治療方案的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療受試者中的機(jī)能減退的性欲障礙（HSDD）的化合物、藥物組合物和方法。
【專利說明】治療方茱
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求于2011年4月4日提交的美國臨時(shí)專利申請第61/471，505號的利益和優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容并入本文以作參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]將機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)定義為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的性幻想和性活動(dòng)欲望缺乏或缺失，其引起顯著的困擾或人際關(guān)系困難，且不能通過另一精神障礙、藥物(合法的或非法的)或某些其他身體狀況做出較好的解釋。HSDD的同義詞包含性厭惡，即極端厭惡、沒有以及避免所有的或幾乎所有的與伴侶的性接觸；性欲不振；性冷漠；無性欲；性欲下降；令人沮喪的性欲喪失；以及性厭食癥。HSDD在兩性中出現(xiàn)。其被認(rèn)為是所有女性性功能障礙中最常見的，在美國可能在多達(dá)10%的婦女中出現(xiàn)該障礙。
[0004]將女性性功能障礙(FSD)描述為性功能的中斷。最常見類型的FSD是泛發(fā)性(generalized)后天HSDD，其被DSM-1V-TR定義為:“以困擾或人際關(guān)系困難為特征且不能通過另一障礙(另一性功能障礙除外)、物質(zhì)(包括藥物)的直接生理效應(yīng)或一般身體狀況更好地解釋的持續(xù)性缺乏(或缺失)性幻想或?qū)θ魏涡问降男曰顒?dòng)的渴望”。存在困擾或人際關(guān)系困難是HSDD的主要部分，且對于病癥診斷很重要。約十分之一的婦女報(bào)道有低性欲及相關(guān)的困擾，其可能是HSDD。
[0005]盡管實(shí)質(zhì)上小部分病例可能涉及對性伴侶不滿或喪失興趣，大部分HSDD病例是泛發(fā)性亞型。任一 HSDD亞型可導(dǎo)致人群中總體的不滿感受和/或人群的人際關(guān)系不和，包括例如婚姻不和。泛發(fā)性或情境性(situational) HSDD經(jīng)常不對咨詢治療做出反應(yīng)，多以分居、找到新的性伴侶和離婚告終。因?yàn)槟壳霸诿绹€沒有批準(zhǔn)的HSDD治療，用于改善HSDD的治療組合物和方法對于許多人群和他們的生活質(zhì)量是未滿足的需求?；谥黝}組合物所擁有的迄今為止意想不到的性質(zhì)，本文描述的是可用于解決這種未滿足的需求的治療組合物和方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于治療患有或易患有性功能障礙或其癥狀(例如，HSDD、勃起障礙、性興趣喚起障礙、FSD、MSD等)的受試者的組合物和方法，包括對需要的受試者施用治療有效量的本文描述的組合物。
[0007]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供包括5-HT2A拮抗劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。在另一個(gè)方面，組合物是其中5-HT2A拮抗劑也是5-HT1A受體激動(dòng)劑的組合物。在另一個(gè)方面，組合物是包括曲唑酮和丁氨苯丙酮的組合物。在另一個(gè)方面，組合物是包括在25~450mg劑量范圍內(nèi)的曲唑酮和在200~450mg劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮的組合物。在另一個(gè)方面，組合物是包括在25~450mg劑量范圍內(nèi)的曲唑酮和在25~450mg劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮的組合物。
[0008]在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物是包括丁氨苯丙酮的組合物，其包括在200~450mg劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮；包括在225~300mg劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮；或包括在200~275mg劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮；包括在100~450mg劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮；包括在100~275mg劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮；包括在25~275mg劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮；包括在XX~YY mg劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮，其中XX是5和400之間的整數(shù)，YY是50和450之間的整數(shù)。
[0009]在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物是包括曲唑酮的組合物,其包括在25~450mg劑量范圍內(nèi)的曲唑酮；包括在75~150mg劑量范圍內(nèi)的曲唑酮；或包括在50~IOOmg劑量范圍內(nèi)的曲唑酮；包括在XX~YY mg劑量范圍內(nèi)的曲唑酮，其中XX是25和400之間的整數(shù)，YY是50和450之間的整數(shù)。
[0010]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療患有或易患有機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)的受試者的方法,包括對需要其的受試者施用治療有效量的組合物，該組合物包括5-HT2A拮抗劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體。在一個(gè)方面，一種化合物同時(shí)是5-HUg抗劑和5-HT1A受體激動(dòng)劑(例如，曲唑酮)。在另一個(gè)方面，去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑也是α腎上腺素能阻滯劑(例如，丁氨苯丙酮)。
[0011]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療患有或易患有機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)的受試者的方法,包括對需要其的受試者施用治療有效量的組合物，該組合物包括5-ΗΤ1Α受體激動(dòng)劑、5-ΗΤ2Α拮抗劑和藥學(xué)上可接受的載體。在一個(gè)方面，一個(gè)化合物是5-ΗΤ1Α受體激動(dòng)劑和5-ΗΤ2Α拮抗劑(例如，曲唑酮)。
[0012]在多個(gè)方面，方法是其中HSDD是女性性功能障礙(FSD)的方法。在多個(gè)方面，方法是其中HSDD是女性性高潮障礙(FOD)的方法；其中HSDD是女性性喚起障礙(FSAD)的方法；或其中HSDD是 性疼痛障礙或功能障礙(dysfunction)的方法。在多個(gè)方面，方法是其中FSD包括性欲、性喚起、性高潮和/或性疼痛中一項(xiàng)或多項(xiàng)的同時(shí)機(jī)能障礙的方法。在多個(gè)方面，方法是其中HSDD是男性性功能障礙(MSD)的方法。
[0013]另一個(gè)方面是治療受試者中的在精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(DSM-1V)中記載的疾病、障礙或其癥狀的方法，包括對受試者施用本文的化合物或組合物。
[0014]另一個(gè)方面是治療受試者中的勃起功能障礙(ED)的方法，包括對受試者施用本文的化合物或組合物。
[0015]另一個(gè)方面是治療受試者中的男性HSDD的方法，包括對受試者施用本文的化合物或組合物。
[0016]另一個(gè)方面是包括5-HT2A拮抗劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體的緩釋組合物。
[0017]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供包括5-HT1A受體激動(dòng)劑和5-HT2A拮抗劑奈法唑酮和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
[0018]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供包括5-HT1A受體激動(dòng)劑和5-HT2A拮抗劑米氮平和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
[0019]其他方面包括以下那些:其中組合物口服給藥；其中組合物局部給藥；其中受試者經(jīng)診斷并接受抑郁治療；其中受試者未接受抑郁治療；其中同時(shí)對受試者開另外的治療劑；或其中未同時(shí)對受試者開另外的治療劑；其中同時(shí)對受試者施用另外的治療劑；或其中未同時(shí)對受試者施用另外的治療劑。[0020]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供包括5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-HT2A拮抗劑、和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
