本發(fā)明涉及藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種紫杉醇聚合物膠束及其制備方法。
背景技術(shù)：
：紫杉醇作為一種廣譜抗腫瘤藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，其主要通過(guò)誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白的聚合，抑制微管解聚而使腫瘤細(xì)胞的有絲分裂終止，從而阻礙腫瘤細(xì)胞復(fù)制，使腫瘤細(xì)胞死亡。ⅱ-iii期臨床研究證實(shí)，紫杉醇主要適用于卵巢癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌，同時(shí)對(duì)食管癌、頭頸癌等惡性腫瘤也具有一定療效，是目前臨床化療的一線用藥。由于紫杉醇屬于bcsiv類(lèi)藥物，溶解性差，從而造成給藥困難。目前臨床應(yīng)用的主要為紫杉醇注射液，是通過(guò)將紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油與無(wú)水乙醇的混合溶劑中制成的。但大量研究表明，該注射液中的聚氧乙烯蓖麻油易引起胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、低血壓、腎毒性、心臟毒性和骨髓抑制等多種毒性反應(yīng)，如今臨床上在給予紫杉醇注射液前均進(jìn)行抗過(guò)敏預(yù)處理?；谏鲜鰡?wèn)題，一種全新的注射用紫杉醇白蛋白混懸液已于2005年由fda批準(zhǔn)上市，商品名為abraxane。abraxane不含聚氧乙烯蓖麻油，因此不需要在給藥前進(jìn)行抗過(guò)敏預(yù)處理，且毒性較低。然而，近期有研究表明，在乳腺癌治療的iii期臨床實(shí)驗(yàn)中，abraxane體現(xiàn)出了較非治療組更高的感覺(jué)神經(jīng)病變率；且其整體應(yīng)用價(jià)格較傳統(tǒng)的紫杉醇注射液更為昂貴。因此，目前急需一種新劑型來(lái)解決上述問(wèn)題以增加紫杉醇的臨床適用性。聚合物膠束，又稱自組裝納米粒，是近年來(lái)快速發(fā)展起來(lái)的一種新型納米載體。它是由兩親性聚合物在水中達(dá)到臨界聚集濃度(cmc)后自組裝形成的，具有疏水性內(nèi)核和親水性外殼的核-殼式結(jié)構(gòu)。此種載體既提供了一個(gè)疏水的內(nèi)核作為藥物儲(chǔ)庫(kù)，又提供了一個(gè)親水的外殼以維持在水環(huán)境中的穩(wěn)定性。正是由于其特殊的結(jié)構(gòu)，聚合物膠束可以增加藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性，增加疏水性藥物的溶解性，并改善藥物分子的傳遞性能。由于其具有較小的粒徑，因此它很容易通過(guò)“滲透和保留”(epr)效應(yīng)聚集在腫瘤組織，起到被動(dòng)靶向作用，同時(shí)還能減輕對(duì)正常組織的毒副作用。目前，在已有的紫杉醇納米制劑中，常加入表面活性劑等來(lái)解決其粒徑問(wèn)題，但是這些表面活性劑的長(zhǎng)期使用可引起腎毒性、過(guò)敏、神經(jīng)毒性及心血管毒性等一系列的不良反應(yīng)；或者制備過(guò)程需要復(fù)雜的均質(zhì)、超聲等工序，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化放大。所以研究一種材料生物相容性好、制備工藝簡(jiǎn)便可行的新型紫杉醇納米制劑以解決其溶解度小、生物利用度低等缺陷將具有極高的應(yīng)用價(jià)值。