一種黃酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種黃酮類化合物(flavonoids)、及其制備方法和在預(yù)防、治療惡病質(zhì)藥物中的應(yīng)用，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(I)所示的結(jié)構(gòu)：本發(fā)明所提供的黃酮類化合物，可用做治療人、動(dòng)物的惡病質(zhì)的藥物，治療與多種疾病相關(guān)的惡病質(zhì)?？捎行p緩骨骼肌萎縮和脂肪降解萎縮導(dǎo)致的體重下降，明顯減輕腫瘤負(fù)荷，抑制蛋白降解，提高細(xì)胞因子TNF-a和IL-6的水平。
【專利說(shuō)明】一種黃酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種黃酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用，尤其涉及一種用于預(yù)防、治療惡病質(zhì)的黃酮類化合物、及其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002]惡病質(zhì)是以體重下降、肌肉萎縮及脂肪組織消耗為特征的多器官綜合征，常伴發(fā)于各種慢性疾病，如腫瘤、結(jié)核、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟病、心力衰竭、傳染性疾病和獲得性免疫缺乏綜合癥，其進(jìn)行性體重減輕和肌肉組織萎縮不能被常規(guī)營(yíng)養(yǎng)支持逆轉(zhuǎn)，致使進(jìn)行性機(jī)體功能障礙；臨床表現(xiàn)為厭食、體重減輕、貧血和肌肉萎縮，這些導(dǎo)致患者生命質(zhì)量下降和生存期限顯著縮短，并且干預(yù)了疾病的正常治療過(guò)程。流行病學(xué)調(diào)查顯示惡病質(zhì)在腫瘤群體中發(fā)病率在40 %以上，其中胃腸道腫瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌等實(shí)體瘤發(fā)病率較高，晚期發(fā)病率甚至高達(dá)80% ;在獲得性免疫綜合征患者中發(fā)病率約為35%，慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)病率約20%，腎衰竭患者發(fā)病率40%，關(guān)節(jié)炎患者發(fā)病率約10%，心衰患者發(fā)病率約20%。惡病質(zhì)高的發(fā)病率和致死率使得其臨床治療藥物研究備受:關(guān)注。
[0003]腫瘤惡病質(zhì)是一種通過(guò)常規(guī)營(yíng)養(yǎng)支持治療不能逆轉(zhuǎn)的伴隨或不伴隨脂肪減少的、進(jìn)行性骨骼肌減少的多因素綜合征，盡管治療癌癥惡病質(zhì)最好的方式就是治療惡性腫瘤，但是大多數(shù)癌癥的治療仍然不能夠獲得滿意的療效。目前腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)病機(jī)理尚未完全明確，一般認(rèn)為惡病質(zhì)的發(fā)生與患者能量攝入不足、消耗增加、中間代謝紊亂、細(xì)胞因子增加等相關(guān)；其發(fā)生學(xué)說(shuō)主要有細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)、肌肉抑制素學(xué)說(shuō)、蛋白質(zhì)泛素化降解學(xué)說(shuō)、月旨肪降解學(xué)說(shuō)等，患者味覺(jué)改變、食欲降低、下丘腦功能不良、食欲調(diào)節(jié)機(jī)制異常等容易厭食，造成能量攝入不足。同時(shí)患者在腫瘤等慢性消耗性疾病發(fā)展過(guò)程中，大量葡萄糖以糖酵解形式降解，乳酸增加，并且腫瘤患者胰島素β -細(xì)胞受體對(duì)葡萄糖的敏感性下降，如此惡性循環(huán)造成大量的能量消耗和葡萄糖的低效利用；甘油和脂肪酸的轉(zhuǎn)化率增加，消瘦的機(jī)體不能以正常速度氧化內(nèi)源性脂肪酸或血脂，在葡萄糖輸注時(shí)不能抑制脂肪的分解；機(jī)體蛋白合成速率下降，而蛋白分解增加，造成靜息能量消耗增加。同時(shí)代謝紊亂產(chǎn)生的中間物質(zhì)如乳酸等致使患者生理機(jī)能受到影響。細(xì)胞因子TNF- a、IL-1、IL-6、INFt等早期參與機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)，但是隨著腫瘤病程的進(jìn)展，這些物質(zhì)能產(chǎn)生顯著的食欲抑制作用，引發(fā)嚴(yán)重的機(jī)體不適反應(yīng)，并且TNF-α、INF-γ等與蛋白、脂肪分解相關(guān)，其能抑制脂蛋白脂酶活性，激活泛素-蛋白酶體通路等蛋白質(zhì)分解代謝途徑引起蛋白質(zhì)水解，引起肌肉和脂肪組織的分解。因此，針對(duì)惡病質(zhì)的治療集中在了增加食欲、肌肉及體重方面。目前針對(duì)惡病質(zhì)的治療主要有兩種方案，一是借助改善厭食、增加食欲的藥物，例如孕激素類藥物如甲羥孕酮、甲地孕酮，生長(zhǎng)激素內(nèi)源性受體的配體胃肌餓素，黑皮素受體激動(dòng)劑等增加惡病質(zhì)患者的進(jìn)食量；二是針對(duì)減少肌肉量丟失、減少導(dǎo)致肌肉消耗的炎癥介質(zhì)及阻斷肌肉消耗的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的藥物，例如抗炎性因子的藥物與單克隆抗體、沙利度胺、依那西普TNF-α及IL-6單克隆抗體、多不飽和脂肪酸、β 2受體激動(dòng)劑福莫特羅、非甾體抗炎藥類吲哚美辛、塞來(lái)昔布等；但是，上述藥物或因?yàn)檩^低療效及較大的副反應(yīng)，限制了其廣泛應(yīng)用。