[0021]在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物是包括丁氨苯丙酮的組合物，其包括在100~450mgqd劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮；包括在200~450mg qd劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮；包括在100~300mg qd劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮；包括在225~300mg qd劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮；包括在100~275mg qd劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮；或包括在200~275mg qd劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮；包括在XX~YY mg qd劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮，其中XX是5和400之間的整數(shù)，YY是50和450之間的整數(shù)。
[0022]在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物是包括曲唑酮的組合物,其包括在25~450mg qd劑量范圍內(nèi)的曲唑酮；包括在75~150mg qd劑量范圍內(nèi)的曲唑酮；或包括在50~IOOmg qd劑量范圍內(nèi)的曲唑酮；包括在XX~YY mg qd劑量范圍內(nèi)的曲唑酮，其中XX是25和400之間的整數(shù)，YY是50和450之間的整數(shù)。
[0023]在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物是包括丁氨苯丙酮和曲唑酮的組合物，其包括在50~450mg劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮和在25~450mg劑量范圍內(nèi)的曲唑酮；包括在200~450mg劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮和在25~450mg劑量范圍內(nèi)的曲唑酮；包括在100~300mg qd劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮且包括在75~150mg qd劑量范圍內(nèi)的曲唑酮；包括在225~300mgqd劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮且包括在75~150mg qd劑量范圍內(nèi)的曲唑酮；包括在100~275mg qd劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮且包括在50~IOOmg qd劑量范圍內(nèi)的曲唑酮；或包括在200~275mg qd劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮且包括在50~IOOmg qd劑量范圍內(nèi)的曲唑酮。
[0024]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供制造組合物的方法，包括將5-HT2A拮抗劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供制造組合物的方法，包括將5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-HT2A拮抗劑和藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供制造組合物的方法，包括將5-HT1A受體激動(dòng)劑和藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供制造組合物的方法，包括將5-HT2A拮抗劑和藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。
[0025]在一個(gè)方面，制造組合物的方法包括將5-HT1A受體激動(dòng)劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合，從而使得組合物包括25~450范圍的5-HT1A受體激動(dòng)劑。在另一個(gè)方面，制造組合物的方法包括結(jié)合5-HT2A拮抗劑和藥學(xué)上可接受的載體，從而使得組合物包括25~450mg范圍的5_HT2A拮抗劑和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。
[0026]在一個(gè)實(shí)施方式中，方法包括結(jié)合丁氨苯丙酮、曲唑酮和藥學(xué)上可接受的載體。
[0027]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供包括本文描述的組合物和提供向受試者施用組合物以治療或減輕受試者中的HSDD或其癥狀的用法說明的標(biāo)簽的試劑盒。
[0028]在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療受試者中的機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)的方法，包括對受試者施用5-HT1A受體激動(dòng)劑和5-HUg抗劑。本文的方法還可包括其中受試者被鑒定為需要這樣的治療的那些方法，以及其中對受試者施用本文的化合物和/或組合物進(jìn)行治療的那些方法。方法可包括其中先前沒有對受試者施用本文的化合物和/或組合物的那些方法，或其中先前沒有以規(guī)定的劑量水平或給藥方案對受試者施用本文的化合物和/或組合物的那些方法。[0029]在另Iv實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療患有或易患有機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)的受試者的方法，包括對需要其的受試者施用治療有效量的組合物，該組合物包括5-HT2A拮抗劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑、5-HT1A受體激動(dòng)劑、內(nèi)分泌活性劑中的任一者或其任意組合以及藥學(xué)上可接受的載體。 [0030]在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療受試者中的機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)的方法，包括對受試者施用治療有效量的5-HT2A拮抗劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑、5-HT1A受體激動(dòng)劑、內(nèi)分泌活性劑中的任一者或其任意組合。
[0031]在多個(gè)方面，內(nèi)分泌藥物是睪酮，其量可以在25~1000mg的劑量范圍內(nèi)。
[0032]在多個(gè)方面，受試者是其中沒有用選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)藥物進(jìn)行治療的受試者。
[0033]在多個(gè)方面，受試者是其中用選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)藥物進(jìn)行治療的受試者。
[0034]在多個(gè)方面，受試者是其中被鑒定為具有選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)藥物誘導(dǎo)的HSDD的受試者。
[0035]在多個(gè)方面，受試者是其中用PDE-5抑制劑化合物(即，西地那非、他達(dá)拉菲等)進(jìn)行治療的受試者。
[0036]在多個(gè)方面，受試者是其中未同時(shí)用PDE-5抑制劑化合物(即，西地那非、他達(dá)拉菲等)進(jìn)行治療的受試者。
[0037]在多個(gè)方面，受試者是其中用內(nèi)分泌藥物(例如，睪酮)進(jìn)行治療的受試者。
[0038]在多個(gè)方面，受試者是其中未同時(shí)用內(nèi)分泌藥物(例如，睪酮)進(jìn)行治療的受試者。
[0039]在另一個(gè)方面，本文的方法包括在施用本文的組合物之前、期間或之后取樣(SP，流體、血液、尿液、唾液、組織等等)和評價(jià)生物學(xué)標(biāo)記(即，肝酶；CYP3A4 ;和/或傳遞的遺傳標(biāo)記；受體類型；受體密度；受體親和性；代謝；或血清素、血清素IA或2A亞型的活性；多巴胺、或多巴胺的受體亞型的活性)以測量受試者的健康狀況。
【具體實(shí)施方式】
[0040]本發(fā)明的發(fā)明人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了解決受試者中的機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)的治療策略。
[0041]本發(fā)明涉及，至少部分涉及這樣的發(fā)現(xiàn)，即5-HT2A拮抗劑(其任選地是5-HT1A受體激動(dòng)劑)、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑(以及任選地，內(nèi)分泌活性劑)的組合在解決受試者中的機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)中提供意想不到的較優(yōu)的協(xié)同作用的結(jié)果。
[0042]1.定義
