包含肽和遞送劑的片劑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含GLP-1肽和遞送劑(諸如SNAC)的固體組合物及其用途。
【專利說明】包含肽和遞送劑的片劑制劑
[0001] 本發(fā)明涉及包含藥物活性肽和遞送劑（其是N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬?酸鹽（NAC)的鹽）的固體組合物，以及它們的制備的方法及其用途。
[0002] 背景 蛋白和肽的口服遞送的主要挑戰(zhàn)之一是這些化合物無法輕易轉(zhuǎn)運跨越胃腸道的膜。先 前已經(jīng)顯示遞送劑SNAC改善口服施用的肽的生物利用率。
[0003] WO2012/080471AUWO2008/109385A2 和WO2010/020978Al涉及包含肽藥物 和遞送劑的口服組合物。然而，仍然需要改進的口服組合物。
[0004] 本發(fā)明涉及通過口服施用此類肽、特別是GLP-I肽的組合物進一步改善生物利用 率。
[0005] 概述 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及包含含有i)不超過15 % (w/w)GLP-I肽和ii)至 少50 % (w/w)NAC鹽的顆粒的片劑，其中所述片劑具有a)至少0.90g/cm3的堆積密度， b)不超過I. 5Mm的中值孔徑，c)不超過4Mm的最大孔徑，和/或d)至少50N的抗碎 強度，其中所述堆積密度通過如本文所述的測定法（Ia)來測定，其中所述中值孔徑或最大 孔徑通過如本文所述的測定法（IIb)來測定，其中所述抗碎強度通過如本文所述的測定法 (III)來測定，且其中所述崩解時間通過如本文所述的測定法（IV)來測定。
[0006] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及包含含有i)不超過15 % (w/w)肽和ii)至少55 % (w/w)NAC鹽的顆粒的片劑，其中所述片劑具有a)至少0.90g/cm3的堆積密度，b)不 超過1.5Mm的中值孔徑，c)不超過4Mm的最大孔徑，和/或d)至少50N的抗碎強度，其 中所述堆積密度通過如本文所述的測定法（Ia)來測定，其中所述中值孔徑或最大孔徑通 過如本文所述的測定法（IIb)來測定，其中所述抗碎強度通過如本文所述的測定法（III) 來測定，且其中所述崩解時間通過如本文所述的測定法（IV)來測定。
[0007] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及如本文定義的片劑，其用于醫(yī)藥，諸如用于治療2 型糖尿病或肥胖癥。
[0008] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及如本文定義的顆粒。在一些實施方案中，本發(fā)明 涉及用于制備片劑的方法，所述片劑包含含有i)不超過15 % (w/w)肽，諸如GLP-I肽，和 ii)至少50 % (w/w)NAC鹽的顆粒，所述方法包括當沖壓所述片劑時施加至少5kN，諸如 至少10kN，或至少15kN，或至少4kN/cm2,諸如至少6kN/cm2或至少8kN/cm2的壓制力 的步驟，其中所述方法任選地包括預(yù)壓制步驟，并且其中所述片劑任選地如本文所定義。
[0009] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及用于控制一組片劑的孔隙率的方法，所述方法包 括以下步驟：a)測定一個或多個所述片劑的近紅外（NIR)光譜；b)將所述光譜與參考NIR 光譜相比較，或者進行所述光譜的統(tǒng)計分析以確定片劑孔隙率；c)任選地調(diào)整壓片過程中 的壓片參數(shù)，以便改善片劑的NIR光譜或孔隙率；和d)選擇具有預(yù)定范圍內(nèi)的NIR光譜或 孔隙率的片劑的亞組；其中所述方法任選地是近線（at-line)或原位（in-line)NIR方法， 并且其中所述片劑任選地如本文所定義。
