一種提高苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物溶出度的組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種提高苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物溶出度的組合物，其具體包括：含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物和/或其銨鹽、以及至少一種有機(jī)酸。本發(fā)明所述的組合物自身溶解后產(chǎn)生局部酸性微環(huán)境，因此，活性成分溶出受介質(zhì)pH值的影響較小，實(shí)現(xiàn)了非pH依賴性的溶出；因此，在消化管內(nèi)pH值大幅變化的情況下，其依然能夠?qū)崿F(xiàn)較高的溶出度，因此，降低了飲食或體質(zhì)差異對(duì)藥物療效造成的影響，可以有效地提高活性藥物成分的溶出度，并提高生物利用度；且生產(chǎn)成本低廉、易于使用，可實(shí)現(xiàn)活性藥物成分非pH依賴性釋放；本發(fā)明所述的組合物的處方中還不包含表面活性劑，適合對(duì)表面活性劑敏感的患者使用。
【專利說(shuō)明】一種提高苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物溶出度的組合物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種口服藥物組合物，尤其涉及一種可改善藥物溶出度對(duì)pH值敏感 性、從而提高藥物溶出度的口服用藥物組合物及其應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 胃腸道是消化系統(tǒng)中的重要部位之一，胃腸道可將人體攝入的食物進(jìn)行消化及吸 收，其中，胃是人體消化道中最重要的部位，也是人體營(yíng)養(yǎng)吸收的重要的部位，小腸中還會(huì) 分泌出各種消化液，可以對(duì)經(jīng)過(guò)胃部處理掉的食物進(jìn)行二次消化吸收，并傳輸消化后的物 質(zhì)到大腸中。
[0003] 人體胃中可分泌酸性消化液，幫助對(duì)食物的消化吸收，胃液主要包括鹽酸、胃蛋白 酶和粘液等，鹽酸所造成的酸性環(huán)境，可使胃蛋白酶發(fā)揮作用；而在小腸中則含有小腸液， 小腸液中含有多種消化酶，可以將糖、脂肪、蛋白質(zhì)消化和吸收；但是由于攝取食物的多樣 化以及現(xiàn)代人飲食習(xí)慣的變化，已出現(xiàn)由胃腸動(dòng)力或功能失調(diào)而引起腹脹、消化不良、便秘 等癥狀。
[0004] 胃腸推動(dòng)藥，又稱胃動(dòng)力藥，是能增加胃腸推進(jìn)蠕動(dòng)的一類(lèi)藥物。臨床可用于胃腸 脹滿、食管返流、胃輕癱、功能性消化不良及放化療病人惡嘔吐的治療。
[0005] 苯甲酰胺類(lèi)促胃腸動(dòng)力藥物為一種常用的胃腸推動(dòng)藥，其中，苯甲酰胺類(lèi)促胃腸 動(dòng)力藥物通過(guò)增加腸道內(nèi)乙酰膽堿的濃度而增加胃腸蠕動(dòng)，臨床用于治療胃腸動(dòng)力不足 引起的消化道疾病。如專利CN1262674B中公開(kāi)的一種胃動(dòng)力單環(huán)苯甲酰胺，具體為3-或 4_取代的4-(氨基甲基）-哌啶衍生物的胃動(dòng)力單環(huán)苯甲酰胺。再如CN1022830C公開(kāi)的 N-哌啶基苯甲酰胺衍生物。
[0006] 苯甲酰胺類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)中一般含有一個(gè)苯甲酰胺環(huán)及一個(gè)弱堿性的胺基，在強(qiáng)酸性 條件下，該類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)的溶解度較大，但隨pH上升，溶解度下降，在高pH值介質(zhì)（如pH值 為6. 8)條件下溶解度很小，該類(lèi)藥物制劑在通過(guò)胃腸道期間往往經(jīng)受pH值的大幅改變，例 如從約pH值1. 2 (在禁食期間），在消化食物后上升至4. 0左右，變化到其他部位（膽汁的 pH值：7. 0-7. 4,及腸道的pH值pH :5-7)的7. 4,因此，在經(jīng)歷胃腸道期間或進(jìn)食的影響，消 化管內(nèi)pH值的變化會(huì)影響藥物的溶出。由于苯甲酰胺類(lèi)促胃腸動(dòng)力藥物及其鹽的溶解度 呈現(xiàn)pH值依賴的特點(diǎn)，經(jīng)常無(wú)法按固定的速率釋放；因此需要開(kāi)發(fā)該類(lèi)藥物的非pH值依賴 的釋放制劑。