[0043]在對本發(fā)明進(jìn)一步說明之前，為了更好地理解本發(fā)明，為方便起見，首先定義并匯總某些術(shù)語。
[0044]術(shù)語“給藥”或“施用”包括將本發(fā)明的化合物引入受試者以實(shí)施它們的預(yù)定功能的途徑?？梢允褂玫慕o藥途徑的例子包括注射(皮下注射、靜脈注射、腸胃外注射、腹膜內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射)、口服、口腔、舌下、吸入、直腸和經(jīng)皮。可以通過適于各種給藥途徑的形式來給予藥物制劑。例如，這些制劑以片劑或膠囊形式給藥、通過注射劑、吸入劑、洗眼劑、軟膏劑、栓劑等形式通過注射、輸注或吸入給藥；通過洗劑或軟膏劑局部給藥；及通過栓劑直腸給藥。優(yōu)選口服給藥。注射可以是推注(bolus)或連續(xù)式輸注。根據(jù)給藥的途徑，可以將本發(fā)明的化合物用選定的材料包衣或置于選定的材料中，以保護(hù)其不受自然條件的影響，所述自然條件可能不利地實(shí)現(xiàn)化合物實(shí)施其預(yù)定功能的能力。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥，或與上述另一種藥物、或與藥學(xué)上可接受的載體、或與這兩者共同給藥。本發(fā)明的化合物可以在其它藥物給藥之前、與其同時(shí)或在其之后給藥。而且，本發(fā)明的化合物也可以以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成其活性代謝物或更具有活性的代謝物的前體藥物的形式給藥。
[0045]術(shù)語“烷基”是指飽和脂肪族基團(tuán)，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基(脂環(huán)族基團(tuán))、烷基取代的環(huán)烷基以及環(huán)烷基取代的烷基。術(shù)語烷基還包括烷基基團(tuán)，其可以進(jìn)一步包括替代烴骨架中的一個(gè)或多個(gè)碳的氧、氮、硫或磷原子，例如氧、氮、硫或磷原子。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，直鏈或支鏈烷基在其骨架中具有30個(gè)或更少的碳原子(例如直鏈為C1-C3tl,支鏈為C3-C3tl),優(yōu)選26個(gè)或更少的碳原子，更優(yōu)選20個(gè)或更少的碳原子，進(jìn)一步優(yōu)選4個(gè)或更少的碳原子。同樣地，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3、4、5、6或7個(gè)碳。
[0046]而且，貫穿說明書及文句所用的術(shù)語烷基意在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指具有替代在烴骨架的一個(gè)或多個(gè)碳上的氫的取代基的烷基部分。這樣的取代基可以包括，例如:鹵素、羥基、烷基擬基氧基、芳基擬基氧基、烷氧基擬基氧基、芳基氧基擬基氧基、竣酸酷、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、烷基硫代擬基、烷氧基、憐酸酷、膦酸酯基(phosphonato)、次磷酸酯基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氣基甲酸基和服基)、脈基、亞氣基、疏基、燒硫基、芳硫基、硫代竣酸酷、硫酸酷、橫酸酷基(sulfonato)、氨磺?；喕酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或芳香族部分或雜芳香族部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是:如果合適，在烴鏈上取代的部分自身可以被取代。環(huán)烷 基可進(jìn)一步被例如上述取代基取代?！巴榛蓟辈糠质潜环蓟?例如苯甲基(芐基))取代的烷基。術(shù)語“烷基”還包括不飽和的脂肪族基團(tuán)，其在長度和可能的取代方式上與上述烷基相似，但是分別含有至少一個(gè)雙鍵或三鍵。
[0047]除非對碳的數(shù)目另作說明，本文所用的“低級烷基”表示如上定義的烷基，但是在其直鏈或支鏈的骨架結(jié)構(gòu)上具有I至10個(gè)碳，更優(yōu)選I至6個(gè)，進(jìn)一步優(yōu)選I至4個(gè)碳原子。低級烷基的例子包括:甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、己基、庚基、羊基等等。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，術(shù)語“低級烷基”包括在其骨架上具有4個(gè)或更少碳原子的直鏈烷基，例如C1-C4烷基。
[0048]術(shù)語“烷氧基烷基”、“多氣基烷基”和“硫代烷氧基烷基”是指如上定義的烷基，其進(jìn)一步包括替代烴骨架的一個(gè)或多個(gè)碳的氧、氮或硫原子，例如氧、氮或硫原子。
[0049]術(shù)語“烯基”和“炔基”是指不飽和的脂肪族基團(tuán)，其在長度和可能的取代方式上與上述烷基相似，但是分別含有至少一個(gè)雙鍵或三鍵。例如，本發(fā)明涉及氰基和炔丙基基團(tuán)。
[0050]本文所用的術(shù)語“芳基”是指芳香基團(tuán)，其包括五元和六元單環(huán)芳香族基團(tuán)，可包括O至4個(gè)雜原子，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、三唑、四唑、批唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。芳基還包括多環(huán)稠合芳香族基團(tuán)，比如萘基、喹啉基、吲哚基等。這些在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的芳基也可以被稱為“芳基雜環(huán)”、“雜芳基”或“雜芳族”。芳香族環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置上被上述取代基取代，所述取代基是例如鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基擬基、氣基擬基、烷基硫代擬基、憐酸酷、勝酸酷基、次憐酸酷基、氰1基、氣基(包括燒基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基擬基氣基、氣基甲酸基和服基)、脈基、亞胺基、疏基、燒硫基、芳硫基、硫代竣酸酷、硫酸酯、磺酸酯基、氨磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或芳香族部分或雜芳香族部分。芳基也可以與非芳香族的脂環(huán)或雜環(huán)稠合或橋連以形成多環(huán)(例如四氫化萘)。[0051]術(shù)語“聯(lián)合(associating with)”是指化學(xué)實(shí)體或化合物或其部分與蛋白質(zhì)上的結(jié)合口袋或結(jié)合位點(diǎn)之間接近的狀態(tài)。聯(lián)合可以是非共價(jià)的(其中毗鄰是通過氫鍵或范德華力或靜電相互作用在能量上有利的)或共價(jià)的。[0052]本發(fā)明的化合物的短語“生物活性”包括由本發(fā)明的化合物在響應(yīng)細(xì)胞中引起的所有活性。它包括通過這些化合物引起的基因組和非基因組活性。[0053]“生物組合物”或“生物樣品”是指含有或源自于細(xì)胞或生物聚合物的組合物。含有細(xì)胞的組合物包括，例如:哺乳動(dòng)物的血液、紅細(xì)胞濃縮物、血小板濃縮物、白細(xì)胞濃縮物、血細(xì)胞蛋白質(zhì)、血漿、富血小板血漿、血漿濃縮物、來自任意血漿分級的沉淀、來自于任意血漿分級的上清液、血漿蛋白部分、純化或部分純化的血蛋白或其他組分、血清、精液、哺乳動(dòng)物初乳、乳、唾液、胎盤提取物、冷沉淀物、冷上清液、細(xì)胞溶胞產(chǎn)物、哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)液或培養(yǎng)基、發(fā)酵產(chǎn)物、腹水、在血細(xì)胞中誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)、在細(xì)胞培養(yǎng)物中通過正?；蜣D(zhuǎn)化細(xì)胞(例如通過重組DNA或單克隆抗體技術(shù))產(chǎn)生的產(chǎn)物。生物組合物可以不含有細(xì)胞。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，合適的生物組合物或生物樣品是紅細(xì)胞懸浮液。在一些實(shí)施方式中，血細(xì)胞懸浮液包括哺乳動(dòng)物血細(xì)胞。優(yōu)選地，血細(xì)胞從人、非人類靈長類動(dòng)物、狗、貓、馬、牛、山羊、綿羊或豬獲得。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，血細(xì)胞懸浮液包括紅細(xì)胞和/或血小板和/或白細(xì)胞和/或骨髓細(xì)胞。[0054]術(shù)語“手性”是指具有與其鏡像伙伴不重合的性質(zhì)的分子，而術(shù)語“非手性”是指與其鏡像伙伴重合的分子。[0055]術(shù)語“非對映異構(gòu)體”是指具有兩個(gè)或更多個(gè)不對稱中心的立體異構(gòu)體，且其分子間彼此不互為鏡像。[0056]術(shù)語“有效量”包括就劑量和必要的時(shí)間周期而言，有效獲得期望的結(jié)果例如足以治療受試者中的機(jī)能減退的性欲障礙的量。本發(fā)明的化合物的有效量可以根據(jù)例如如下的因素而不同:受試者的疾病狀態(tài)、年齡和體重、及本發(fā)明的化合物在受試者中引起期望的響應(yīng)的能力?？梢哉{(diào)節(jié)劑量方式以提供最佳的治療反應(yīng)。有效量也是本發(fā)明的化合物的治療有益效果勝于任何毒性或不良作用(例如副作用)的量。[0057]本發(fā)明的化合物的治療有效量(即有效劑量)可以為約0.001至約30mg/kg體重，優(yōu)選為約0.01至25mg/kg體重,更優(yōu)選為約0.1至20mg/kg體重,且更優(yōu)選為約I至IOmg/kg體重、2至9mg/kg體重、3至8mg/kg體重、4至7mg/kg體重或5至6mg/kg體重。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是某些因素可影響有效治療受試者所需的劑量，其包括但不限于疾病或病癥的嚴(yán)重程度、在先的治療、受試者的一般健康狀況和/或年齡、及其他存在的疾病。而且，用治療有效量的本發(fā)明的化合物治療受試者可以包括單一治療，或優(yōu)選地可以包括系列治療。在一個(gè)實(shí)施例中，每周I次持續(xù)約I至10周，優(yōu)選2至8周，更優(yōu)選約3至7周，且更優(yōu)選約4、5或6周,用約0.1至20mg/kg體重的本發(fā)明的化合物治療受試者。還應(yīng)該理解的是用于治療的本發(fā)明的化合物的有效劑量可以在具體的治療期間增加或降低。本文指定的給藥方案與下列縮寫一致:SID或QD=每天一次；BID=每天兩次；TID =每天三次；QID=每天四次；q.h.S=每個(gè)晚上。
