲料組合物等。在本發(fā)明中，所述的藥物組合物可直接用于疾病治療，例如，用于睡眠障礙的治療。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它含有安全有效量的本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。這類載體包括(但并不限于)：鹽水、緩沖液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、粉劑、及其組合。藥物制劑應(yīng)與給藥方式相匹配。以藥物組合物為例，本發(fā)明的組合物可以被制成針劑形式，例如用生理鹽水或含有葡萄糖和其他輔劑的水溶液通過常規(guī)方法進(jìn)行制備。諸如片劑和膠囊之類的藥物組合物，可通過常規(guī)方法進(jìn)行制備。藥物組合物如針劑、溶液、片劑和膠囊宜在無菌條件下制造。本發(fā)明的藥物組合也可以被制成粉劑用于霧化吸入。有效成分的給藥量是治療有效量，例如每天約1微克/千克體重-約5毫克/千克體重。此外，本發(fā)明的血紅素、其衍生物及其類似物還可與其他治療劑一起使用。對于本發(fā)明的藥物組合物，可通過常規(guī)的方式施用于所需的對象(如人和非人哺乳動(dòng)物)。代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、注射、霧化吸入等。使用藥物組合物時(shí)，是將安全有效量的藥物施用于哺乳動(dòng)物，其中該安全有效量通常至少約10微克/千克體重，而且在大多數(shù)情況下不超過約8毫克/千克體重，較佳地該劑量是約10微克/千克體重-約1毫克/千克體重。當(dāng)然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)包括：(1)血紅素吸收利用率高(生物利用度高)，對胃腸沒有副作用；(2)血紅素是已經(jīng)用于臨床的口服保健藥物，給藥途徑方便，安全性好；(3)血紅素可以有效改善不同原因引起的各種睡眠障礙；(4)血紅素可以有效改善幾乎全年齡段人群的睡眠障礙。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，例如sambrook等人，分子克?。簩?shí)驗(yàn)室手冊(newyork:coldspringharborlaboratorypress,1989)中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。材料本發(fā)明中采用的材料是血紅素的氯化形式(即氯化血紅素)，是從動(dòng)物血液中分離提取的高純度的血紅素結(jié)晶。將氯化血紅素和乳糖混合均勻，經(jīng)制粒、干燥、壓片、包衣，所得片劑即為樣品，每片400mg，其中氯化血紅素含量為17.5mg/片、16mg/片或10mg/片。乳糖經(jīng)制粒、干燥、壓片、包衣，所得片劑即為對照品，每片400mg。實(shí)施例1組合物的安全性測試本實(shí)施例通過急性毒性(經(jīng)口ld50)試驗(yàn)，觀察受試樣品一次經(jīng)口給予動(dòng)物引起的不良反應(yīng)和死亡情況并確定半數(shù)致死劑量。1.樣品取材料中樣品50片(氯化血紅素17.5mg/片)共20000mg，加蒸餾水至25ml，充分混勻后為受試樣品。2.受試對象昆明種小鼠20只，雌雄各10只，體重18-22克。3.實(shí)驗(yàn)條件室溫：22±2℃，相對濕度：50-70％。4.試驗(yàn)方法試驗(yàn)前，動(dòng)物禁食16小時(shí)。取20只動(dòng)物，雌雄各10只，稱重，按0.5ml/20g體重，采用灌胃法進(jìn)行一次給樣。觀察給樣后一周內(nèi)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的中毒癥狀及死亡情況。計(jì)算ld50及95％可信限。5.試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)期間各組動(dòng)物活動(dòng)正常，毛色光澤度好，未見任何中毒癥狀及死亡，見表1。半數(shù)致死量，雌性小鼠：ld50＞20000mg/kg雄性小鼠：ld50＞20000mg/kg表1雌雄小鼠急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)結(jié)果動(dòng)物性別劑量(mg/kg)動(dòng)物數(shù)(只)死亡數(shù)(只)死亡率(％)雌性小鼠200001000雄性小鼠2000010006.結(jié)論根據(jù)急性毒性半數(shù)致死劑量分級，屬無毒級物質(zhì)。實(shí)施例2組合物對睡眠障礙的改善實(shí)驗(yàn)e1本實(shí)施例針對有睡眠障礙的12歲以上人群應(yīng)用下述制劑的效果進(jìn)行觀察與評價(jià)。