一種紫杉醇類磷脂化合物、其藥物組合物及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種紫杉醇類磷脂化合物、其藥物組合物及應(yīng)用。該藥物組合物包括紫杉醇類磷脂化合物或紫杉醇類磷脂化合物和藥效學(xué)上可接受的載體的組合藥用組合物，是液體制劑、固體制劑、半固體制劑、膠囊劑、顆粒劑、凝膠劑、注射劑。該藥物組合物是紫杉醇類磷脂化合物或紫杉醇類磷脂化合物和助劑制成的脂質(zhì)體納米顆粒，粒徑10-1000納米。該紫杉醇類磷脂化合物及其脂質(zhì)體納米顆?？捎米饕后w制劑、固體制劑、半固體制劑、滅菌制劑和無菌制劑，毒性低，可用于各種腫瘤高效治療。
【專利說明】一種紫杉醇類磷脂化合物、其藥物組合物及應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是一種具有抗腫瘤作用的紫杉醇類磷脂化合物和其藥物組合物與用途，涉 及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 紫杉醇是一種生物堿，可以從植物中提取，也可進(jìn)行化學(xué)合成。紫杉醇是紅豆杉屬 植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物，也是目前所了解的惟一一種可以促進(jìn)微管聚合和穩(wěn) 定已聚合微管的藥物。研究表明，紫杉醇結(jié)合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白二 聚體反應(yīng)。細(xì)胞接觸紫杉醇后會(huì)在細(xì)胞內(nèi)積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細(xì)胞的 各種功能，特別是使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細(xì)胞的正常分裂。通過II -III期臨 床研究，紫杉醇主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對(duì)肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、 腦瘤也都有一定療效。
[0003] 紫杉醇雖然具有良好的抗腫瘤作用，但水溶性差，需采用聚氧乙烯蓖麻油和無水 乙醇助溶，而聚氧乙烯蓖麻油可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)，患者用藥前需預(yù)服抗過敏藥物。有研究表 明，聚氧乙烯蓖麻油的應(yīng)用降低了紫杉醇的抗腫瘤活性，同時(shí)紫杉醇由于選擇性差，具有較 強(qiáng)的毒性作用；易產(chǎn)生耐藥性，無法透過血腦屏障等缺點(diǎn)。過敏反應(yīng)輕微癥狀為面潮紅、皮 膚反應(yīng)、心率略快、血壓稍降，嚴(yán)重反應(yīng)為血壓低、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難、全身尋麻疹 等。副作用有指趾麻木、一過性心動(dòng)過速和低血壓、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、消化道反應(yīng)、輕度脫發(fā) 以及膽紅素、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高等。
[0004] 紫杉醇及其類似物可以從植物中提取，也可進(jìn)行化學(xué)合成或半合成。紫杉醇或其 類似物用于腫瘤治療的最大缺陷是水溶性差，難以獲得高濃度的溶液。為了改善紫杉醇的 缺陷，許多研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)對(duì)紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改性，或者制成脂質(zhì)體等。另一方 面，紫杉醇及其衍生物的用于腫瘤治療存在副反應(yīng)大等缺陷。因此有必要通過對(duì)紫杉醇及 其衍生物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，或者采用高效的載體系統(tǒng)，以達(dá)到提高藥物溶解性、靶向性，提高 療效，降低毒性的目的，也一直是藥物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
[0005] 脂質(zhì)體是一種具有靶向給藥功能的新型藥物制劑，在抗癌藥物研究領(lǐng)域具有極其 廣泛的應(yīng)用。磷脂是構(gòu)成脂質(zhì)體的主要化學(xué)成分，由具有磷酸相連的取代基因構(gòu)成的親水 頭和長烴基鏈構(gòu)成的疏水尾組成。當(dāng)分散于水相時(shí)，分子的疏水尾部傾向于聚集在一起，避 開水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的的封閉囊泡，形成脂質(zhì)體。由于 天然磷脂疏水尾部多含有不飽和鍵，對(duì)脂質(zhì)體的穩(wěn)定性造成了很大的影響，因此對(duì)磷脂疏 水尾部進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以提高其穩(wěn)定性逐漸成為研究熱點(diǎn)。作為載體時(shí)，疏水性藥物通常在 脂質(zhì)體的雙脂質(zhì)層中，親水性藥物在脂質(zhì)體內(nèi)的水相中。由于脂質(zhì)體膜的流動(dòng)性，導(dǎo)致藥物 易于滲漏出來，使包裹的藥物難以發(fā)揮良好的藥效。