[0058]術(shù)語“對映異構(gòu)體”是指彼此互為不重合鏡像的化合物的兩個(gè)立體異構(gòu)體。兩個(gè)對應(yīng)異構(gòu)體的等摩爾混合物稱為“外消旋混合物”或“外消旋體”。本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，并且因此作為外消旋物和外消旋混合物、單一對映體、單獨(dú)的非對映體和非對映體混合物出現(xiàn)。這些化合物的所有此類異構(gòu)體形式均明確地包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物還可以表現(xiàn)為多種互變異構(gòu)形式，在此情況下，本發(fā)明明確地包括本文所述的化合物的所有互變異構(gòu)形式。此類化合物的所有此類異構(gòu)體形式包括在本發(fā)明中。本文所述的化合物的所有結(jié)晶形式明確地包括在本發(fā)明中。
[0059]術(shù)語“鹵代烷基”意在包括被鹵素單、二或多取代的如上定義的烷基，例如氟代甲
基和三氟甲基。
[0060]術(shù)語“鹵素”是指-F、-Cl、-Br或-1。
[0061]術(shù)語“羥基”是指-0H。
[0062]本文所用的術(shù)語“雜原子”表示任何非碳或氫的元素的原子。優(yōu)選的雜原子是氮、氧、硫和磷。
[0063]術(shù)語“內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定”領(lǐng)域公認(rèn)是指在內(nèi)部環(huán)境中靜態(tài)或恒定條件的維持。
[0064]短語“改善的生物性質(zhì)”是指本發(fā)明的化合物固有的任何活性，其在體內(nèi)效力增強(qiáng)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該術(shù)語是指任何定性或定量改善的本發(fā)明的化合物的治療性質(zhì)，比如降低的毒性。
[0065]術(shù)語“任選取代的”意在包括未被取代的基團(tuán)或在一個(gè)或多個(gè)可用的位置，通常是1、2、3、4或5個(gè)位置上，被非氫的一個(gè)或多個(gè)合適的基團(tuán)(其可以相同或不同)取代的基團(tuán)。這些任選的取代基包括，例如，羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烷基醚、C3-C8烷酮(alkanone)、C1-C8烷硫基、氨基、單或二 -(C1-C8烷基)氨基、鹵代C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷?；趸?、C1-C8烷氧基羰基、-C00H、-CONH2、單或二-(C1-C8烷基)氨基羰基、-SO2NH2、和/或單或二(C1-C8烷基)亞磺酰氨基、及碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)。任選取代也可以通過短語“被O至X個(gè)取代基取代”表示，其中X是可能的取代基的最大數(shù)。某些任選地取代的基團(tuán)被O至2、3或4個(gè)獨(dú)立選定的取代基取代(即不被取代或被多至所述最大數(shù)的取代基取代)。
[0066]術(shù)語“異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)體”是指化學(xué)組成相同但是對于原子或基團(tuán)的空間排列不同的化合物。
[0067]術(shù)語“調(diào)控”是指:受試者中機(jī)能減退的性欲障礙和/或其癥狀的增加或降低例如改變，以致獲得期望的最終結(jié)果，例如治療結(jié)果。
[0068]“獲得可用于治療機(jī)能減退的性欲障礙的化合物”中的術(shù)語“獲得”意在包括購買、合成或其他得到化合物的方式。
[0069]本文所用的短語“腸胃外給藥”和“非經(jīng)腸胃地給藥”表示除了經(jīng)腸和局部給藥之外的給藥模式，通常通過注射，且其包括但不限于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、下頜關(guān)節(jié)突點(diǎn)內(nèi)(intraarticulare)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射以及輸注。
[0070]術(shù)語“多環(huán)基”或“多環(huán)基團(tuán)”是指兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的基團(tuán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩個(gè)或多個(gè)碳共用于兩個(gè)靠近的環(huán)，例如所述環(huán)是“稠環(huán)”。通過非相鄰的原子連接的環(huán)稱為“橋”環(huán)。多環(huán)的各個(gè)環(huán)可以被上述這些取代基取代，例如鹵
素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、烷基硫代擬基、烷氧基、憐酸酷、勝酸酷基、次憐酸酷基、氛基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基擬基氣基、芳基擬基氣基、氣基甲酸基和服基)、脈基、亞胺基、疏基、燒硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯基、氨磺?；喕酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基、烷基芳基或芳香族基團(tuán)或雜芳香族基團(tuán)。 [0071]術(shù)語“前藥”或“前體藥物”包括具有可以在體內(nèi)代謝的部分的化合物。通常，前藥通過酯酶或通過其它機(jī)理在體內(nèi)代謝成活性藥物。前藥及其用途的例子在本領(lǐng)域已公知(參見例如 Berge 等人(1977) "Pharmaceutical Salts", J.Pharm.Sc1.66:1-19)。前藥可以在化合物最終分離和純化期間原位制備，或者通過使純化的化合物以其游離酸形式或羥基單獨(dú)與合適的酯化試劑反應(yīng)而制備前體藥物。羥基可以通過用羧酸處理轉(zhuǎn)換成酯。前藥部分的實(shí)例包括取代和未取代的、支鏈或無支鏈的低級烷基酯部分(例如丙酸酯)、低級烯基酷、二低級烷基_氣基低級烷基酷(例如二甲基氣基乙基酷)、酸基氣基低級烷基酷(例如乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低級烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低級烷基酯(例如苯甲基酯)、取代的(例如被甲基、鹵素或甲氧基取代基取代)芳基和芳基低級烷基酯、酰胺、低級烷基酰胺、二低級烷基酰胺和羥基酰胺。優(yōu)選的前藥部分是丙酸酯和酰基酯。本發(fā)明也包括在體內(nèi)通過其他機(jī)理轉(zhuǎn)化成活性形式的前藥。
[0072]化合物的短語“預(yù)防有效量”是指本文任意化學(xué)式的或在本文以其它方式描述的本發(fā)明的化合物的量，其在以單劑量或多劑量對患者給藥時(shí)，在預(yù)防或治療性障礙中有效。
[0073]短語“降低的毒性”意在包括通過本發(fā)明的化合物在體內(nèi)給藥時(shí)引起的任何不期望的副作用的降低。
[0074]術(shù)語“受試者”包括能患有性障礙或可以以其他方式受益于施用本發(fā)明的化合物或組合物的生物體，比如人類(男性或女性)和非人類的動(dòng)物(雄性或磁性)。優(yōu)選的人包括本文所述的患有或易患有機(jī)能減退的性欲障礙或相關(guān)癥狀的人類患者。本發(fā)明的術(shù)語“非人類的動(dòng)物”包括所有的脊椎動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物，例如嚙齒類動(dòng)物，例如小鼠，以及非哺乳動(dòng)物，比如非人類靈長類動(dòng)物，例如綿羊、狗、牛、雞、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物等。
[0075]術(shù)語“易患機(jī)能減退的性欲障礙”意在包括有形成機(jī)能減退的性欲障礙風(fēng)險(xiǎn)的受試者，例如之前被診斷為患有或具有機(jī)能減退的性欲障礙的家族史或醫(yī)療史的受試者、和類似受試者。
[0076]本文所用的短語“全身給藥”、“全身地給藥”、“外周給藥”和“外周地給藥”表示施用本發(fā)明的化合物、藥物或其他物質(zhì)，以致于其進(jìn)入患者體系并因此發(fā)生代謝及其他相似的過程，例如皮下給藥。