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中紫杉醇制劑生物利用度低、副作用大或制備工藝復(fù)雜等缺點(diǎn)，提供一種副作用低、生物相容性高、制備工藝簡(jiǎn)便可行的紫杉醇聚合物膠束及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種紫杉醇聚合物膠束，是由紫杉醇作為主藥，聚合物作為載體組成的；所述聚合物為兩親性聚合物plga，是由乳酸la和羥基乙酸ga兩種單體構(gòu)成，在共聚物組成的配比中，兩種單體乳酸與羥基乙酸比例不大于90/10且不小于40/60。所述的一種紫杉醇聚合物膠束，乳酸與羥基乙酸比例為50/50。一種所述紫杉醇聚合物膠束的制備方法，包括以下步驟：1)將紫杉醇和聚合物共溶于極性有機(jī)溶劑中，得共溶液；2)將共溶液滴加到攪拌著的水中，并持續(xù)攪拌1.5-2h；3)蒸去有機(jī)溶劑；4)用濾膜過(guò)濾除去未包封而析出的藥物，即得紫杉醇聚合物膠束。所述的制備方法，步驟1)中的極性有機(jī)溶劑為乙腈、丙酮、氯仿或乙醚。所述的制備方法，步驟1)中紫杉醇和聚合物plga按質(zhì)量比，紫杉醇：plga＝0.3:4～1.5:4。所述的制備方法，步驟1)中極性有機(jī)溶劑的體積為使plga濃度達(dá)到0.5～1.5mg/ml。所述的制備方法，步驟2)中水的用量按體積比，極性有機(jī)溶劑：水＝1:2～1:6。所述的制備方法，步驟3)采用的是旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法，溫度30℃，時(shí)間5min。本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明克服了紫杉醇的難溶性問(wèn)題，提高了其生物利用度，增加療效。本發(fā)明使用的是溶劑置換法，此過(guò)程僅用到乙腈一種有機(jī)溶劑，屬于ichq3c二類(lèi)溶劑，且不屬于易制毒溶劑，價(jià)廉易得。處方中未使用任何表面活性劑，使得毒性降低。而且本發(fā)明使用的載體材料plga生物相容性高，無(wú)刺激性，無(wú)生理毒性。本發(fā)明所使用的制備方法工藝簡(jiǎn)單，方便。本發(fā)明制備的紫杉醇聚合物膠束，粒子呈球形，粒子大小均勻，粒徑小于150nm。本發(fā)明制備的紫杉醇聚合物膠束，紫杉醇的溶解度增大，因此改變了藥物在體內(nèi)的分布，療效提高，毒副作用降低。附圖說(shuō)明圖1為實(shí)施例3紫杉醇-plga聚合物膠束的粒徑分布圖。圖2為實(shí)施例3紫杉醇-plga聚合物膠束的透射電鏡圖。圖3為實(shí)施例3紫杉醇-plga聚合物a、紫杉醇和plga物理混合物b、紫杉醇原料藥c的體外釋放曲線。具體實(shí)施方式一種紫杉醇聚合物膠束，是由紫杉醇作為主藥，聚合物作為載體組成的；所述聚合物為兩親性聚合物plga，是由乳酸la和羥基乙酸ga兩種單體構(gòu)成，在共聚物組成的配比中，兩種單體乳酸與羥基乙酸比例不大于90/10且不小于40/60。優(yōu)選地，乳酸與羥基乙酸比例為50/50。一種上述紫杉醇聚合物膠束的制備方法，包括以下步驟：1)將紫杉醇和聚合物plga共溶于極性有機(jī)溶劑中，得共溶液；其中極性有機(jī)溶劑為乙腈、丙酮、氯仿或乙醚；優(yōu)選為乙腈。按質(zhì)量比，紫杉醇：plga＝0.3:4～1.5:4；優(yōu)選為＝0.6:4。極性有機(jī)溶劑的體積為使plga濃度達(dá)到0.5～1.5mg/ml。2)將共溶液滴加到攪拌著的水中，并持續(xù)攪拌1.5-2h；按體積比，極性有機(jī)溶劑：水＝1:2～1:6。優(yōu)選地，按體積比，乙腈：水＝1:2～1:6；更為優(yōu)選的乙腈：水＝1:3。