端粒酶活化化合物及其使用方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一系列化合物和包含它們的組合物在活化端粒酶和治療與之相關(guān)的疾病、障礙和/或病癥中的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】端粒酶活化化合物及其使用方法
[0001 ] 本申請(qǐng)是同名發(fā)明名稱的中國(guó)專利申請(qǐng)第200880024705.X號(hào)的分案申請(qǐng)，原案國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/IL2008/000756，國(guó)際申請(qǐng)日為2008年6月4日。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及一系列化合物和包含它們的組合物在促進(jìn)端粒酶表達(dá)和/或活化，以及治療與之相關(guān)的疾病、障礙和/或病癥中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003]端粒酶是催化端粒重復(fù)序列添加到端粒末端上的核糖核蛋白。端粒是封端染色體末端的長(zhǎng)串重復(fù)序列。在人中，端粒一般長(zhǎng)度是7-10kb并且包含多個(gè)重復(fù)單元。端粒酶不在大部分成人細(xì)胞中表達(dá)，且端粒長(zhǎng)度隨連續(xù)復(fù)制循環(huán)而縮短。
[0004]端粒酶作為端粒延伸中的逆錄酶起作用，所述端粒因末端復(fù)制問題而防止了端粒缺失。沒有端粒酶，端粒在導(dǎo)致由染色體不穩(wěn)定性造成的衰老、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡的每一細(xì)胞分裂中縮短。端粒酶在體細(xì)胞中無(wú)活性，而在90%的癌細(xì)胞中，端粒酶被再活化。盡管端粒酶活化可能是危險(xiǎn)的，因?yàn)樗梢阅M癌癥發(fā)生過程，但是端粒酶促進(jìn)劑在理論上可以作為抗衰老劑而臨床應(yīng)用于某些醫(yī)學(xué)病癥。相反，端粒酶抑制劑可以用于抗癌癥。癌癥和老化緊密相關(guān):預(yù)防癌癥的措施可以導(dǎo)致過早衰老，而細(xì)胞無(wú)限增殖化是形成惡性癌細(xì)胞所需要的。盡管存在激活癌發(fā)生的理論風(fēng)險(xiǎn)，但是活化端粒酶可以導(dǎo)致衰老減緩。
[0005]評(píng)價(jià)端粒 長(zhǎng)度在理解端粒生物學(xué)和臨床意義方面是重要的。端粒的長(zhǎng)度用作研究染色體穩(wěn)定性、端粒酶活性和/或表達(dá)、細(xì)胞增殖能力和老化過程中的有用指示劑。端粒酶的臨床價(jià)值可以在其在如下情況中的重要性中得以證實(shí):癌癥、過早衰老綜合征或節(jié)段性早衰；遺傳異常，因染色體不穩(wěn)定性導(dǎo)致的疾病，例如布盧姆綜合征(罕見的遺傳病癥，其特征在于受侵害人的染色體的高頻繁中斷和重排)和與衰老相關(guān)的疾病，例如Warner’s綜合征(罕見的在年輕人中表現(xiàn)快速衰老的疾病)。端粒長(zhǎng)度的動(dòng)力學(xué)在具體疾病發(fā)展中具有不同的表達(dá)模式。因此，它在預(yù)測(cè)疾病中具有巨大價(jià)值。
[0006]可以通過DNA印跡法、雜交保護(hù)測(cè)定、熒光原位雜交、流式細(xì)胞儀、原位引發(fā)、定量-聚合酶鏈反應(yīng)和單一端粒長(zhǎng)度分析來(lái)測(cè)定端粒長(zhǎng)度。
[0007]缺乏端粒酶活性和/或表達(dá)和短端粒可以導(dǎo)致先天性角化不良，再生障礙性貧血，因心血管疾病、中風(fēng)或感染導(dǎo)致的死亡增加、高血壓或慢性應(yīng)激。
[0008]經(jīng)證實(shí)端粒酶在端粒酶滅活鼠中的轉(zhuǎn)導(dǎo)防止了肝中的損害。
[0009]除端粒酶在端粒長(zhǎng)度維持中的作用外，積累的數(shù)據(jù)還提示端粒酶逆錄酶(TERT)蛋白具有額外的生理功能，即，以不涉及端粒延伸的機(jī)理(尚不清楚)保護(hù)細(xì)胞和防止小鼠受各種損害。
[0010]活化端粒酶的化合物由此應(yīng)用于多種臨床相關(guān)方案
【發(fā)明內(nèi)容】
[0011]本發(fā)明在一個(gè)實(shí)施方案中提供了刺激或增加細(xì)胞或組織中端粒酶活性和/或表達(dá)的方法，包括使所述細(xì)胞或組織接觸由式I的結(jié)構(gòu)表示的化合物:
【權(quán)利要求】
1.由式I結(jié)構(gòu)表示的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合在制備用于刺激或促進(jìn)細(xì)胞或組織中端粒酶表達(dá)、活性或其組合的藥物中的應(yīng)用:
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物由式IV表示:
3.權(quán)利要求2的用途，其中所述化合物由式VI表示:
4.權(quán)利要求3的用途，其中所述化合物由式VII表示:
5.權(quán)利要求3的用途，其中所述化合物由式VIII表示:
6.權(quán)利要求3的用途，其中所述化合物由式IX表示:
7.權(quán)利要求3的用途，其中所述化合物由式X表示:
8.權(quán)利要求3的用途，其中所述化合物由式XI表示:

9.權(quán)利要求3的用途，其中所述化合物由式XII表示:
10.權(quán)利要求3的用途，其中所述化合物由式XIII表示:
11.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物由式XIV表示:
12.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物由式XV表示:.UxpU
13.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物由式XVI表示:
14.權(quán)利要求1的用途，其中使所述細(xì)胞或組織接觸包含所述化合物的藥物組合物。
15.權(quán)利要求1的用途，其中所述細(xì)胞或組織分離自患有如下疾病的受試者或從其體內(nèi)分離:神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)系統(tǒng)損傷，血管疾病，與衰老相關(guān)的疾病或病癥，毛發(fā)變灰或脫發(fā)，變性關(guān)節(jié)病，骨骼系統(tǒng)變性疾病，肌肉組織變性疾病，黃斑變性，感染，免疫系統(tǒng)損傷，癌癥，變性炎性疾病，導(dǎo)致加速細(xì)胞更新的遺傳病，貧血，或男性或女性不育。
16.由式I結(jié)構(gòu)表示的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合在制備用于治療受試者能夠受端粒酶表達(dá)、活性或其組合影響的疾病的藥物中的應(yīng)用:
17.權(quán)利要求16的用途，其中所述疾病是神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)系統(tǒng)損傷，血管疾病，與衰老相關(guān)的疾病或病癥，毛發(fā)變灰或脫發(fā)，變性關(guān)節(jié)病，骨骼系統(tǒng)變性疾病，肌肉組織變性疾病，黃斑變性，感染，免疫系統(tǒng)損傷，癌癥，變性炎性疾病，導(dǎo)致加速細(xì)胞更新的遺傳病，貧血，或男性或女性不育。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述癌癥是白血病。
19.權(quán)利要求16的用途，其中所述化合物由式IV表示:

20.權(quán)利要求19的用途，其中所述化合物由式VI表示:
21.權(quán)利要求20的用途，其中所述化合物由式VII表示:
22.權(quán)利要求20的用途，其中所述化合物由式VIII表示:
23.權(quán)利要求20的用途，其中所述化合物由式IX表示:
24.權(quán)利要求20的用途，其中所述化合物由式X表示:

25.權(quán)利要求20的用途，其中所述化合物由式XI表示:
26.權(quán)利要求20的用途，其中所述化合物由式XII表示:
27.權(quán)利要求20的用途，其中所述化合物由式XIII表示:
28.權(quán)利要求16的用途，其中所述化合物由式XIV表示:
29.權(quán)利要求16的用途，其中所述化合物由式XV表示:
30.權(quán)利要求16的用途，其中所述化合物由式XVI表示:
31.權(quán)利要求16的用途，其中將所述化合物作為藥物組合物的組成部分給藥。
32.由式I結(jié)構(gòu)表示的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合在制備用于治療急性或慢性皮膚病的藥物中的應(yīng)用:
33.權(quán)利要求32的用途，其中所述急性或慢性疾病是創(chuàng)傷，燒傷，磨損，切口，移植物部位，感染因子導(dǎo)致的損害，慢性靜脈潰瘍，糖尿病性潰瘍，壓迫性潰瘍，受壓潰瘍，粘膜潰瘍，黑素瘤或瘢痕疙瘩形成。
34.權(quán)利要求32的用途，其中所述化合物由式IV表示:
35.權(quán)利要求34的用途，其中所述化合物由式VI表示:

36.權(quán)利要求35的用途，其中所述化合物由式VII表示:
37.權(quán)利要求35的用途，其中所述化合物由式VIII表示:
38.權(quán)利要求35的用途，其中所述化合物由式IX表示:
39.權(quán)利要求35的用途，其中所述化合物由式X表示:
40.權(quán)利要求35的用途，其中所述化合物由式XI表示:
41.權(quán)利要求35的用途，其中所述化合物由式XII表示:
42.權(quán)利要求35的用途，其中所述化合物由式XIII表示:
43.權(quán)利要求32的用途，其中所述化合物由式XIV表示:
44.權(quán)利要求32的用途，其中所述化合物由式XV表示:
45.權(quán)利要求32的用途，其中所述化合物由式XVI表示:

46.權(quán)利要求32的用途，其中所述化合物為藥物組合物的組成部分。
47.由式I結(jié)構(gòu)表示的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合在制備用于抑制、消除或延緩受試者細(xì)胞或組織中細(xì)胞衰老的藥物中的應(yīng)用:
48.權(quán)利要求47的用途，其中所述化合物由式IV表示:
49.權(quán)利要求48的用途，其中所述化合物由式VI表示:
50.權(quán)利要求49的用途，其中所述化合物由式VII表示:
51.權(quán)利要求49的用途，其中所述化合物由式VIII表示:
52.權(quán)利要求49的用途，其中所述化合物由式IX表示:
53.權(quán)利要求49的用途，其中所述化合物由式X表示:
54.權(quán)利要求49的用途，其中所述化合物由式XI表示:
55.權(quán)利要求49的用途，其中所述化合物由式XII表示:
56.權(quán)利要求49的用途，其中所述化合物由式XIII表示:
57.權(quán)利要求47的用途，其中所述化合物由式XIV表示:
58.權(quán)利要求47的用途，其中所述化合物由式XV表示:
59.權(quán)利要求47的用途，其中所述化合物由式XVI表示:
60.權(quán)利要求47的用途，其中所述化合物為藥物組合物的組成部分。
61.權(quán)利要求47的用途，其中抑制、消除或延緩受試者細(xì)胞或組織中細(xì)胞衰老擴(kuò)展了該受試者的壽命。
62.權(quán)利要求47的用途，其中所述細(xì)胞或組織包括用于所述受試者移植的細(xì)胞或組織。
63.權(quán)利要求47的用途，其中所述細(xì)胞或組織分離自具有如下疾病的受試者或從其體內(nèi)分離:神經(jīng)變性疾病，與衰老相關(guān)的疾病或病癥，毛發(fā)變灰或脫發(fā)，變性關(guān)節(jié)病，骨骼系統(tǒng)變性疾病，肌肉組織變性疾病，黃斑變性，變性炎性疾病或?qū)е录铀偌?xì)胞更新的遺傳病。
64.由式I結(jié)構(gòu)表示的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合在制備用于減少或消除受試者老化效應(yīng)的藥物中的應(yīng)用:
65.權(quán)利要求64的用途，其中所述化合物由式IV表示:
66.權(quán)利要求65的用途,其中所述化合物由式VI表不:
67.權(quán)利要求66的用途，其中所述化合物由式VII表示:
68.權(quán)利要求66的用途，其中所述化合物由式VIII表示:

69.權(quán)利要求66的用途，其中所述化合物由式IX表示:
70.權(quán)利要求66的用途，其中所述化合物由式X表示:
71.權(quán)利要求66的用途，其中所述化合物由式XI表示:
72.權(quán)利要求66的用途，其中所述化合物由式XII表示:

73.權(quán)利要求66的用途，其中所述化合物由式XIII表示:.m、
74.權(quán)利要求64的用途，其中所述化合物由式XIV表示:
75.權(quán)利要求64的用途，其中所述化合物由式XV表示:
76.權(quán)利要求64的用途，其中所述化合物由式XVI表示:
77.權(quán)利要求64的用途，其中所述化合物為藥物組合物的組成部分。
78.權(quán)利要求64的用途，其中所述老化效應(yīng)包括對(duì)受試者的皮膚、毛發(fā)、眼、肌肉組織或骨的作用。
79.由式I結(jié)構(gòu)表示的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合:
80.權(quán)利要求79的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特征在于，所述化合物由式IV表示:
81.權(quán)利要求80的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特征在于，所述化合物由式VI表示:
82.權(quán)利要求81的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特征在于，所述化合物由式VII表示:
83.權(quán)利要求81的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特征在于，所述化合物由式VIII表示:
84.權(quán)利要求81的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特征在于，所述化合物由式IX表示:

85.權(quán)利要求81的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特征在于，所述化合物由式X表示:
86.權(quán)利要求81的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特征在于，所述化合物由式XI表示:
87.權(quán)利要求81的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特征在于，所述化合物由式XII表示:
88.權(quán)利要求81的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特征在于，所述化合物由式XIII表示:

89.權(quán)利要求79的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特征在于，所述化合物由式XIV表示:
90.權(quán)利要求79的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特征在于，所述化合物由式XV表示:
91.權(quán)利要求79的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特征在于，所述化合物由式XVI表示:
【文檔編號(hào)】A61K31/075GK104000806SQ201410208371
【公開日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2008年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2007年6月4日
【發(fā)明者】阿維夫·加齊特, 希蒙·斯拉溫, 艾瑟·普里爾, 薩拉·伊茲扎克 申請(qǐng)人:本古里安大學(xué)內(nèi)蓋夫研究發(fā)展局, 希蒙·斯拉溫, 阿維夫·加齊特