1實(shí)驗(yàn)方法1.1樣品取上述材料中樣品(氯化血紅素17.5mg/片)作為供試品；對照品作為安慰劑。1.2受試對象有睡眠障礙，無其他疾病的12-70歲人群210例。1.3納入試食者標(biāo)準(zhǔn)選擇入睡困難、睡眠時(shí)間短以及睡眠質(zhì)量差等有睡眠障礙的自愿受試者。1.4排除試食者1.4.1有心、肝、腎等重要臟器并發(fā)癥；1.4.2合并其他嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者；1.4.3資料不全無法準(zhǔn)確判定療效者。1.5試食方法對照組70人；試食組a組-70人；試食組b組-服用過改善睡眠藥物組70人(見下表2)。a組和b組服用1.1中的供試品，每日3次，每次2片；對照組服用同等數(shù)量安慰劑。試食期間，對照組和試食組不改變原來的飲食習(xí)慣，正常飲食。受試樣品給予時(shí)間60天。表22.有效性觀察2.1癥狀觀察主要從試食者試驗(yàn)前后睡眠狀況是否改善方面進(jìn)行記錄。2.2安全性觀察觀察有無過敏、中毒、惡心嘔吐、胃腸道反應(yīng)等毒副作用。2.3有效性判斷標(biāo)準(zhǔn)1)試食前后試食者自身評價(jià)睡眠是否改善。2)睡眠改善人數(shù)。2.4試驗(yàn)結(jié)果1)試驗(yàn)前均衡性比較完成受試者為153人，對照組51人，其中男24人，女27人；試食組a組51人，其中男24人，女27人；試食組b組51人，其中男24人，女27人。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，試食組和對照組性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。由表3可見，三組受試者年齡比較沒有顯著性差異(p＞0.05)。表3試食前一般情況比較2)試食前后睡眠狀況比較對試食者睡眠狀況進(jìn)行了記錄，按良好、一般、差分級并統(tǒng)計(jì)，評分標(biāo)準(zhǔn)和分級標(biāo)準(zhǔn)分別見表4、表5。表4睡眠狀況評分標(biāo)準(zhǔn)表5睡眠狀況分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)等級總分值(分)差0一般1或2良好3表6為試驗(yàn)結(jié)果。試食后，試食組睡眠狀況較試食前明顯改善，試食組與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試食組a組服用15天內(nèi)，有15人睡眠狀況良好；服用30天內(nèi)，27人睡眠狀況明顯改善；服用45天內(nèi)，80％的試食者睡眠狀況得到改善；服用60天內(nèi)，90％的試食者睡眠狀況良好。試食組b組在服用供試品15天內(nèi)，有20人睡眠狀況得到改善；服用30天內(nèi)，僅有20％的試食者睡眠沒有改善；服用45天內(nèi)，睡眠改善人數(shù)達(dá)到90％；服用60天內(nèi)，試食者睡眠狀況均有所改善，達(dá)到良好狀況的人數(shù)有82％。在試食過程中未觀察到過敏、中毒及其他不良反應(yīng)。表6試食前后睡眠狀況比較結(jié)論：血紅素可以有效的改善12-70歲人群的睡眠障礙，且對人體沒有毒副作用。此外，對于上述各種組中年齡為50歲以上的對象(共69人)，還進(jìn)一步分為“未經(jīng)治療的失眠患者或經(jīng)安眠藥治療無效的患者”進(jìn)行分亞組，并統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明，與未服用氯化血紅素的對照組相比，年齡為50歲以上經(jīng)安眠藥(包括服用過以下至少一種安眠藥：安定(地西泮)、利眠寧、硝基安定、巴比妥類藥物如戊巴比妥等)治療無效的患者(對象)服用氯化血紅素后，試食者睡眠狀況仍有顯著的改善，例如，服用60天，觀察的達(dá)到良好狀況的人數(shù)有約70％。實(shí)施例3組合物對睡眠障礙的改善實(shí)驗(yàn)e2本實(shí)施例針對有睡眠障礙的3-12歲人群應(yīng)用下述制劑的效果進(jìn)行觀察與評價(jià)。1實(shí)驗(yàn)方法1.1樣品取上述材料中樣品(氯化血紅素16mg/片)作為供試品；對照品作為安慰劑。1.2受試對象有睡眠障礙，無其他疾病的3-12歲人群120例。1.3納入試食者標(biāo)準(zhǔn)選擇入睡困難、睡眠時(shí)間短以及睡眠質(zhì)量差等有睡眠障礙的自愿受試者。1.4排除試食者1.4.1有心、肝、腎等重要臟器并發(fā)癥；1.4.2合并其他嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者；1.4.3資料不全無法準(zhǔn)確判定療效者。1.5試食方法對照組60人；試食組60人；試食組服用1.1中的供試品，每日3次，每次1片；對照組服用同等數(shù)量安慰劑。試食期間，對照組和試食組不改變原來的飲食習(xí)慣，正常飲食。