[0010] 附圖概述 圖1顯示崩解試驗前（右）、5分鐘之后（中）和10分鐘之后（左）片劑A的表面溶 蝕。
[0011] 圖2顯示汞侵入片劑B(點虛線）、片劑C(斷虛線）和片劑E(實線）（分別為表現(xiàn) 差、中和好的片劑）。
[0012] 圖3顯示具有以下不同孔隙率的包含SNAC和司美魯肽（Semaglutide)的三種片 劑的NIR反射光譜：24% (實線）、15% (點虛線）和7% (斷虛線）。
[0013] 圖4顯示測量的片劑孔隙率和通過NIR光譜預(yù)測的片劑孔隙率之間的相關(guān)性。
[0014] 圖5顯示給藥后1小時司美魯肽PK概況與片劑溶蝕的相關(guān)性。在1小時 時〈=54%片劑溶蝕（)，在1小時時55-99%溶蝕（?），在1小時時100%溶蝕（ 森）。
[0015] 圖6顯示給藥后1小時SNACPK概況與片劑溶蝕的相關(guān)性。在1小時時〈=54% 溶蝕（)，在1小時時55-99%溶蝕（?），在1小時時100%溶蝕（▲)。
[0016] 描述 本發(fā)明涉及包含肽諸如GLP-I肽和遞送劑（其是NAC鹽）的改善的片劑。本發(fā)明人令 人驚訝地發(fā)現(xiàn)，片劑的物理參數(shù)（諸如密度、孔隙率和/或抗碎強度）的要求，以及根據(jù)本 發(fā)明的片劑的制備方法，提供了具有肽（諸如?；模┑母纳频纳锢寐实钠瑒?br> [0017] 通常，如本文所使用的術(shù)語"生物利用率"是指活性藥物成分（API)和/或活性部 分，諸如如本文定義的肽或GLP-I肽，到達全身循環(huán)的施用劑量的分數(shù)。通過定義，當靜脈 內(nèi)施用API和/或活性部分時，其生物利用率為100%。然而，當其以其他途徑（諸如口服） 施用時，其生物利用率降低（由于不完全吸收）。當計算用于非靜脈內(nèi)施用途徑的劑量時， 關(guān)于生物利用率的知識是重要的。
[0018] 將絕對口服生物利用率計算為與靜脈內(nèi)施用后API和/或活性部分的暴露相比， 口服施用后API和/或活性部分在全身循環(huán)中的相對暴露（估測為血漿濃度相對于時間曲 線下面積）。
[0019] 組合物 本發(fā)明涉及片劑形式的組合物。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物用于口服施用。
[0020] 在一些實施方案中，片劑包含含有i)不超過15 % (w/w)肽和ii)至少50 % (w/ w)NAC鹽的顆粒，其中所述片劑具有a)至少0.90g/cm3的堆積密度；b)不超過1.5Mm的 中值孔徑；和/或c)不超過4Mm的最大孔徑。在一些實施方案中，本發(fā)明涉及包含含有 i)不超過15 % (w/w)肽和ii)至少50 % (w/w)NAC鹽的顆粒的片劑，其中所述片劑具有 a)至少0.90g/cm3的堆積密度；b)不超過1.5Mm的中值孔徑；c)不超過4Mm的最大孔 徑；和/或d)至少50N的抗碎強度。
[0021] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及包含含有i)不超過15 % (w/w)肽和ii)至少 50 % (w/w)NAC鹽的顆粒的片劑，其中所述片劑具有a)堆積密度，諸如至少0.90g/cm3的 堆積密度；b)不超過L5Mm的中值孔徑；c)不超過4Mm的最大孔徑；d)至少50N的抗 碎強度；和/或e)對于具有300-500mg的總重量的包含至少60 % (w/w)NAC鹽的片劑， 12-18分鐘的崩解時間。
[0022] 在一些實施方案中，在本發(fā)明的片劑發(fā)生表面溶蝕。術(shù)語"表面溶蝕"在本文中意 指從片劑的材料脫離來自片劑表面，如例如圖1中所述。表面溶蝕片劑因此是片劑的崩解 類型的對立面，其中所述片劑材料崩解為初級顆粒（particles)或顆粒物（granules),并 由此加速溶解過程。
[0023] 在一些實施方案中，術(shù)語"顆粒（granulate) "是指一種或多種顆粒物。在一些實 施方案中，術(shù)語"顆粒物"是指聚集為較大顆粒的顆粒。
