本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及包含瑞馬唑侖及其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。

背景技術(shù)：

瑞馬唑侖(remimazolam)化學(xué)名：(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4h-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮卓-4-丙酸甲酯，結(jié)構(gòu)式如式(i)所示，該化合物由gsk公司設(shè)計，paion公司開發(fā)，代號cns7056，為一種超速效的鎮(zhèn)靜、麻醉藥，作用于gabaa受體，經(jīng)組織酯酶代謝，分裂成無活性的代謝產(chǎn)物cns7054，結(jié)構(gòu)式如式(ii)所示。

瑞馬唑侖是一種優(yōu)于目前正在使用的同類產(chǎn)品的鎮(zhèn)靜劑，起效和失效迅速，鎮(zhèn)靜作用穩(wěn)定，恢復(fù)時間短，半衰期短，代謝產(chǎn)物無活性，藥代動力學(xué)可預(yù)測，治療窗廣，藥物間相互作用的潛在性較低，氟馬西尼可逆轉(zhuǎn)鎮(zhèn)靜作用，不會再次鎮(zhèn)靜。其開發(fā)目的是為獲得一種集合咪達(dá)唑侖和異丙酚的積極活性，而摒棄相關(guān)缺陷的新型藥物。根據(jù)研究結(jié)果，瑞馬唑侖優(yōu)于這兩種已上市銷售的產(chǎn)品，是一種突破性的新化學(xué)實體，極有可能成為鎮(zhèn)靜/麻醉領(lǐng)域的新型金標(biāo)準(zhǔn)。

cn101501019a公開了瑞馬唑侖的苯磺酸鹽和其多晶型，并公開了其一系列可能制成的組合物，但是沒有公開如何獲得一種穩(wěn)定的組合物；cn103221414a公開了瑞馬唑侖的對甲苯磺酸鹽和其多晶型，但沒有公開其組合物。

目前瑞馬唑侖還未上市，原研廠家正在開展iii期臨床研究，給藥途徑為靜脈注射，臨床劑量與適應(yīng)癥相關(guān)，對于心臟手術(shù)的全麻，給藥劑量方案為6.0mg/kg/h誘導(dǎo)，12mg/kg/h滴注1～3min，再按1.0mg/kg/h～3.0mg/kg/h維持，心臟手術(shù)的時間較長，推測最大用量將接近或超過1g。

cn103202815a公開了一種含有甘露醇或甘氨酸的瑞馬唑侖凍干制劑，但是此類制劑在凍干前溶液或重建后的溶液中，瑞馬唑侖的濃度較低，臨床使用需要大量溶液，十分不便。

cn104968348a中公布了苯二氮雜卓類化合物和至少一種吸濕性賦形劑，特別是乳糖和/或葡聚糖的組合物，其中活性成分凍干前濃度為5～12mg/ml，12mg/ml樣品在配制過程中需要高速攪拌5h以上，且工序繁瑣，不利于產(chǎn)業(yè)化；對于心臟手術(shù)的全麻，麻醉劑量大，專利公布的易于產(chǎn)業(yè)化的制劑主藥濃度較低，臨床使用不方便，若采用吐溫80、聚氧乙烯(35)蓖麻油等表面活性劑增溶時，需要較大量的表面活性劑，容易產(chǎn)生溶血性與注射部位刺激性。此外，cn104968348a中公布的賦形劑乳糖為動物來源輔料，由于其中可能殘留的雜蛋白，大量注射時存在一定的安全性風(fēng)險。

瑞馬唑侖在水溶液中以及長期儲存中會水解產(chǎn)生如式(ii)所示的無活性的雜質(zhì)，因此提供一種穩(wěn)定，且具有高濃度的瑞馬唑侖的組合物非常有必要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種含瑞馬唑侖或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種β-環(huán)糊精衍生物的組合物，通過添加β-環(huán)糊精衍生物大大提高了藥物的溶解度和穩(wěn)定性，可用于靜脈注射。本發(fā)明的組合物在60℃條件下放置5天以式(ii)化合物或其鹽形式存在的雜質(zhì)增長不超過0.1％；或在60℃條件下放置10天以式(ii)化合物或其鹽形式存在的雜質(zhì)增長不超過0.3％，優(yōu)選0.2％，更優(yōu)選不超過0.1％。