[0077]本發(fā)明的化合物的短語“治療有效量”是指以單劑量或多劑量對患者給藥的藥物量，其有效地調(diào)節(jié)機(jī)能減退的性欲障礙和/或機(jī)能減退的性欲障礙的癥狀，或有效地使患者改善(主觀或客觀地根據(jù)患者或健康護(hù)理提供者)至超過沒有這種治療的預(yù)期的情況。[0078]對于手性中心的命名法，術(shù)語“d”和“ I ”構(gòu)型通過IUPAC命名法(IUPACRecommendation)定義。對于下述術(shù)語的應(yīng)用，非對映異構(gòu)體、外消旋體、差向異構(gòu)體和對映異構(gòu)體將以其常見含義(context)用于描述制劑的立體化學(xué)。
[0079]2.本發(fā)明的化合物
[0080]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供能夠調(diào)節(jié)受試者中的機(jī)能減退的性欲障礙的化合物。這樣的化合物包括5-HT2A拮抗劑、5-HT1a受體激動(dòng)劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑和內(nèi)分泌活性劑。本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體。
[0081]本文描述的化合物包括5-HT2A拮抗劑，其是展示出對5-HT2A受體的拮抗活性的化合物；去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑，其是在去甲腎上腺素-多巴胺再攝取中表現(xiàn)出抑制活性的化合物；5-HT1A受體激動(dòng)劑，其是展示出對5-HT1A受體的激動(dòng)劑活性的化合物；和內(nèi)分泌活性劑，其是在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)中有活性的試劑。
[0082]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供能夠調(diào)節(jié)機(jī)能減退的性欲障礙的化合物(例如，本文的化合物)；及其藥學(xué)上可接受的酯、鹽、異構(gòu)體和前體藥物。
[0083]天然存在的或合成的異構(gòu)體可以以本領(lǐng)域已知的數(shù)種方式分離。分離兩種對映異構(gòu)體的外消旋混合物的方法包括使用手性固定相的色譜法(參見，例如"Chiral LiquidChromatography, 〃WJ.Lough, Ed.Chapman and Hall, New York(1989))。對映異構(gòu)體也可以通過經(jīng)典的拆分技術(shù)分離。例如，非對映異構(gòu)鹽的形成和分步結(jié)晶可以用于分離對映異構(gòu)體。對于羧酸的對映異構(gòu)體的分離，可以通過加成光學(xué)純手性堿比如馬錢子堿、奎寧、麻黃素、番木鱉堿等形成非對映異構(gòu)鹽?；蛘?，可以用光學(xué)純手性醇比如薄菏醇形成非對映異構(gòu)酯，隨后分離非對映異構(gòu)酯并水 解以產(chǎn)生游離的、光學(xué)異構(gòu)體富集的(enantiomericallyenriched)羧酸。對于氨基化合物的光學(xué)異構(gòu)體的分離，手性羧羧或磺酸比如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可以導(dǎo)致非對映異構(gòu)鹽的形成。
[0084]3.本發(fā)明的化合物的用途
[0085]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療受試者中的機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)的方法，包括對受試者施用本文描述的組合物。在某些實(shí)施方式中，受試者是哺乳動(dòng)物，例如，靈長類，例如，人類。在多個(gè)方面，治療的化合物、組合物和方法所涉及的疾病、障礙或其癥狀是在美國精神病學(xué)會(huì)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版-文本修訂(DSM-1-TRV)中記載的一項(xiàng)。
[0086]在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括對受試者施用治療有效量的本發(fā)明化合物結(jié)合另一藥學(xué)上有活性的化合物。藥學(xué)上有活性的化合物的實(shí)例包括已知用于治療受試者中的機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)的化合物?？墒褂玫钠渌帉W(xué)上有活性的化合物可以在 Harrison’s Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition, Eds.T.R.Harrison 等.McGraw-Hill N.Y., NY ；和 the Physicians Desk Reference50thEditionl997, Oradell New Jersey, Medical Economics C0.中找到，其全部內(nèi)容明確地并入本文以供參考。可以以相同的藥物組合物或不同的藥物組合物(同時(shí)或不同時(shí))，對受試者施用本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上有活性的化合物。
[0087]作為本領(lǐng)域技術(shù)人員的醫(yī)生或獸醫(yī)(“主治醫(yī)師”)可以通過使用已知的技術(shù)和通過在相似的情形下觀察所獲得的結(jié)果而容易地確定本發(fā)明化合物對機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)在治療上有效的有效量、對機(jī)能減退的性欲障礙在預(yù)防上有效的量。根據(jù)主治醫(yī)師對患者需求的判斷；待治療的病癥的嚴(yán)重程度、及采用的具體化合物，劑量可以不同。在確定機(jī)能減退的性欲障礙治療有效量或劑量和機(jī)能減退的性欲障礙預(yù)防有效量或劑量中，主治醫(yī)師考慮許多因素，包括但不限于:相關(guān)的具體的機(jī)能減退性欲障礙；具體制劑的藥效學(xué)性質(zhì)及其給藥模式和途徑；期望的治療時(shí)程；哺乳動(dòng)物的種類；其大小、年齡及一般健康狀況；相關(guān)的具體的疾病；疾病的程度或牽涉狀況或嚴(yán)重度；個(gè)體患者的反應(yīng)；具體的給藥的化合物；給藥的模式；給藥制劑的生物利用度性質(zhì)；選定的劑量方式；協(xié)同治療(即本發(fā)明的化合物與其他一起給藥的治療藥物的相互作用)的種類；及其他相關(guān)情況。
[0088]劑量給藥可以是以單劑量形式或多劑量形式進(jìn)行?？梢圆l(fā)地(concurrently)、同時(shí)地(simultaneously)、或順序地施用劑量。劑量可以是緊接在性活動(dòng)前的單一劑量,或者可以是每日單劑量或多劑量而不考慮性活動(dòng)之前的時(shí)間計(jì)量(timing)?？梢孕∮诨衔锏淖罴褎┝康妮^小劑量開始治療。然后，可以以小增量增加劑量直至達(dá)到在該環(huán)境下的最佳效果。為方便起見，若需要的話可將每日總劑量分份并在該日內(nèi)按份給藥。預(yù)期本發(fā)明化合物的治療有效量和預(yù)防有效量在約0.1毫克每千克體重每天(mg/kg/天)至約IOOmg/kg/天之間變化。
[0089]鑒別那些需要預(yù)防性治療機(jī)能減退的性欲障礙的患者在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力和認(rèn)知范圍之內(nèi)。鑒別具有形成機(jī)能減退的性欲障礙風(fēng)險(xiǎn)且可通過本方法治療的患者的某些方法在醫(yī)療領(lǐng)域中是已知的，例如家族史、以及與受試患者形成疾病狀態(tài)有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素(例如，使用抗抑郁藥物、激素類避孕藥、抗激素類和/或細(xì)胞毒性化療、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、情緒穩(wěn)定藥物、阿片類藥物、酒精、或麻醉藥物)有關(guān)的存在情況。臨床領(lǐng)域技術(shù)人員可通過使用例如臨床測試、身體檢查和醫(yī)學(xué)/家族史容易地鑒別這些候選患者。
[0090]如本文所使用的“從受試者獲得生物樣品”包括獲得樣品用于本文描述的方法。生物樣品如上記載。
[0091]在另一個(gè)方面，本發(fā)明的化合物以治療有效量與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑一起包裝。組合物可配制為用于治療患有或易患有機(jī)能減退的性欲障礙的受試者，且包裝有用于治療患有或易患有機(jī)能減退的性欲障礙的受試者的說明書。
[0092]受試者可具有機(jī)能減退的性欲障礙的風(fēng)險(xiǎn)，可表現(xiàn)出機(jī)能減退的性欲障礙的癥狀，可易患機(jī)能減退的性欲障礙和/或可以已經(jīng)被診斷為具有性欲障礙。
[0093]如果狀態(tài)的調(diào)節(jié)表明受試者對治療可能具有有利的臨床反應(yīng)，則該受試者可以用該化合物治療。例如，可以對受試者給藥施用治療有效劑量(一劑或多劑)的該化合物。
[0094]本發(fā)明的試劑盒包括用于治療受試者中的機(jī)能減退的性欲障礙的試劑盒。試劑盒可包含本發(fā)明的化合物(例如本文描述的化合物、其藥學(xué)上可接受的酯、鹽和前體藥物)和使用說明。使用說明可包含劑量的信息、運(yùn)送方法、試劑盒的存儲(chǔ)等等。在多個(gè)方面，試劑盒(及其使用方法)包括指示組合物和/或治療方法對以下受試者禁用(或不能對其施用)的說明:(i)需要和/或正在攝取CYP3A4、CYP2B6-或CYP2D6-代謝藥物；(ii)服用批準(zhǔn)的激素避孕藥之外的任何性激素；(iii)每天飲用超過一種的酒精飲料(例如，12-oz啤酒、4-oz葡萄酒等等)。