[0024] 在一些實施方案中，片劑包含含有肽、NAC鹽和任選含有粘合劑的顆粒。在一些實 施方案中，組合物包含顆粒內(nèi)和顆粒外部分，其中所述顆粒外部分包含至少部分潤滑劑和 任選包含填料。
[0025] 在一些實施方案中，片劑包含少于15% (w/w)肽，至少50% (w/w)NAC鹽，少于 10% (w/w)粘合劑，5-40% (w/w)填料，和少于10% (w/w)潤滑劑。在一些實施方案中， 片劑包含a)含有i)1-15% (w/w)肽，ii)55-85% (w/w)NAC鹽，和iii)1-20 %(w/ w)粘合劑的顆粒；b)10-35% (w/w)填料；和c)0.5-3% (w/w)潤滑劑。在一些實施方 案中，片劑包含a)含有i)1-100mg，諸如 10mg，肽，ii)100-1000mg，諸如 300mg，NAC 鹽，和iii)1-20mg,諸如8mg,粘合劑，的顆粒；b)20-200mg,諸如100mg,填料；和c) 0.5-8mg，諸如2-8mg，潤滑劑。
[0026] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及如本文定義的顆粒。在一些實施方案中，所述顆粒 包含i)不超過15%肽，和ii)至少50% (w/w)NAC鹽。在一些實施方案中，所述顆粒包含 i)l-15%(w/w)肽，ii) 55-85%(w/w)NAC鹽，和iii)l-20%(w/w)粘合劑。在一些實施方案 中，所述顆粒包含i) 1-100mg，諸如10mg，肽，ii) 100-1000mg，諸如300mg，NAC鹽，和 iii) 1-20mg,諸如8mg,聚維酮。在一些實施方案中，所述顆粒包含至少80 % (w/w)遞送 齊[J，少于10 % (w/w)潤滑劑，和任選地包含少于20%填料。在一些實施方案中，所述顆粒包 含肽，至少10 % (w/w)填料和少于40 % (w/w)粘合劑。
[0027] 在一些實施方案中，所述組合物或顆粒包含至少一種藥學上可接受的賦形劑。如 本文所使用的術(shù)語"賦形劑"泛指除了活性治療成分以外的任何組分。所述賦形劑可以是 惰性物質(zhì)，其在它本身實質(zhì)上不具有任何治療和/或預(yù)防效果的意義上是惰性的。賦形劑 可用于各種用途，例如作為遞送劑，吸收增強劑，媒介物，填料（也稱為稀釋劑），粘合劑， 潤滑劑，助流劑，崩解劑，結(jié)晶阻滯劑，酸化劑，堿化劑，防腐劑，抗氧化劑，緩沖劑，螯合劑， 絡(luò)合劑，表面活性劑，乳化劑和/或增溶劑，甜味劑，濕潤劑穩(wěn)定劑，著色劑，增味劑，和/或 用于改善活性物質(zhì)的施用和/或吸收。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)固體口服劑型的具體期 望特性，通過常規(guī)實驗并且沒有任何過度負擔來選擇上述賦形劑的一種或多種。所使用的 每種賦形劑的量可以在本領(lǐng)域常規(guī)的范圍內(nèi)變化?？捎糜谂渲瓶诜┬偷募夹g(shù)和賦形劑 描述于HandbookofPharmaceuticalExcipients,第 6 版，Rowe等人，編輯，American PharmaceuticalsAssociationandthePharmaceuticalPress,RoyalPharmaceutical SocietyofGreatBritain的出版部門（2009);以及Remington:theScienceand PracticeofPharmacy,第 21 片反，Gennaro，編輯，LippincottWilliams&Wilkins (2005)〇