本發(fā)明所述的組合物包含瑞馬唑侖或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種β環(huán)糊精或其衍生物。本發(fā)明中β環(huán)糊精衍生物是指在β環(huán)糊精結(jié)構(gòu)上以特定的基團(tuán)進(jìn)行修飾得到的，包括但不限于甲基化-β-環(huán)糊精、乙基化-β-環(huán)糊精、羥丙基化-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精、單糖基-β-環(huán)糊精、雙糖基-β-環(huán)糊精、麥芽三糖基-β-環(huán)糊精、二糖基-β-環(huán)糊精、二雙糖基-β-環(huán)糊精等環(huán)糊精衍生物。其中優(yōu)選的為羥丙基化-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精。

在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述的組合物中不含有甘露醇或甘氨酸。

本發(fā)明的組合物中，瑞馬唑侖或其藥學(xué)上可接受的鹽與β環(huán)糊精衍生物的比例沒有特別限制，在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，瑞馬唑侖或其藥學(xué)上可接受的鹽與β環(huán)糊精衍生物的摩爾比為5:1～1:10，更優(yōu)選的3:1～1:5，最優(yōu)選的為3:1～1:3。

在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述的組合物為凍干制劑。

本發(fā)明的凍干制劑，用水重構(gòu)至凍干前的體積，并根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄vih項下的方法測定，該溶液的ph為2～7，更優(yōu)選的為2～5，最優(yōu)選的為2～4。

本發(fā)明的凍干制劑可以使用各種水性稀釋劑重構(gòu)后得到用于注射的溶液，所述的水性稀釋劑是本領(lǐng)域廣泛公知的，例如注射用水、生理鹽水、5％葡萄糖水溶液等。

由于β-環(huán)糊精的使用，所述的組合物中瑞馬唑侖在水中的溶解度大大提高，凍干前溶液或使用水性稀釋劑復(fù)溶后得到的溶液中瑞馬唑侖(以游離堿計)濃度約為10～150mg/ml，優(yōu)選14～40mg/ml。其中羥丙基化-β-環(huán)糊精或磺丁基醚-β-環(huán)糊精濃度約為10～300mg/ml，優(yōu)選15～200mg/ml。

本發(fā)明的組合物還可以含有金屬離子螯合劑，選自依地酸二鈉、依地酸鈣鈉，金屬離子螯合劑用量為0.01～0.2％，優(yōu)選0.01～0.1％。

本發(fā)明中，瑞馬唑侖的藥學(xué)上可接受的鹽可以是苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽，羥乙磺酸鹽等。

本發(fā)明提供的含瑞馬唑侖及其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種β-環(huán)糊精衍生物的組合物制劑經(jīng)干燥后，加入注射用溶劑后輕微振搖即可重構(gòu)得到澄清溶液，重構(gòu)時間小于3min，更優(yōu)選小于2min，最優(yōu)選小于1.5min；溶解或稀釋后長時間靜置不會析出藥物晶體。

另一方面，本發(fā)明還提供了一種抑制瑞馬唑侖或其藥學(xué)上可接的鹽降解為式(ii)所示化合物或其鹽的方法，所述方法包括加入如前所述的β環(huán)糊精衍生物。

本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn)，β環(huán)糊精衍生物不僅能夠增加瑞馬唑侖或其鹽的溶解度，還能夠抑制瑞馬唑侖或其藥學(xué)上可接的鹽降解為式(ii)所示化合物或其鹽，從而進(jìn)一步地解決了穩(wěn)定性的問題；β環(huán)糊精衍生物對該種降解產(chǎn)物的抑制作用大大地強于已知的甘氨酸、甘露醇、乳糖等常見輔料。

再一方面本發(fā)明還提供了一種制備含瑞馬唑侖及其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物的方法，該方法操作簡單、重現(xiàn)性良好，易于產(chǎn)業(yè)化。所述方法包括如下步驟：