[0095]或者，可以使用動(dòng)物模型在體內(nèi)表征本發(fā)明的化合物的效果。
[0096]4.藥物組合物
[0097]本發(fā)明還提供包含有效量的本文化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，有效量可以有效地治療前述的機(jī)能減退的性欲障礙。
[0098]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物使用藥學(xué)上可接受的制劑對受試者給藥，例如對受試者施用藥學(xué)上可接受的制劑后，該藥學(xué)上可接受的制劑向受試者持續(xù)遞送本發(fā)明的化合物至少12小時(shí)、24小時(shí)、36小時(shí)、48小時(shí)、一周、兩周、三周或四周。
[0099]在某些實(shí)施方式中，這些藥物組合物適于對受試者局部或口服、口腔或舌下給藥。在其他實(shí)施方式中，如下文所詳述，可以將本發(fā)明的藥物組合物特別配制用于以固體或液體形式給藥，包括適合于下列的形式:(1) 口服給藥，例如浸液(drench，水性或非水性溶液或混懸液)、片劑、大丸劑、粉劑、顆粒劑、糊劑；(2)腸胃外給藥，例如以例如無菌溶液或混懸液通過皮下注射、肌內(nèi)注射或靜脈注射；(3)局部應(yīng)用，例如作為應(yīng)用于皮膚的乳劑、軟膏劑或噴霧劑；(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)給藥，例如作為陰道栓、乳劑或泡沫劑；或(5)氣溶膠，例如，作為含有本文化合物或組合物的水性氣溶膠、脂質(zhì)體制劑或固體顆粒劑。
[0100]短語“藥學(xué)上可接受的”是指本發(fā)明的這些化合物、含有這些化合物的組合物、和/或劑型，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)，適合用于與人類或動(dòng)物的組織接觸，并沒有過多的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，具有合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比。
[0101]短語“藥學(xué)上可接受的載體”包括藥學(xué)上可接受的物質(zhì)、組合物或媒介物，例如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封物質(zhì)，其涉及將受試化學(xué)物質(zhì)從身體的一個(gè)器官或部位攜帶或轉(zhuǎn)運(yùn)至身體的另一器官或部位。各種載體是“可接受的”是指其可以與制劑的其他組分相容且不會(huì)對患者造成傷害。一些可用作藥學(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的實(shí)例包括:(I)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，比如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉末狀西黃蓍膠；(5)麥芽；(6 )明膠；(7 )滑石；(8 )賦形 劑，比如可可脂和栓劑蠟；(9 )油，比如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，比如丙二醇；(11)多元醇，比如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；
(19)乙醇；(20)磷酸緩沖液；及(21)其他用于藥物制劑中的非毒性可相容物質(zhì)。
[0102]潤濕劑、乳化劑和潤滑劑比如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂、以及著色劑、脫模劑、包衣料、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑、防腐劑以及抗氧化劑也可以存在于組合物中。
[0103]藥學(xué)上可接受的抗氧化劑的實(shí)例包括:(I)水溶性抗氧化劑，比如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸鹽、叔丁對甲氧酚(BHA)、二叔丁對甲酚(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
[0104]含有本發(fā)明的化合物的組合物包括那些適于口服給藥、經(jīng)鼻給藥、局部給藥(包括口腔和舌下給藥)、直腸給藥、陰道給藥、氣溶膠給藥和/或腸胃外給藥的組合物。該組合物可以方便地以單位劑量形式存在，并且可通過在藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)已知的任何方法制備。取決于待治療的主體、具體的給藥模式，可與載體物質(zhì)結(jié)合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量可以不同?？膳c載體物質(zhì)結(jié)合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量通常是產(chǎn)生治療作用的化合物的量。通常，除了 100%外，該活性成分的量的范圍為從約1%至約99%，優(yōu)選從約5%至約70 %，更優(yōu)選從約10 %至約30 %。
[0105]制備這些組合物的方法包括將本發(fā)明的化合物與載體以及任選的一種或多種輔助成分聯(lián)合的步驟。通常，制劑通過將本發(fā)明的化合物與液體載體或細(xì)分的固體載體或兩者均勻且緊密地聯(lián)合而制備，然后如果需要將產(chǎn)物成型。
[0106] 適于口服給藥的本發(fā)明的組合物可以是膠囊、扁膠囊、丸劑、片劑、錠劑(使用香料基體，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉劑、顆粒劑、或在水性或非水性液體中的溶液或混懸液、或水包油或油包水液體乳劑、或酏劑或糖漿、或軟錠劑(使用惰性基質(zhì)，比如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或漱口劑等，各種均含有預(yù)定量的作為活性成分的本發(fā)明的化合物?；衔镆部梢宰鳛榇笸鑴⑺幪莿┗蚝齽┙o藥。
[0107]在用于口服給藥的本發(fā)明的固體劑型(膠囊、片劑、丸劑、糖錠劑、粉劑、顆粒劑等)中，活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體混合，比如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或下述中的任何一種:(I)填料或膨脹劑，比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；
(2)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，比如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收促進(jìn)劑，例如季銨鹽化合物；(7)潤濕劑，例如乙?；己蛦斡仓岣视王?；(8)吸收劑，比如高嶺土和膨潤土 ；(9)潤滑劑，比如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，藥物組合物還可以含有緩沖劑。在使用了比如乳糖(lactose或milksugars)及高分子量的聚乙二醇等作為賦形劑的軟和硬填充膠囊中，相似類型的固體組合物也可以用作填料。
[0108]片劑可以任選地與一種或多種輔助成分通過壓制或模制而制備。壓制片可以使用粘合劑(例如明膠或羥丙甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羧甲淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制備。模制片可以通過在合適的機(jī)器中模壓用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀活性成分的混合物而制備。
[0109]本發(fā)明的藥物組合物的片劑和其他固體劑型，比如糖錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑，可以任選地用包衣和外殼刻痕(scored)或制備，比如腸溶包衣和其他藥劑學(xué)領(lǐng)域已知的包衣。也可以使用例如提供期望的釋放曲線(profile)的不同比例的羥丙甲基纖維素、其他聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球，配制以便提供其中活性成分的緩釋或控釋。可以將它們進(jìn)行滅菌，例如通過細(xì)菌截留濾器(bacteria-retaining filter)過濾,或者通過引入可以溶于無菌水的無菌固體組合物形式的滅菌劑，或者在使用前即刻引入一些其它的無菌可注射介質(zhì)。這些組合物也可以任選地含有遮光劑，并任選地以延遲方式，可以是僅在或優(yōu)先在胃腸道的某個(gè)部位釋放活性成分的組合物?？梢允褂玫闹踩胧浇M合物的例子包括聚合物質(zhì)和蠟?；钚猿煞峙c，如果合適的話，一種或多種上述賦形劑，也可以是微囊形式。
[0110]本發(fā)明的化合物的用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、混懸劑、糖漿和酏劑。除了活性成分外，液體劑型還可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，比如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇、和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。