[0028] 在一些實施方案中，組合物或顆粒包含填料，諸如乳糖（例如，噴霧干燥的乳糖， a_ 乳糖，P_乳糖，Tabletose?，各種等級Pharmatose?，Microtose? 或Fast-FloC?)，微 晶纖維素（各種等級的Avicel?，Elcema?，Vivacel?，MingTai? 或Solka-Floc?)，其他纖 維素衍生物，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，糊精，葡聚糖，麥芽糖糊精，右旋糖，果糖，高嶺土， 甘露糖醇，山梨糖醇，蔗糖，糖，淀粉或改性淀粉（包括馬鈴薯淀粉，玉米淀粉和稻米淀粉）， 磷酸鈣（例如，堿性磷酸鈣，磷酸氫鈣，磷酸二鈣水合物），硫酸鈣，碳酸鈣，或海藻酸鈉。在 一些實施方案中，填料是微晶纖維素，諸如AvicelPH101，AvicelPH102,或AvicelPH 200。在一些實施方案中，組合物包含5-40% (w/w)，諸如10-30% (w/w)或5-25% (w/w)填 料。在一些實施方案中，所述填料在組合物的顆粒內(nèi)和/或顆粒外部分中。
[0029] 在一些實施方案中，所述組合物或顆粒包含粘合劑，諸如乳糖（例如噴霧干 燥的乳糖、a_乳糖、￠-乳糖、Tabletose?、各種等級的Pharmatose?、Microtose?或 Fast-FloC?),微晶纖維素（各種等級的Avicel?、Elcema?、Vivacel?、MingTai? 或 Solka-Floc?)，羥丙基纖維素，L-羥丙基纖維素（低取代的），羥丙甲纖維素（HPMC)(例如 MethocelE、F和K，Shin_Etsu,Ltd的MetoloseSH，諸如例如，4,000cps等級的Methocel E和Metolose60SH, 4,000cps等級的MethocelF和Metolose65SH，4, 000、15, 000 和 100,000cps等級的MethocelK;和 4, 000、15, 000、39, 000 和 100, 000 等級的Metolose90 SH),甲基纖維素聚合物（諸如例如，MethocelA、MethocelA4C、MethocelA15C、Methocel A4M)，羥乙基纖維素，乙基纖維素，羥甲基纖維素鈉，其他纖維素衍生物，蔗糖，糊精，麥芽糖 糊精，淀粉或改性淀粉（包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和稻米淀粉），乳酸鈣，碳酸鈣，阿拉伯 膠，海藻酸鈉，瓊脂，角叉菜膠，明膠，瓜爾膠，果膠，PEG，或聚維酮。在一些實施方案中，粘 合劑是聚維酮，諸如聚維酮K90。在一些實施方案中，粘合劑的量為0.1-10 % (w/w)，諸如 0.2-4 % (w/w)或0.5-3 % (w/w)，或諸如1.0-2. 5 % (w/w)。在一些實施方案中，所述粘合 劑在組合物的顆粒內(nèi)和/或顆粒外部分中。
[0030] 在一些實施方案中，所述片劑或顆粒不含超級崩解劑，即改進崩解劑效率的成分， 諸如例如羥乙酸淀粉鈉，羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在一些實施方 案中，所述組合物或顆粒包含崩解劑，諸如海藻酸，海藻酸鹽，微晶纖維素，羥丙基纖維 素，其他纖維素衍生物，聚克立林鉀（polacrillinpotassium),淀粉或預(yù)膠化淀粉。 [0031] 在一些實施方案中，所述組合物或顆粒包含潤滑劑，諸如硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂 酸鈣或其他金屬硬脂酸鹽，滑石，蠟，甘油酯，輕質(zhì)礦物油，甘油山崳酸酯，氫化植物油，硬脂 酰富馬酸鈉，聚乙二醇，烷基硫酸鹽/酯或苯甲酸鈉。在一些實施方案中，所述組合物或顆 粒包含潤滑劑，諸如硅酸鎂，滑石，或膠態(tài)二氧化硅。在一些實施方案中，所述潤滑劑是硬脂 酸鎂。在一些實施方案中，潤滑劑的量為0.1-10% (w/w)或0.5-5% (w/w)，諸如1-3. 5% (w/ w)，0.5-3 % (w/w)或1.0-2. 5 % (w/w)。在一些實施方案中，所述潤滑劑在組合物的顆粒 內(nèi)和/或顆粒外部分中。
[0032] 又進一步，本發(fā)明的組合物或顆粒可以如促胰島素化合物的口服制劑領(lǐng)域中已知 進行配制。