[0006] 本發(fā)明利用2分子的紫杉醇或其類似物化學(xué)結(jié)構(gòu)部分作為疏水尾和磷脂親水頭 通過共價(jià)鍵相連，制備紫杉醇類磷脂化合物，溶解性顯著優(yōu)于紫杉醇及其衍生物；本發(fā)明 將紫杉醇類磷脂化合物制備成納米顆粒，具有脂質(zhì)體的特性，具有可形成液體制劑、固體制 齊IJ、半固體制劑、滅菌制劑和無菌制劑的特性，用于腫瘤治療。這種紫杉醇類磷脂化合物納 米顆粒不僅是一種前藥，也是紫杉醇類藥物全新的藥物釋放載體，具有靶向功能；本發(fā)明的 紫杉醇類磷脂化合物及其脂質(zhì)體納米顆粒也是一種全新的紫杉醇類藥物的前藥，在體內(nèi)經(jīng) 酯酶水解發(fā)揮藥效，具有較低的毒副作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 技術(shù)問題：本發(fā)明的目的在于提供一種提高紫杉醇或其類似物溶解性的紫杉醇類 磷脂化合物，同時(shí)提供一種基于該紫杉醇類磷脂化合物的藥物組合物，以及該紫杉醇類磷 脂化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0008] 技術(shù)方案：為了對(duì)化合物命名和定位，定義紫杉醇各原子的位置如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種紫杉醇類磷脂化合物，其特征在于，該磷脂化合物為下列通式（1)的化合物或 所述通式（1)的化合物與抗衡離子所形成的在藥學(xué)上可接受的鹽：
式（1)中，R1和R2為間隔臂，是亞烴基，所述亞烴基定義為碳原子數(shù)為1? 20的直鏈 或支鏈的亞焼經(jīng)基/亞稀經(jīng)基或碳原子數(shù)為6?1〇的芳徑基；L代表2-氨基-2-羧基乙 基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基陽離子或2、3_二羥基丙基； 艮和&是結(jié)構(gòu)為下列式（2)的紫杉醇類似物2'位取代基、式（3)的紫杉醇類似物7位 取代基或式（4)的紫杉醇類似物1〇位取代基，其中各碳原子的構(gòu)型均為：1S，2S，3R， 4S，5R ，7S，8S，10R，13S，2' R，3' S :
式（2)、（3)、⑷中，R3是氫；R4是以下基團(tuán)中的任一種：苯甲?；?、C1-C 6的烷基羰基、 C1-C6的直鏈或支鏈的齒代烷基羰基、C1-C6的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C 1-C6的直 鏈或支鏈烯烴基羰基；R5是以下基團(tuán)中的任一種：乙?；?、C 1-C6的烷基羰基、C1-C6的直鏈或 支鏈的鹵代烷基羰基、C 1-C6的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、Cl-C6的直鏈或支鏈烯烴基 羰基；R 6是氫、C1-C6的直鏈或支鏈的烷基、C1-C6的烷基羰基、C 1-C6的直鏈或支鏈的鹵代烷 基、C1-C6的直鏈或支鏈的齒代烷基羰基、C 1-C6的直鏈或支鏈的含羥基的烷基/烷基羰基、 C1-C6的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、Ci-C6的直鏈或支鏈烯烴基羰基、 Ci_Q的直鏈或 支鏈烷氧基亞甲基、苯氧基亞甲基或苯甲酯基亞甲基；r7是氫、乙?；?、C1-C6的直鏈或支鏈 的烷基、c「c 6的烷基羰基、C1-C6的直鏈或支鏈的鹵代烷基、C1-C 6的直鏈或支鏈的鹵代烷基 羰基、C1-C6的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C 1-C6的直鏈或支鏈烯烴基羰基、C1-C6的直 鏈或支鏈烷氧基亞甲基、苯氧基亞甲基或苯甲酯基亞甲基；R 8是氫、C1-C6的烷基羰基、C1-C6 的直鏈或支鏈的鹵代烷基羰基、C1-C6的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基X1-C 6的直鏈或支 鏈烯烴基羰基、C1-C6的直鏈或支鏈的含羥基的烷基羰基或二十二碳六烯羰基：?是氫、苯 甲?；⑹宥』趸驶?、叔丁基羰基X 1-C18的直鏈或支鏈的烷基羰基、C1-C6的直鏈或支鏈 的鹵代烷基羰基、C 1-C6的直鏈或支鏈的含羥基的/烷基羰基、C1-C6的直鏈或支鏈烯烴基羰 基或二十二碳六烯羰基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇類磷脂化合物，其特征在于，所述抗衡離子是陽離子 氫離子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鐵離子、鎂離子、銨離子、鋅離子、陰離子氯離子、硫酸根離 子、硫酸根離子、硝酸根離子、羧酸根離子、碳酸根離子、溴離子、磷酸根離子、甲酸根、乙酸 根、檸檬酸根、乳酸根、富馬酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根離子的任一種或任兩種的組合。
3. -種藥物組合物，其特征在于，該組合物包括權(quán)利要求1或2所述的紫杉醇類磷脂化 合物或所述的紫杉醇類磷脂化合物與藥效學(xué)上可接受的載體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物是液體制劑、固體制 劑、半固體制劑、膠囊劑、顆粒劑、凝膠劑、注射劑、緩釋制劑或控釋制劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為粒徑10-1000納米 的脂質(zhì)體納米顆粒，該藥物組合物中還包括助劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述的助劑是磷脂、膽留醇的任一 種或兩種的組合。
7. -種將權(quán)利要求1或2所述紫杉醇類磷脂化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用其特征 在于，該方法將所述紫杉醇類磷脂化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽，與藥效學(xué)上可接受的 載體制備成藥劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/337GK104225615SQ201410493199
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2014年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月24日
【發(fā)明者】李新松, 方碩 申請(qǐng)人:東南大學(xué)