[0111]除惰性稀釋劑外，口服組合物可以包括佐劑，比如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。
[0112]除了本發(fā)明的活性化合物外，混懸劑還可以含有助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化招(aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠及其混合物。
[0113]用于直腸和陰道給藥的本發(fā)明的藥物組合物可以以栓劑形式存在，該栓劑可通過將一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯的合適的非刺激性賦形劑或載體混合而制備，該栓劑在室溫是固態(tài)，但是在體溫是液態(tài)，因此其會(huì)在直腸或陰道腔中熔化并釋放活性藥物。
[0114]適用于陰道給藥的本發(fā)明的組合物還包括陰道栓劑、止血塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，其含有在本領(lǐng)域內(nèi)已知為合適的那些載體。 [0115]本發(fā)明的化合物用于局部或經(jīng)皮給藥的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液、貼劑和吸入劑。本發(fā)明的活性化合物可以在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體及任何需要的防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。
[0116]軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑除含有本發(fā)明的化合物之外，還可以含有賦形劑，比如動(dòng)物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅或其混合物。
[0117]粉劑和噴霧劑除含有本發(fā)明的化合物外，還可以含有賦形劑，比如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可以額外地含有常規(guī)的推進(jìn)劑，比如氯氟烴和揮發(fā)性未取代烴，比如丁烷和丙烷。
[0118]或者，本發(fā)明的化合物可以通過氣溶膠給藥。這通過制備含有該化合物的水性氣溶膠、脂質(zhì)體制劑或固體顆粒而實(shí)現(xiàn)。可以使用非水(例如碳氟化合物推進(jìn)劑)混懸劑。因?yàn)槁暡▏婌F器(sonic nebulizer)將藥物與可以導(dǎo)致化合物降解的剪切力的接觸降至最低，所以是優(yōu)選的。
[0119]通常，水性氣溶膠通過一起配制藥物的水溶液或混懸液連同常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體和穩(wěn)定劑而制備。載體和穩(wěn)定劑隨著具體化合物的需要可以不同，但通常包括非離子型表面活性劑(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、無毒蛋白質(zhì)如血清白蛋白、山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸比如甘氨酸、緩沖液、鹽、糖或糖醇。氣溶膠通常由等滲溶液制備。
[0120]透皮貼劑具有向機(jī)體控制遞送本發(fā)明的化合物的額外優(yōu)勢。該劑型可以通過將藥物溶解或分散于合適的介質(zhì)中制備。吸收促進(jìn)劑也可以用于增加活性成分跨過皮膚的透入(flux)。所述透入的速率可以通過提供控制速率的膜或?qū)⒒钚猿煞址稚⒂诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中來控制。
[0121]目艮制劑、眼軟膏劑、粉劑、溶液等也在本發(fā)明的考慮范圍之內(nèi)。
[0122]適于腸胃外給藥的本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明的化合物結(jié)合一種或多種藥學(xué)上可接受的無菌等滲水性或非水性溶液、分散劑、混懸劑或乳劑、或在使用之前可以重新組成無菌可注射溶液或分散劑的無菌粉劑，該組合物可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、使得制劑與目標(biāo)接受者的血液等滲的溶質(zhì)、或助懸劑或增稠劑。
[0123]可以在本發(fā)明的藥物組合物中采用的合適的水性和非水性載體的例子包括:水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合適的混合物、植物油比如橄欖油、及可注射有機(jī)酯比如油酸乙酯。合適的流動(dòng)性可以通過例如以下方式維持:使用包衣材料比如卵磷脂、通過在分散劑的情況下維持所需的粒徑、和通過使用表面活性劑。
[0124]這些組合物還可以含有佐劑，比如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過加入下述各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑可以確保對微生物作用的預(yù)防:例如對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸等。也可以期望的是，本發(fā)明的組合物包括等滲劑，比如糖、氯化鈉等。此外，通過引入延遲吸收的試劑比如單硬脂酸鋁和明膠能引起可注射藥物劑型的吸收的延長。
[0125]在一些情況下，為延長藥物的作用，期望減緩從皮下注射或肌內(nèi)注射的藥物的吸收。這可以通過使用具有較差水溶性的結(jié)晶或無定形物質(zhì)的液體混懸劑而實(shí)現(xiàn)。此時(shí)，藥物的吸收速率取決于其溶解速率，而溶解速率又取決于其結(jié)晶粒度和晶型?；蛘撸c胃外給藥劑型的延遲吸收可以通過將藥物溶解于或懸浮于油性媒介物中實(shí)現(xiàn)。
[0126]可注射貯存劑型通過在可生物降解的聚合物比如聚交酯-聚乙交酯中形成本發(fā)明化合物的微囊基質(zhì)而制備。取決于藥物與聚合物的比例以及所采用的具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物的釋放速率。其他可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。貯存可注射劑型也可以通過將藥物包封于與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中制備。
[0127]當(dāng)本發(fā)明的化合物作為藥物對人和動(dòng)物給藥時(shí)，其可以自身給藥或作為含有例如0.1至99.5% (更優(yōu)選0.5至90%)的活性成分結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物給藥。
[0128]不管選定的給藥途徑，可以以合適的水合形式使用的本發(fā)明的化合物和/或本發(fā)明的藥物組合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法配制成藥學(xué)上可接受的劑型。
[0129]在本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分的實(shí)際劑量水平及給藥時(shí)程可以不同，以便獲得一定量的活性成分，其有效地實(shí)現(xiàn)針對特定患者、組合物和給藥方式的預(yù)期治療反應(yīng)，且對患者沒有毒性。示例 性的劑量范圍是0.1至IOmg/天。
[0130]本發(fā)明的化合物的優(yōu)選劑量是患者可以承受且不形成嚴(yán)重副作用的最大量。優(yōu)選地,本發(fā)明的化合物以約0.001毫克至約100毫克每千克體重、約0.001至約10毫克每千克體重或約0.001毫克至約100毫克每千克體重的濃度給藥。上述值的中間范圍的值也意為本發(fā)明的一部分。
[0131]實(shí)施例
[0132]通過下述實(shí)施例進(jìn)一步示例說明本發(fā)明，所述實(shí)施例意在示例而不是限制本發(fā)明的范圍。
[0133]MM
[0134]小分子化合物——丁氨苯丙酮、曲唑酮和睪酮(及其鹽、溶劑化物、水合物、異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體；此處包含的所有物質(zhì))可從市售來源得到和/或使用本領(lǐng)域已知的方法和試劑容易地合成。丁氨苯丙酮也被稱為，即，β -酮-3-氯-N-叔丁基苯丙胺，即，(±)-2_(叔丁基氨基)-1-(3-氯苯基)-1-丙酮；曲唑酮也被稱為，即，2-{3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基} [1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3(2H)_酮。
[0135]實(shí)施例1
[0136]臨床方案一每3~4周以增加的劑量對單盲時(shí)序研究中的受試者施用丁氨苯丙酮和曲唑酮，即，從3 (或4)周的安慰劑基線，到中間劑量(持續(xù)另一個(gè)3~4周)，到最大的劑量(持續(xù)最終的3~4周)。結(jié)合劑量整理并分析主觀上(例如，感覺、感受、總體響應(yīng))和客觀上(例如，響應(yīng)時(shí)間、性能測量、伴侶響應(yīng))的受試者的反饋/報(bào)告。各研究還包括只接受丁氨苯丙酮充當(dāng)對照(在證明兩個(gè)活性物之間的協(xié)同效應(yīng)中)的一個(gè)或多個(gè)患者，而第二組和第三組將各自給予具有規(guī)定比率的活性組分(例如，丁銨苯丙酮和曲唑酮)的不同固定劑量的組合產(chǎn)物。