[0033] 在一些實施方案中，片劑的重量在150mg至1000mg的范圍內(nèi)，諸如300-600mg 或諸如300-500mg的范圍內(nèi)。
[0034]制備藥物組合物的方法 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及用于制備片劑的方法，所述片劑包含含有i)不超過15 % (w/w)肽，諸如GLP-I肽，和ii)至少50 % (w/w)NAC鹽的顆粒，所述方法包括當沖壓所 述片劑時施加至少5kN，諸如5-25kN和/或至少4kN/cm2的壓制力的步驟。在一些實施 方案中，壓制力在5-25kN的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，壓制力為至少5kN，諸如至少10 kN，或至少15kN。在一些實施方案中，壓制力為不超過25kN，諸如不超過20kN。在一些 實施方案中，壓制力為至少4kN/cm2,諸如至少6kN/cm2,或至少8kN/cm2。在一些實施方 案中，所述方法包括預(yù)壓制步驟。在一些實施方案中，所述片劑或顆粒如本文所定義。
[0035] 本發(fā)明的組合物可以如本領(lǐng)域已知進行制備。在一些實施方案中，所述組合物或 顆?？梢匀绫疚膶嵤├兴鲞M行制備。所述組合物可以包含一種或多種顆粒內(nèi)部分和一 種顆粒外部分，其中所述顆粒內(nèi)部分已經(jīng)制粒，并且其中所述顆粒外部分已經(jīng)在制粒后添 力口。顆粒外部分可以包含潤滑劑。
[0036] 在一些實施方案中，摻合組合物的兩種或更多種成分。為了準備壓片材料的干摻 合物，將各種組分進行稱重，任選去塊（delumped)，然后組合?？梢赃M行組分的混合直到獲 得均勻的摻合物。
[0037] 在一些實施方案中，至少部分組合物經(jīng)干法制?；驖穹ㄖ屏?。顆?？赏ㄟ^本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的方式生產(chǎn)，例如通過干法制粒技術(shù)生產(chǎn)，其中將藥學活性劑和/或遞送劑 與賦形劑一起壓實，以形成相對大的模制品例如預(yù)壓片（slugs)或條帶（ribbons)，然后再 通過研磨粉碎，并且所述磨碎材料作為壓片材料被隨后壓制為片劑。用于干法制粒的合適 設(shè)備包括但不限于，來自Gerteis的輥壓設(shè)備，諸如GerteisMINI-PACT0R。在一些實施方 案中，顆粒通過輥壓來制備。在一些實施方案中，來自輥壓過程的模制品被粉碎成顆粒。或 者，顆?？梢酝ㄟ^濕法制粒來獲得，所述濕法制?？梢酝ㄟ^將溶解于水的藥學活性劑與遞 送劑的干摻合物和任選一種或多種賦形劑混合，隨后將顆粒干燥來實施。
[0038] 為了將壓片材料壓制成固體口服劑型，例如片劑，可以使用壓片機。在壓片機中， 將壓片材料填充（例如加力進料或重力進料）至模具型腔中。然后通過沖壓機在壓力下 壓制壓片材料。隨后，將所得壓塊或片劑從壓片機中彈出。上述壓制過程隨后在本文中稱 為"壓制過程"。適合的壓片機包括但不限于旋轉(zhuǎn)式壓片機和偏心式壓片機。壓片機的實 例包括但不限于，F(xiàn)ette102i(FetteGmbH)、KorschXL100、KorschPH106 旋轉(zhuǎn)式壓片機 (KorschAG,德國）、KorschEK-O偏心式壓片機（KorschAG,德國）、DIAFTM20 壓片機 (丹麥）以及ManestyF-Press(ManestyMachinesLtd.，英國）。術(shù)語"施加壓制力"因 此意指用指定力（如例如以牛頓測量，諸如例如至少5kN或至少4kN/cm2)壓制壓片材料。
[0039] 如本文所使用的"預(yù)壓制"意指臨應(yīng)用第二主壓制力之前應(yīng)用預(yù)壓制力。在預(yù)壓 制步驟過程中，將粉末壓塊的高度減小至不超過最終片劑的高度的2倍，諸如不超過片劑 的最終高度的2倍或不超過1. 3倍。