受試樣品給予時(shí)間60天。2.有效性觀察2.1癥狀觀察主要從試食者試驗(yàn)前后睡眠狀況是否改善方面進(jìn)行記錄。2.2安全性觀察觀察有無過敏、中毒、惡心嘔吐、胃腸道反應(yīng)等毒副作用。2.3有效性判斷標(biāo)準(zhǔn)1)試食前后試食者自身睡眠狀況是否改善。2)睡眠改善人數(shù)。2.4試驗(yàn)結(jié)果1)試驗(yàn)前均衡性比較完成受試者為96人，對照組48人，其中男28人，女20人；試食組48人，其中男28人，女20人。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，試食組和對照組性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。由表7可見，試食組受試者年齡和對照組受試者年齡比較沒有顯著性差異(p＞0.05)。表7試食前一般情況比較2)試食前后睡眠狀況比較對試食者睡眠狀況進(jìn)行了記錄，按良好、一般、差分級并統(tǒng)計(jì)，評分及分級標(biāo)準(zhǔn)見實(shí)施例2中表4、表5。表8為試驗(yàn)結(jié)果。試食后，試食組睡眠狀況較試食前明顯改善，試食組與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試食組服用15天內(nèi)，有10人睡眠狀況良好；服用30天內(nèi)，52％的試食者睡眠狀況明顯改善；服用45天內(nèi)，58％的試食者睡眠狀況良好；服用60天內(nèi)，85％的試食者睡眠達(dá)到良好。在試食過程中未觀察到過敏、中毒及其他不良反應(yīng)。表8試食前后睡眠狀況比較實(shí)施例4組合物對睡眠障礙的改善實(shí)驗(yàn)e3本實(shí)施例針對有睡眠障礙的4個(gè)月-3歲人群應(yīng)用下述制劑的效果進(jìn)行觀察與評價(jià)。1實(shí)驗(yàn)方法1.1樣品取上述材料中樣品(氯化血紅素10mg/片)作為供試品；對照品作為安慰劑。1.2受試對象有睡眠障礙，無其他疾病的4個(gè)月-3歲人群160例。1.3納入試食者標(biāo)準(zhǔn)選擇入睡困難、睡眠時(shí)間短以及睡眠質(zhì)量差等有睡眠障礙的自愿受試者。1.4排除試食者1.4.1有心、肝、腎等重要臟器并發(fā)癥；1.4.2合并其他嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者；1.4.3資料不全無法準(zhǔn)確判定療效者。1.5試食方法對照組80人；試食組80人。試食組服用1.1中的供試品，每日3次，每次1片；對照組服用同等數(shù)量安慰劑。試食期間，對照組和試食組不改變原來的飲食習(xí)慣，正常飲食。受試樣品給予時(shí)間60天。2.有效性觀察2.1癥狀觀察主要從試食者試驗(yàn)前后睡眠狀況是否改善方面進(jìn)行記錄。2.2安全性觀察觀察有無過敏、中毒、惡心嘔吐、胃腸道反應(yīng)等毒副作用。2.3有效性判斷標(biāo)準(zhǔn)1)試食前后試食者自身睡眠狀況是否改善。2)睡眠改善人數(shù)。2.4試驗(yàn)結(jié)果1)試驗(yàn)前均衡性比較完成受試者為128人，對照組64人，其中男29人，女35人；試食組64人，其中男29人，女35人；經(jīng)χ2檢驗(yàn)，試食組和對照組性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。由表9可見，試食組受試者年齡和對照組受試者年齡比較沒有顯著性差異(p＞0.05)。表9試食前一般情況比較2)試食前后睡眠狀況比較對試食者睡眠狀況進(jìn)行了記錄，按良好、一般、差分級并統(tǒng)計(jì)，評分及分級標(biāo)準(zhǔn)分別見表10、表11。表10睡眠狀況評分標(biāo)準(zhǔn)表11睡眠狀況分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)等級總分值(分)差0一般1或2良好3表12為試驗(yàn)結(jié)果。試食后，試食組睡眠狀況較試食前明顯改善，試食組與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試食組組服用15天內(nèi)，有20％的試食者睡眠狀況良好；服用30天內(nèi)，53％的試食者睡眠狀況明顯改善；服用45天內(nèi)，43人睡眠狀況良好；服用60天內(nèi)，78％的試食者睡眠狀況達(dá)到良好。在試食過程中未觀察到過敏、中毒及其他不良反應(yīng)。表12試食前后睡眠狀況比較結(jié)論上述的試驗(yàn)結(jié)果證明：1.血紅素可以快速有效地改善幾乎全年齡段人群睡眠障礙；2.血紅素吸收利用率高，對胃腸沒有副作用。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。當(dāng)前第1頁12