[0137]實(shí)施例2
[0138]方法一處于兩年的穩(wěn)定婚姻關(guān)系且不具有現(xiàn)有的性功能障礙的36歲健康男性志愿者將他自己順序地暴露于四個(gè)治療，每個(gè)治療四周:(I)治療B:早晨速釋(IR)Bupl50mg，晚上 IOOmg ;(2)治療 T:1R Trz50mg t.1.d.;(3)治療 L1ot, IR Trz25mgb.1.d.+IR Bupl50mg (早晨)和 IOOmg (晚上)；以及(4)治療 Lhigh, IR Trz50mg t.1.d.+IRBup75mg t.1.d.。在各治療之間給予I~4周的藥物清除(washout)。每日將性欲的水平和頻率評分為:沒有改進(jìn)(O)、一定程度改進(jìn)(I)或顯著地改進(jìn)(2)。計(jì)算性事件，并對三個(gè)區(qū)域(性喚起、性高潮和事件總體滿意度)評分。將各個(gè)性事件變量轉(zhuǎn)換為簡單的患者整體改善印象(PGI ;與治療前的基線相比現(xiàn)今有改善或沒有改善)。將性事件改善的3個(gè)區(qū)域匯總用于分析。Bup已經(jīng)被推薦作為HSDD的治療；Trz沒有。因而，在治療B相對于治療L1ot(Llow)以及相對于治療Lhigh (Lhigh)的PGI事后應(yīng)用Fisher精確檢驗(yàn)。
[0139]結(jié)果——關(guān)于性欲，使用Llow和Lhigh的平均分是使用治療B的約兩倍(雙尾配對t檢驗(yàn)，p<0.0001)，且治療B優(yōu)于治療T。關(guān)于喚起、性高潮和性事件總體滿意度，在使用的第三和第四周中，L1ot與治療B相比具有一定程度更大的改善。在使用的第三和第四周中和全部的所有四周中，Lhigh與治療B相比有顯著更大的改善。對于性事件改進(jìn)的3-區(qū)域總和而言，雙尾Fisher精確檢驗(yàn)顯示丁氨苯丙酮加曲唑酮的組合較優(yōu)，p〈0.05。與單獨(dú)的丁氨苯丙酮或單獨(dú)的曲唑酮相比，在4周的暴露之后，使用丁氨苯丙酮加曲唑酮的組合進(jìn)行的這個(gè)研究在性喚起、性高潮和事件滿意度中顯示增加的益處。該效果在丁氨苯丙酮或曲唑酮在當(dāng)前(抗抑郁)標(biāo)記(labeling)中的祀劑量或祀劑量以下出現(xiàn)。 [0140]獨(dú)立的研究者隨后將欲望結(jié)果打分為未改善=0，一定程度改善=1，以及顯著改善=2?；讵?dú)立的研究者的建議，受試者將他在簡單的每日患者整體改善印象中的性事件結(jié)果進(jìn)行二分:今天改善或沒有改善(與治療前的基線比較)。當(dāng)被告知結(jié)果對于受試者是陽性但在看到任何數(shù)據(jù)之前時(shí)，獨(dú)立的研究者決定對治療之間最明顯的比較應(yīng)用分類檢驗(yàn)(categorical test):對于第一個(gè)兩周、第二個(gè)兩周和治療的所有四周，丁氨苯丙酮加上曲唑酮的低劑量組合對相應(yīng)劑量的丁氨苯丙酮；以及丁氨苯丙酮加上曲唑酮的高劑量組合對相同劑量的曲唑酮。用于欲望評分的檢驗(yàn)是雙尾配對t檢驗(yàn)。用于雙分類變量的檢驗(yàn)是在線的雙尾Fisher精確檢驗(yàn)。兩者都來自網(wǎng)址graphpad.com.**http://graphpad.com/quickcalcs/chisquaredl.cfm。
[0141]表格.每次治療的性欲打分和改善的性事件區(qū)域的計(jì)數(shù)
[0142]
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，包括5-HT2A拮抗劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述5-HT2A拮抗劑也是5-HT1A受體激動(dòng)劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，包括曲唑酮和丁氨苯丙酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，包括在25~450mg劑量范圍內(nèi)的曲唑酮和在200~450mg劑量范圍內(nèi)的丁氨苯丙酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，包括在25~450mg劑量范圍內(nèi)的曲唑酮。
6.一種制造組合物的方法，包括將5-HT2A拮抗劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，包括將丁氨苯丙酮、曲唑酮和藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。
8.一種治療受試者中的機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)的方法，包括對所述受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述HSDD是女性性高潮障礙(FOD)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述HSDD是女性性喚起障礙(FSAD)。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述HSDD是性疼痛功能障礙。
12.—種治療受試者中的精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(DSM-1V)障礙的方法，包括對所述受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物。
13.一種治療受試者中的勃起功能障礙(ED)的方法，包括對所述受試者施用根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求8、12或13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物口服給藥。
15.根據(jù)權(quán)利要求8、12或13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物局部給藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求8、12或13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者經(jīng)診斷并接受抑郁治療。
17.根據(jù)權(quán)利要求8、12或13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者未接受抑郁治療。
18.根據(jù)權(quán)利要求8、12或13中任一項(xiàng)所述的方法，其中同時(shí)對所述受試者開另外的治療劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求8、12或13中任一項(xiàng)所述的方法，其中未同時(shí)對所述受試者開另外的治療劑。
20.一種緩釋組合物，包括5-HT2A拮抗劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物適于口服給藥。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物適于局部給藥。
23.—種試劑盒，包括根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物和提供向受試者施用所述組合物以治療或減輕所述受試者中的HSDD或其癥狀的用法說明的標(biāo)簽。
24.一種單劑量組合物，包括5-HT2A拮抗劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體。
25.一種治療受試者中的機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)的方法，包括對所述受試者施用5-HT2A拮抗劑和去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑。
26.一種治療受試者中的精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(DSM-1V)障礙的方法，包括對所述受試者施用5-HT2A拮抗劑和去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑。
27.一種治療受試者中的勃起功能障礙(ED)的方法，包括對所述受試者施用5-!11^拮抗劑和去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑。
28.—種制造組合物的方法，包括將5-HT1A受體激動(dòng)劑和藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合，從而使所述組合物包括25~450范圍內(nèi)的5-HT1A受體激動(dòng)劑和去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑。
29.一種制造組合物的方法，包括將5-HT2A拮抗劑和藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合，從而使所述組合物包括25~450范圍`內(nèi)的5-HT2A拮抗劑和去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑。
【文檔編號】A61K31/135GK103635190SQ201280027260
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年4月3日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月4日
【發(fā)明者】N·G·希特瓊 申請人:S1生物藥有限公司