[0007] 此外，由于人體體質(zhì)差異的影響，現(xiàn)有的苯甲酰胺類(lèi)促胃腸動(dòng)力藥物往往無(wú)法達(dá) 到該藥物溶出度的要求。例如，不同人體內(nèi)胃腸道pH值具有較大的差異性，如果在體內(nèi)胃 腸道內(nèi)的pH值發(fā)生較大的變動(dòng)（如由于年齡，食物等因素改變所引起的），制劑的溶出將發(fā) 生很大的變化，從而影響治療效果。
[0008] 綜上所述，現(xiàn)有的苯甲酰胺類(lèi)促胃腸動(dòng)力藥物無(wú)法達(dá)到應(yīng)用的藥效，導(dǎo)致其藥物 藥力作用較差，因此，亟待對(duì)提高苯甲酰胺類(lèi)促胃腸動(dòng)力藥物的溶出度的技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步 的研究。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明旨在為解決現(xiàn)有的苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物溶出性較差的問(wèn)題提供一種解決 方案，從而減少藥物在介質(zhì)中溶出時(shí)對(duì)pH值的敏感性，實(shí)現(xiàn)此類(lèi)藥物的非pH值依賴的釋 放，改善藥物的溶出性。
[0010] 本發(fā)明的第一發(fā)明提供了一種提高苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物溶出度的組合物，其具體 包括：
[0011] 含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物和/或其銨鹽、以及至少一種有機(jī)酸； 其中，所述組合物中羧基摩爾數(shù)大于苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物中未成鹽的胺基的摩爾數(shù)。
[0012] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施例中，所述羧基摩爾數(shù)大于所述未成鹽的胺基的摩爾數(shù) 的至少5 %，更優(yōu)選為至少10 %，至少20 %，并優(yōu)選為不超過(guò)150 %，更優(yōu)選為不超過(guò)100 %， 如 30% -70%，40% -50%。
[0013] 其中，所述的未成鹽的胺基可以是伯胺基、仲胺基、叔胺基中的任意一種或幾種， 但是不是酰胺中的胺基。
[0014] 其中，所述的含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物和/或其銨鹽與所述至 少一種有機(jī)酸的混合重量比優(yōu)選為（3-10) :(5-12)。更優(yōu)選為（4-8) :(5-10)，更優(yōu)選為 (4-7) :(6-10)。
[0015] 在本發(fā)明一個(gè)較為優(yōu)選的實(shí)施例中，所述的含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力 藥物和/或其銨鹽進(jìn)一步優(yōu)選為所述的含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物銨鹽。
[0016] 優(yōu)選地，所述的含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物銨鹽可以選自莫 沙必利（mosapride)，西沙必利（cisapride)，甲氧氯普胺（Metoclopramide),伊托 必利（Itopride)，盧卡必利（Prucalopride),雷那必利（Renzapride)，左旋舒必利 (Levosulpiride)及其鹽中的任意一種或幾種。
[0017] 優(yōu)選地，所述的含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物銨鹽可以選自莫 沙必利（mosapride)，西沙必利（cisapride)，甲氧氯普胺（Metoclopramide),伊托 必利（Itopride)，盧卡必利（Prucalopride),雷那必利（Renzapride)，左旋舒必利 (Levosulpiride)及其藥用的酸加成鹽中的任意一種或幾種。
[0018] 優(yōu)選地，所述的含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物和/或其銨鹽可以選自 莫沙必利、枸櫞酸莫沙必利中的一種或幾種。
[0019] 在本發(fā)明一個(gè)較為優(yōu)選的實(shí)施例中，所述的有機(jī)酸可以選自含羥基羧酸、氨基酸、 C1-C18脂肪族羧酸，C7-C25芳香族羧酸，和/或其酸酐；所述羧酸選自一元羧酸和/或多 元羧酸，飽和酸和/或不飽和酸，如可以是枸櫞酸、二羥基丁二酸、β -羥基丁酸、乳酸、絲氨 酸、蘇氨酸、谷氨酸、乙酸、丙酸、丁酸、庚酸、苯甲酸、不飽和脂肪酸等等。