3)蒸去有機(jī)溶劑；采用的是旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法，溫度30℃，時(shí)間5min。4)用濾膜過(guò)濾除去未包封而析出的藥物，即得紫杉醇聚合物膠束。一種紫杉醇聚合物膠束載藥系統(tǒng)，由上述制備方法制備的膠束定向排列(親水基團(tuán)朝外，親脂基團(tuán)朝內(nèi))的藥物運(yùn)載系統(tǒng)組成，此系統(tǒng)由載體與藥物自動(dòng)組裝而成，藥物載于膠束中。實(shí)施例1一種紫杉醇-plga聚合物膠束處方組成為：紫杉醇作為主藥，plga4mg作為聚合物載體。具體制備方法如下：1)分別稱取紫杉醇0.3mg、0.6mg、0.9mg、1.2mg、1.5mg，與4mgplga共溶于4ml乙腈中制成共溶液。2)取12ml去離子水置于燒杯中，磁力攪拌，將共溶液緩慢逐滴滴加到攪拌著的去離子水中，滴加完畢后持續(xù)攪拌2h。3)30℃旋蒸5min除去有機(jī)溶劑。4)0.45μm濾膜過(guò)濾除去未被包載的藥物沉淀，即得紫杉醇-plga聚合物膠束。經(jīng)粒徑等測(cè)試，其結(jié)果如表1。表11.2mg與1.5mg紫杉醇處方在旋蒸后出現(xiàn)大量沉淀，說(shuō)明有大量紫杉醇未被包封進(jìn)入膠束。由表1可見(jiàn)，紫杉醇0.6mg處方較之0.3mg處方載藥量明顯提高，而紫杉醇0.9mg處方較之0.6mg處方載藥量沒(méi)有明顯提高且包封率明顯下降，故優(yōu)選紫杉醇0.6mg處方。實(shí)施例2一種紫杉醇-plga聚合物膠束處方組成為：紫杉醇0.6mg作為主藥，plga4mg作為聚合物載體。具體制備方法如下：1)稱取紫杉醇0.6mg，與4mgplga分別共溶于2ml、3ml、4ml、6ml乙腈中制成共溶液。2)取12ml去離子水置于燒杯中，磁力攪拌，將共溶液緩慢逐滴滴加到攪拌著的去離子水中，滴加完畢后持續(xù)攪拌2h。3)30℃旋蒸5min除去有機(jī)溶劑。4)0.45μm濾膜過(guò)濾除去未被包載的藥物沉淀，即得紫杉醇-plga聚合物膠束。經(jīng)粒徑測(cè)試，結(jié)果如表2。表2有機(jī)相體積2ml3ml4ml6ml粒徑85±1180±980±579±5pdi0.2±0.050.1±0.03≦0.1≦0.1由表2可知，2ml與3ml乙腈的有機(jī)相最終膠束粒徑pdi過(guò)大，對(duì)比6ml和4ml乙腈，6ml乙腈在粒徑和pdi方面沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)，故優(yōu)選4ml乙腈有機(jī)相。實(shí)施例3一種紫杉醇-plga聚合物膠束處方組成為：紫杉醇0.6mg作為主藥，plga4mg作為聚合物載體。(一)制備方法如下：1)將0.6mg紫杉醇和4mgplga共溶于4ml乙腈中制成共溶液。2)取12ml去離子水置于燒杯中，磁力攪拌，將共溶液緩慢逐滴滴加到攪拌著的去離子水中，滴加完畢后持續(xù)攪拌2h。3)30℃旋蒸5min除去有機(jī)溶劑。4)0.45μm濾膜過(guò)濾除去未被包載的藥物沉淀，即得紫杉醇-plga聚合物膠束。該紫杉醇-plga聚合物膠束粒徑分布如圖1所示，由圖1可見(jiàn)，納米粒粒徑為89nm，pdi為0.098。紫杉醇-plga聚合物膠束tem觀察膠束形態(tài)如圖2所示，由圖2可見(jiàn)，納米粒成球形，形態(tài)均一。(二)應(yīng)用獲得的紫杉醇聚合物膠束的體外釋放曲線如圖3。由圖3可見(jiàn)，a-紫杉醇-plga膠束較同劑量的b-紫杉醇+plga物理混合物、c-紫杉醇原料藥釋放速度快、釋放更加完全。當(dāng)前第1頁(yè)12