[0004]目前并沒(méi)有開發(fā)出應(yīng)用于臨床的治療惡病質(zhì)的天然藥物。美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)護(hù)理分會(huì)推薦臨床應(yīng)用的藥物只有孕激素制劑及糖皮質(zhì)激素制劑，而這兩類藥物，如甲羥孕酮、地塞米松等僅僅有改善食欲的作用，并沒(méi)有增加體重及抑制骨骼??；而其他如促蛋白合成劑、沙利度胺、培脫西菲林等尚不推薦應(yīng)用于臨床；天然藥物中也沒(méi)有應(yīng)用于臨床治療惡病質(zhì)的藥物。
[0005]黃酮類化合物又稱生物類黃酮，既往指以基本母核為2-苯基色原酮類化合物(結(jié)構(gòu)式用X表示)，現(xiàn)泛指兩個(gè)具有酚羥基的苯環(huán)通過(guò)中央三個(gè)碳原子相互連接而成的一類化合物的總稱，其廣泛存在于植物的各個(gè)部位，黃酮屬于黃酮類化合物的一種。取代黃酮可從中藥中提取或由提取物經(jīng)化學(xué)修飾而獲得，由于其具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等活性，對(duì)結(jié)腸腺癌誘導(dǎo)的惡病質(zhì)具有顯著的緩解作用，可以預(yù)防及治療或減輕惡病質(zhì)所引起的厭食、體重下降及肌肉消耗。
[0006]
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(X)
[0007]體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，黃酮類化合物修飾一定位置后可以有效抑制惡性腫瘤誘導(dǎo)惡病質(zhì)所致的體重下降及食欲減退，改善體質(zhì)量及肌肉治療，減輕厭食癥；中國(guó)專利CN03115624.X公開了 3，7，3’，4’ -取代黃酮化合物在制備治療癌癥惡病質(zhì)的藥物中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)3，7，3’，4’ -取代黃酮化合物能明顯抑制小鼠巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1和-6等細(xì)胞因子，對(duì)實(shí)驗(yàn)性癌癥惡病質(zhì)具有明顯的治療作用。這一研究結(jié)果支持將黃酮類化合物開發(fā)為治療惡病質(zhì)的藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明提供了一種黃酮類化合物(flavonoids)、及其制備方法和在預(yù)防、治療惡病質(zhì)藥物中的應(yīng)用。
[0009]本發(fā)明的第一方面是提供一種黃酮類化合物，所述藥物的有效成分為3，5，6，7，3’，4’-取代黃酮，其結(jié)構(gòu)式用(I)表示:
[0010]

【權(quán)利要求】
1.一種治療和/或預(yù)防惡病質(zhì)的藥物，其特征在于，所述藥物包括具有結(jié)構(gòu)式(I)所示結(jié)構(gòu)的黃酮類化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、其前體藥物中的任意一種或幾種:
其中: RU R2、R3選自H、羥基、C1-C22的碳鏈、NR11R12，其中，Rn、R12分別獨(dú)立地選自H、以及能夠在人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝消除的基團(tuán)； R4為具有結(jié)構(gòu)式(II)的基團(tuán):
R5、R6為氰基、羥基、羧基、C1-C22的碳鏈、NR11R12，其中，R11, R12分別獨(dú)立地選自H、以及能夠在人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝消除的基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，所述C1-C22的碳鏈選自支化的或直鏈的或環(huán)狀的、飽和或不飽和的脂肪烴基、芳香烴基、脂肪烴基取代芳香烴基、芳香烴基取代脂肪烴基、主鏈含雜原子的碳鏈、環(huán)骨架上含有雜原子的碳環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，所述黃酮類化合物選自黃酮、異黃酮、黃酮醇和異黃酮醇中的任意一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，還包括至少一種額外活性成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，還包括藥學(xué)上可接受的輔料。