[0040] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及通過如本文定義的方法獲得的藥物組合物。
[0041] 在一些實施方案中，片劑通過施加5-25kN的范圍內(nèi)的壓制力來制備。在一些實施 方案中，片劑通過施加至少5kN，諸如至少10kN，或至少15kN的壓制力來制備。在一些 實施方案中，片劑通過施加不超過25kN，諸如不超過20kN的壓制力來制備。一些實施方 案中，術(shù)語"片劑的抗壓碎性"或"抗碎強度"具有歐洲藥典7. 5,第7版，2012的部分2. 9. 8 中定義的含義；抗碎強度可以使用20N/s的夾片速度（jawspeed)尤其以牛頓（N)或千 克力（kP)測量（IkP等于9. 8〇7N)。
[0042] 在一些實施方案中，術(shù)語"棍壓力（rollercompactionforce) "意指當將材料壓 成壓制材料的連續(xù)條帶時，輥壓機的輥之間的力，其通過將液壓壓力轉(zhuǎn)換成電信號的壓力 傳感器測定；輥壓力可以以千牛頓（kN)或以每單位輥寬度的千牛頓（kN/cm)測量。
[0043] 物理特性和體外方法 密度為質(zhì)量與體積的比率。粉末壓制被定義為由于應(yīng)用機械力導致的粉末體積的降 低。壓制過程中在顆粒物之間形成粘合體（bonds)，這是因為壓制過程中完成的顆粒表面的 接近度增加，這為粉末壓塊提供了粘合性和機械抗性。在壓制過程中，顆粒物的再包裝和變 形（彈性變形或塑性變形）將發(fā)生。堆積密度是片劑質(zhì)量除以由片劑的外邊界界定的片劑 總體積。該體積通過沖壓機尺寸（杯體積）、模具孔表面積和用于壓制成片劑的片劑帶厚度 來確定。堆積密度可以被計算為（片劑質(zhì)量/ (2x(杯體積）+ (模具孔表面積）X((片劑 厚度）_ 2x(杯深度））））。或者，堆積密度可以通過以下來測定：將片劑浸入大氣壓力下 的非潤濕液體，如汞，并測定置換體積。在一些實施方案中，本發(fā)明的片劑具有至少〇. 90g/ cm3,諸如至少0. 95g/cm3,或至少1.0g/cm3,或諸如至少I.Ig/cm3或至少1.2g/cm3的堆 積密度。在一些實施方案中，堆積密度為1.10-1.19g/cm3,諸如1.13-1.18g/cm3,諸如約 1. 14,約1. 15,約1. 16,或約1. 17g/cm3。在一些實施方案中，堆積密度為不超過1. 19g/ cm3。本發(fā)明的組合物的堆積密度可以如本文中的測定法⑴或（IIb)中所述測定。
[0044] 藥物固體劑型的微結(jié)構(gòu)（孔隙率、孔體積-大小分布、比表面積）可以通過不同 的方法，例如，壓汞孔隙率法，來研究?？紫堵适瞧瑒┲锌障犊臻g的量度，并且是空隙體積 (即，孔的體積）相對于總體積的分數(shù)，在0-1之間，或者作為0-100%之間的百分比?？紫?率可以計算為（1-(片劑堆積密度/顆粒物密度））或（1 -(片劑堆積密度/片劑骨架密 度））。或者，孔體積可以通過汞侵入片劑來測定。由于汞不潤濕大多數(shù)物質(zhì)，并且不會通過 毛細管作用自發(fā)地滲入孔，所以它必須通過應(yīng)用外部壓力迫使進入孔中。在實踐中，將片劑 抽真空，然后浸入汞。在實驗室壓力下，汞將不會進入片劑的孔。然后將汞上的壓力以逐步 的方式升高，迫使汞進入片劑的孔中。當壓力足夠高時，汞將侵入所有孔。侵入片劑中的汞 體積的測量直接地提供了孔體積?？讖绞瞧瑒┲虚_口的平均或有效直徑?？讖胶驮诮o定壓 力下汞侵入量之間存在直接關(guān)系。在任何壓力下，其中已經(jīng)侵入汞的孔具有大于以下的直 徑 (1) D= -4ycos0/P 其中D是直徑，Y是汞的表面張力，且0是樣品和汞之間的接觸角，P是壓力。通過 測量用各壓力變化侵入樣品材料的汞的體積，對應(yīng)大小等級中的孔的體積是已知的。汞與 大部分固體的接觸角在135°和142°之間，所以可以采取140°的平均值，而無許多誤差。 汞在20°C在真空下的表面張力為480mN/m。