1)將β-環(huán)糊精衍生物及任選的其它輔料(如金屬離子螯合劑)溶解于水性稀釋劑中，調(diào)節(jié)ph值至2-4，

2)加入瑞馬唑侖或其鹽，調(diào)節(jié)ph值至2-4，

3)加入水性稀釋劑至最終體積。

優(yōu)選所述方法還包括將步驟3)所得溶液凍干的步驟。

為達(dá)到較低的儲存成本，產(chǎn)品需具有良好的穩(wěn)定性，本發(fā)明提供的組合物制劑干燥后表現(xiàn)出了優(yōu)異的穩(wěn)定性，且放置后復(fù)溶速率未發(fā)生變化。

具體實施方式

以下實施例是為了闡述發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1至13

本發(fā)明的藥物制劑通常通過下面的步驟制得：

1.稱取處方量的β-環(huán)糊精衍生物(含金屬離子螯合劑的在該步驟添加)，攪拌溶解在至少一種水性稀釋劑中，水性稀釋劑為處方量的80％左右，水溫控制在0-30℃，測定溶液的ph值，根據(jù)需要，使用ph調(diào)節(jié)劑對溶液ph值進(jìn)行調(diào)整，ph控制在2-4。

2.稱取處方量的瑞馬唑侖，攪拌溶解在上述溶液中，完全溶解后測定溶液的ph值，根據(jù)需要，使用ph調(diào)節(jié)劑對溶液ph值進(jìn)行調(diào)整，ph控制在2-4。

3.加入水性稀釋劑至最終體積，將溶液繼續(xù)攪拌至混合均勻。

4.將上述的溶液過濾除菌。

5.將溶液進(jìn)行冷凍干燥。

冷凍干燥：

6ml瓶灌裝2ml藥液，半加塞后按如下程序凍干。

凍干程序：

考察實施例1-13產(chǎn)品凍干后的凍干品外觀、重構(gòu)時間、重構(gòu)后溶液外觀、水分、有關(guān)物質(zhì)，并分別在高溫60℃條件下進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

檢驗方法：

1、重構(gòu)時間

用2.0ml注射用水，使用5ml注射器和合適的針頭復(fù)溶重構(gòu)2瓶制品，記錄固體完全溶解所需時間。

2、復(fù)溶后外觀

記錄重構(gòu)后溶液的外觀。

3、水分

通過卡爾.費歇爾(karlfischer)滴定測定水分，通過消耗滴定液的體積計算出水分含量，結(jié)果由儀器顯示。

4、有關(guān)物質(zhì)

采用hplc方法檢測，產(chǎn)品最主要的降解雜質(zhì)為cns7054(即式(ii)化合物)。

結(jié)果見附表1與附表2。

各實施例含環(huán)糊精的凍干制品重構(gòu)迅速，在高溫60℃儲存過程中外觀、重構(gòu)時間、重構(gòu)后溶液外觀未發(fā)生明顯變化，cns7054有關(guān)物質(zhì)增長緩慢，表現(xiàn)出優(yōu)良的穩(wěn)定性。

實施例14

參照cn104968348a專利中公布的實施例ii乳糖處方(a01p310處方)及cn103202815a的實施例6甘氨酸處方，并用專利中公布的對一個工藝進(jìn)行凍干樣品制備瑞馬唑侖凍干粉針，在高溫60℃條件下進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果見附表1。此外，將乳糖與甘氨酸處方與凍干品實施例2和實施例8凍干品分別用注射用水重構(gòu)后，進(jìn)行室溫溶液穩(wěn)定性考察，結(jié)果進(jìn)行對比，結(jié)果見附表3。

表1、表2和表3結(jié)果表明，本發(fā)明中的瑞馬唑侖組合物凍干品在高溫下穩(wěn)定性以及重構(gòu)后的溶液穩(wěn)定性均優(yōu)于專利處方。

表3重構(gòu)后溶液穩(wěn)定性結(jié)果