[0020] 優(yōu)選地，所述的有機(jī)酸為藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸，包括但不局限于枸櫞酸（檸檬 酸）、乳酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、門(mén)冬氨酸、山梨酸，苯甲酸以及谷 氨酸；
[0021] 更優(yōu)選地，所述的有機(jī)酸選自檸檬酸、乳酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、酒石酸、琥珀 酸、草酸、門(mén)冬氨酸、山梨酸，苯甲酸或谷氨酸中的一種或幾種。最優(yōu)選為富馬酸。
[0022] 在本發(fā)明一個(gè)較為優(yōu)選的實(shí)施例中，上述的組合物包括莫沙必利和/或枸櫞酸莫 沙必利、以及富馬酸。
[0023] 在本發(fā)明一個(gè)較為優(yōu)選的實(shí)施例中，上述的組合物還包括填料，重量比例如下：
[0024] 含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物和/或其銨鹽3-10
[0025] 至少一種有機(jī)酸5-12
[0026] 填料 85-95。
[0027] 優(yōu)選地，所述的組合物，還可為以下重量比例：
[0028] 含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物和/或其銨鹽4-8
[0029] 至少一種有機(jī)酸5-10
[0030] 填料 90-95。
[0031] 優(yōu)選地，所述的組合物，以組合物的總重量為基準(zhǔn)，重量比例還可以進(jìn)一步如下：
[0032] 含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物和/或其銨鹽4-7
[0033] 至少一種有機(jī)酸6-10
[0034] 填料 90-92。
[0035] 優(yōu)選地，所述的填料為藥學(xué)上可以接受的填充劑、基料和/或賦形劑，可以選自淀 粉，乳糖，微晶纖維素，糊精，蔗糖，甘露醇，環(huán)糊精，β -環(huán)糊精等中的一種或幾種。
[0036] 在本發(fā)明一個(gè)較為優(yōu)選的實(shí)施例中，上述的組合物還包括助劑。其中，所述的助劑 可以包括黏合劑、崩解劑、助流劑或潤(rùn)滑劑等中的一種或幾種。
[0037] 其中，所述的黏合劑為藥學(xué)上可以接受的黏合劑，可以選自聚乙烯吡咯酮、聚乙烯 吡咯酮與乙烯醇的共聚物、聚乙烯吡咯酮與乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯酮與氯乙烯 的共聚物、聚乙烯吡咯酮與丁酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯酮與月桂酸乙烯酯的共聚物、 聚乙烯吡咯酮與硬脂酸乙烯酯的共聚物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧烷基纖維 素、聚氧化乙烯、羧甲基纖維素鈉、葡聚糖、阿拉伯膠、淀粉以及明膠中的任意一種或幾種。 [0038] 所述的崩解劑為藥學(xué)上可以接受的崩解劑，可以選自淀粉，羧甲基纖維素，羧甲基 淀粉鈉，預(yù)交化淀粉，低取代羥丙基纖維素，微晶纖維素等中的一種或幾種。
[0039] 所述的助流劑為藥學(xué)上可以接受的助流劑，可以選自硅態(tài)二氧化硅、滑石粉等中 的任意一種。
[0040] 所述的潤(rùn)滑劑為藥學(xué)上可以接受的潤(rùn)滑劑，可以選自硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇 類(lèi)與月桂醇硫酸鎂、微粉硅膠、氫化植物油等中的一種或幾種。
[0041] 本發(fā)明的第二方面是提供了一種所述提高苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物溶出度的組合物 的應(yīng)用，用于制備促進(jìn)胃腸動(dòng)力藥物；
[0042] 具體可以制成如片劑，顆粒劑，細(xì)粒劑，膠囊劑，散劑，丸劑等中的任意一種，其中， 優(yōu)選為制成片劑，顆粒劑，細(xì)粒劑，膠囊劑，散劑或丸劑中的任意一種，更優(yōu)選為制成片劑， 顆粒劑和膠囊劑。
[0043] 本發(fā)明所述的組合物，通過(guò)在組合物中加入適量的有機(jī)酸，從而能使微觀中化合 物附近的pH值降低；所述組合物中的含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物中的胺基 在酸性環(huán)境中的溶解度會(huì)增加，從而促進(jìn)了所述組合物中藥物的溶出。
[0044] 本發(fā)明所述的藥物組合物具有如下有益效果：
[0045] 1)本發(fā)明藥物組合物中，由于有機(jī)酸的加入，組合物自身溶解后產(chǎn)生局部酸性微 環(huán)境，因此，活性成分溶出受介質(zhì)pH值的影響較小，實(shí)現(xiàn)了非pH依賴性的溶出；因此，在消 化管內(nèi)pH值大幅變化的情況下，其依然能夠?qū)崿F(xiàn)較高的溶出度；
