新的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及某些2-(2,4,5-取代苯氨基)嘧啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物或其鹽特別在作用于某些突變形式的表皮生長(zhǎng)因子受體(例如L858R激活突變體、Exon19缺失激活突變體、和T790M抗性突變體)的功能方面是有用的抗癌劑。本發(fā)明還涉及包含所述化合物及其鹽特別是有用的這些化合物和鹽的多晶型的藥物組合物、可用于制造所述化合物的中間體、以及利用所述化合物及其鹽治療過(guò)度增生性疾病或癥狀如各種癌癥和良性前列腺增生的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】新的2-(2,4,5-取代苯胺）嘧啶衍生物及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 2- (2,4, 5-取代苯氨基）嘧啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明涉及某些2_(2,4,5_取代苯氨基）嘧啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，這 些化合物或其鹽特別在作用于某些突變形式的表皮生長(zhǎng)因子受體（例如L858R激活突變 體、Exonl9缺失激活突變體、和T790M抗性突變體）的功能方面是有用的抗癌劑。本發(fā)明 還涉及包含所述化合物及其鹽特別是有用的這些化合物和鹽的多晶型的藥物組合物、可用 于制造所述化合物的中間體、以及利用所述化合物及其鹽治療過(guò)度增生性疾病或癥狀如各 種癌癥和良性前列腺增生的方法。
[0003] EGFR是erbB受體家族的跨膜蛋白酶氨酸激酶成員。當(dāng)與生長(zhǎng)因子配體（例如表 皮生長(zhǎng)因子（EGF))結(jié)合時(shí)，受體可以與附加的EGFR分子發(fā)生同源二聚，或者與另一家族成 員（例如 erbB2 (HER2)、erbB3 (HER3)、或者 erbB4 (HER4))發(fā)生異源二聚。
[0004] erbB家族信號(hào)傳導(dǎo)的失調(diào)促進(jìn)增殖、侵入、轉(zhuǎn)移、血管生成、和腫瘤細(xì)胞生存，并且 已在許多（包括肺癌、頭頸部癌和乳腺癌的那些）人類(lèi)癌癥中得到描述。因此，erbB家族 代表抗癌藥物開(kāi)發(fā)的合理靶點(diǎn)，靶向EGFR或erbB2的許多藥劑現(xiàn)在是臨床上可用的，包括 吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼。
[0005] 2004 年有報(bào)道（Science[2004J 第 304 期，1497-500 和 New England Joumalof medicine [2004J第350期，2129-39)在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)中EGFR的激活突變與對(duì)吉 非替尼治療的反應(yīng)有關(guān)。最普遍的EGFR激活突變（L858R和delE746_A750)導(dǎo)致相對(duì)于野 生型（WT) EGFR而言，對(duì)小分子酷氨酸激酶抑制劑（例如吉非替尼和厄洛替尼）的親和力增 力口、以及對(duì)三磷酸腺昔（ATP)親和力下降。最后，產(chǎn)生對(duì)吉非替尼或厄洛替尼泊療的獲得性 抗性，例如由于看門(mén)殘基T790M的突變，據(jù)報(bào)道在50%的臨床耐藥性患者中檢測(cè)到該突變。 該突變不被認(rèn)為是在空間上阻礙吉非替尼或厄洛替尼與EGFR的結(jié)合，僅將對(duì)ATP的親和力 改變到相當(dāng)于WTEGFR的水平。
[0006] 鑒于這種突變?cè)诎邢駿GFR的現(xiàn)有療法的抗性中的重要性，認(rèn)為可以抑制包含看 門(mén)基因突變的EGFR的藥物在癌癥的治療中特別有用。相對(duì)于激活突變體形式的EGFR(例 如L858R EGFR突變體、或者delE746A750突變體或Exonl9缺失EGFR突變體）和/或抗性 突變體形式的EGFR (例如T790M EGFR突變體），對(duì)于可表現(xiàn)出對(duì)WT EGFR的有利效能特性、 和/或相對(duì)其它酶受體的選擇性的化合物仍然存在著需求，所述選擇性使得這些化合物特 別有希望被開(kāi)發(fā)成治療劑。
[0007] 中國(guó)專(zhuān)利201280033773公開(kāi)了式（II)化合物AZD9291，對(duì)T790M EGFR突變體腫 瘤有效，但其在體內(nèi)容易被代謝脫甲基，增加了增加肝臟代謝負(fù)擔(dān)，引起肝毒性，且造成體 內(nèi)藥代性質(zhì)半衰期較短，并最終影響藥物抗癌活性。
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 化學(xué)式（I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中： R1是選自甲基和1至3個(gè)氘代原子的甲基； R2是選自甲基和1至3個(gè)氘代原子的甲基； R3是選自甲基和1至3個(gè)氘代原子的甲基； R4是選自甲基和1至3個(gè)氘代原子的甲基； R5是選自甲基和1至3個(gè)氘代原子的甲基； R1、R2、R3、R4、R5基團(tuán)中至少有一個(gè)選自1至3個(gè)氘代原子的甲基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化學(xué)式（I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物， 其中所述化合物是： N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-(D3-甲基）吲哚-3-基）嘧 陡_2_基]氨基}苯基）丙-2-烯酰胺； N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-(D3-甲氧基）-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基）嘧 陡_2_基]氨基}苯基）丙-2-烯酰胺； N-(2-{2-二甲氨基乙基-(D3-甲基）氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基） 嘧啶-2-基]氨基}苯基）丙-2-烯酰胺； N- (2- {2-二（D3-甲基）氨基乙基-甲氨基} -4-甲氧基-5- {[4- (1-甲基吲哚-3-基） 嘧啶-2-基]氨基}苯基）丙-2-烯酰胺； N-(2-{2-[甲基（D3-甲基）氨基]乙基-甲氨基}-4_甲氧基-5-{[4-(l-甲基吲 哚_3_基）啼陡-2-基]氨基}苯基）丙-2-烯酰胺。
3. 如權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式（I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或者溶 劑化物，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是甲磺酸鹽。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式（I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽用 于治療癌癥的藥物生產(chǎn)的用途。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式（I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽的 用途，其中所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌。
【文檔編號(hào)】A61P11/00GK104140418SQ201410401604
【公開(kāi)日】2014年11月12日 申請(qǐng)日期:2014年8月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月15日
【發(fā)明者】朱孝云, 唐春雷 申請(qǐng)人:朱孝云