6.一種黃酮類化合物在制備治療和/或預(yù)防癌癥惡病質(zhì)的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述黃酮類化合物結(jié)構(gòu)式為(I):
其中: RU R2、R3選自H、羥基、C1-C22的碳鏈、NR11R12，其中，Rn、R12分別獨(dú)立地選自H、以及能夠在人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝消除的基團(tuán)； R4為具有結(jié)構(gòu)式(II)的基團(tuán):
R5、R6為氰基、羥基、羧基、C1-C22的碳鏈、NR11R12，其中，R11, R12分別獨(dú)立地選自H、以及能夠在人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝消除的基團(tuán)。
7.一種黃酮類化合物在制備治療和/或預(yù)防結(jié)核性惡病質(zhì)的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述黃酮類化合物結(jié)構(gòu)式為(I):
其中: RU R2、R3選自H、羥基、C1-C22的碳鏈碳鏈、NR11R12，其中，Rn、R12分別獨(dú)立地選自H、以及能夠在人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝消除的基團(tuán)； R4為具有結(jié)構(gòu)式(II)的基團(tuán):
R5、R6為氰基、羥基、羧基、C1-C22的碳鏈、NR11R12，其中，R11, R12分別獨(dú)立地選自H、以及能夠在人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝消除的基團(tuán)。
8.一種黃酮類化合物在制備治療和/或預(yù)防糖尿病性惡病質(zhì)的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述黃酮類化合物結(jié)構(gòu)式為(I):
其中: RU R2、R3選自H、羥基、C1-C22的碳鏈、NR11R12，其中，Rn、R12分別獨(dú)立地選自H、以及能夠在人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝消除的基團(tuán)； R4為具有結(jié)構(gòu)式(II)的基團(tuán):
R5、R6為氰基、羥基、羧基、C1-C22的碳鏈、NR11R12，其中，R11, R12分別獨(dú)立地選自H、以及能夠在人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝消除的基團(tuán)。
9.一種黃酮類化合物在制備治療和/或預(yù)防血液病相關(guān)惡病質(zhì)的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述黃酮類化合物結(jié)構(gòu)式為(I):
其中: RU R2、R3選自H、羥基、C1-C22的碳鏈、NR11R12，其中，Rn、R12分別獨(dú)立地選自H、以及能夠在人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝消除的基團(tuán)； R4為具有結(jié)構(gòu)式(II)的基團(tuán):
R5、R6為氰基、羥基、羧基、C1-C22的碳鏈、NR11R12，其中，R11, R12分別獨(dú)立地選自H、以及能夠在人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝消除的基團(tuán)。
10.一種黃酮類化合物在制備治療和/或預(yù)防傳染性疾病相關(guān)惡病質(zhì)的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述黃酮類化合物結(jié)構(gòu)式為(I):
其中: RU R2、R3選自H、羥基、C1-C22的碳鏈、NR11R12，其中，Rn、R12分別獨(dú)立地選自H、以及能夠在人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝消除的基團(tuán)； R4為具有結(jié)構(gòu)式(II)的基團(tuán):
R5、R6為氰基、羥基、羧基、C1-C22的碳鏈、NR11R12，其中，R11, R12分別獨(dú)立地選自H、以及能夠在人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝消除的基團(tuán)。
【文檔編號(hào)】A61P21/00GK104161767SQ201410323110
【公開日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2014年7月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月8日
【發(fā)明者】郭澄, 萬(wàn)麗麗, 李斌 申請(qǐng)人:上海市第六人民醫(yī)院