[0046] 2)本發(fā)明藥物組合物，在不同離子強(qiáng)度的介質(zhì)中溶出度高，介質(zhì)離子強(qiáng)度變化對(duì) 本發(fā)明所述的組合物的影響較??；
[0047] 3)本發(fā)明藥物組合物具有良好的穩(wěn)定性；
[0048] 4)本發(fā)明所述的組合物的處方中還不包括表面活性劑，適合對(duì)表面活性劑敏感的 患者使用。
[0049] 總之，本發(fā)明所述的組合物可實(shí)現(xiàn)活性藥物成分非pH依賴性釋放，降低飲食或體 質(zhì)差異對(duì)藥物療效造成的影響，有效地提高活性藥物成分的溶出度，進(jìn)而提高生物利用度， 改善療效；并且本發(fā)明所述的組合物生產(chǎn)成本低廉、易于使用。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0050] 圖1為市售枸櫞酸莫沙必利在不同的pH值介質(zhì)中的溶出度的變化曲線圖；
[0051] 圖2為本實(shí)施例中所述的枸櫞酸莫沙必利組合物在不同的pH值介質(zhì)中的溶出度 的變化曲線圖。 具體實(shí)施例
[0052] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但不作為本發(fā)明的限定。
[0053] 實(shí)施例1
[0054] 制備一種提高苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物溶出度的組合物膠囊劑，具體為含有枸櫞酸莫 沙必利的膠囊劑，所述組合物原料的具體用量如表1中所示：
[0055] 表1，制備枸櫞酸莫沙必利膠囊劑的組合物原料列表
[0056]

【權(quán)利要求】
1. 一種提高苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物溶出度的組合物，其特征在于，具體包括： 含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物和/或其銨鹽、以及至少一種有機(jī)酸； 其中，所述組合物中羧基摩爾數(shù)大于苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物中未成鹽的胺基的摩爾數(shù)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi) 胃動(dòng)力藥物和/或其銨鹽選自莫沙必利，西沙必利，甲氧氯普胺，伊托必利，盧卡必利，雷那 必利，左旋舒必利及其鹽中的任意一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi) 胃動(dòng)力藥物為莫沙必利。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的有機(jī)酸選自含羥基羧酸、氨基 酸、C1-C18脂肪族羧酸，C7-C25芳香族羧酸，和/或其酸酐。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述的有機(jī)酸為富馬酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi) 胃動(dòng)力藥物與所述至少一種有機(jī)酸的混合重量比為選自（3-10) :(5-12)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，包括填料，重量比例如下： 含有至少一個(gè)胺基的苯酰胺類(lèi)胃動(dòng)力藥物和/或其銨鹽3-10 ; 至少一種有機(jī)酸5-12 ; 填料 85-95。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，所述的填料選自淀粉，乳糖，微晶纖維 素，糊精，蔗糖，甘露醇，環(huán)糊精，β-環(huán)糊精中的一種或幾種。
9. 一種包括權(quán)利要求1中所述組合物的促進(jìn)腸胃動(dòng)力藥物，其特征在于，所述促進(jìn)胃 腸動(dòng)力藥物為固體制劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，制成片劑，顆粒劑，細(xì)粒劑，膠囊劑，散劑 或丸劑中的任意一種。
【文檔編號(hào)】A61P1/14GK104147602SQ201410367203
【公開(kāi)日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2014年7月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月29日
【發(fā)明者】孟建強(qiáng), 廖志勇, 曹云, 杜狄崢 申請(qǐng)人:上海秀新臣邦醫(yī)藥科技有限公司