然后等式（1)可以簡化為： (2) D= (1470kPaxMm)/P 總侵入體積（ml汞/克片劑）是在最高應(yīng)用壓力下侵入樣品的汞的總體積，并且是從 其可以計算孔隙率的孔體積的量度。中值孔徑可以從累積汞侵入體積確定，作為其中已經(jīng) 添加總體積的50%的孔徑。最大孔徑可以從累積汞侵入體積確定，作為其中汞開始侵入樣 品的孔徑。在一些實施方案中，片劑具有不超過1.5Mm，諸如不超過1.3Mm或不超過1.0 Mffl的中值孔徑。在一些實施方案中，片劑具有不超過4Mm，諸如不超過3.5Mm或不超過3 Mffl的最大孔徑。本發(fā)明的組合物的孔隙率（包括中值孔徑和最大孔徑）可以如本文中的測 定法（IIa)或（IIb)中所述測定。
[0045] 片劑的抗碎強度是引起片劑通過斷裂而破裂（fail)所需要的壓制應(yīng)力（直徑方 向施加）。在一些實施方案中，片劑具有50-400N，諸如50-300N的抗碎強度。在一些實 施方案中，片劑具有至少50N，諸如至少75N，或至少100N的抗碎強度。在一些實施方案 中，片劑具有不超過300N，諸如不超過250N的抗碎強度。本發(fā)明的組合物的抗碎強度可 以如本文中的測定法（III)所述測定。
[0046] 本發(fā)明的組合物的崩解時間可以如本文中的測定法（IV)所述測定。在一些實施 方案中，片劑具有11-18分鐘，諸如12-18分鐘，12-17分鐘或13-15分鐘的崩解時間。在一 些實施方案中，片劑具有11-18分鐘，諸如12-18分鐘，12-17分鐘或13-15分鐘的崩解時 間，且其中所述片劑具有300-500mg，諸如250-750mg的總重量，且包含至少60 % (w/w) NAC鹽。在一些實施方案中，崩解時間為不超過22分鐘，和/或堆積密度為不超過1.19g/ cm3。在一些實施方案中，崩解時間為不超過21分鐘，諸如不超過20分鐘。在一些本發(fā)明的 片劑的實施方案中，活性成分和遞送劑通過表面溶蝕而釋放；因此，片劑通過主要從非崩解 片劑的表面溶解而隨著時間變得越來越小。表面溶蝕可以通過崩解試驗過程中的目視檢查 顯示；如果片劑在崩解試驗的前8分鐘過程中沒有破裂成較小部分，則片劑正在表面溶蝕。
[0047] 本發(fā)明的組合物的溶解可以如本文中的測定法（V)所述測定。在一些實施方案 中，肽和NAC鹽從片劑共同釋放，如本文所述的測定法（V)測定。在一些實施方案中，兩種 或更多種成分的共同釋放被定義為根據(jù)本文所述的測定法（V)，與溶解試驗過程中任何時 間點具有最低溶解相對量的成分相比，具有最高溶解相對量的成分的+/-50%，諸如+/-25% 或+/- 10%內(nèi)所述成分的溶解相對量；其中所述溶解相對量是相對于所述成分的總量的溶 液中的成分的量。
[0048] 本發(fā)明的組合物的口服生物利用率和吸收動力學可以根據(jù)如本文所述的測定法 (VI)進行測定。
[0049] Cmax在本文中與NAC鹽關(guān)聯(lián)使用，用于施用第二劑量之后和施用第二劑量之前血 漿中NAC鹽的最大濃度，即施用之后NAC鹽的血漿峰值濃度。
[0050]肽 在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物包含肽。在一些實施方案中，肽包含親脂性側(cè)鏈， 諸如包含具有至少14個碳原子的烷基部分的肽。在一些實施方案中，肽是?；摹Ｔ谝恍?實施方案中，肽包含取代基，所述取代基包含脂肪酸或脂肪二酸，諸如式（X)
【權(quán)利要求】
1?片劑，其包含含有i)不超過15% (w/w)GLP-1肽，和ii)至少50% (w/w)N-(8-(2-羥基苯甲?；┌被┬了幔∟AC)的鹽的顆粒，其中所述片劑具有 a) 至少0.90g/cm3的堆積密度， b) 不超過1.5Mm的中值孔徑， c) 不超過4Mm的最大孔徑， d) 至少50N，諸如50-400N的抗碎強度，和/或 e) 對于具有300-500mg的總重量的包含至少60 % (w/w)NAC鹽的片劑，12-18分鐘 的崩解時間， 其中所述堆積密度通過如本文所述的測定法（la)來測定， 其中所述中值孔徑或最大孔徑通過如本文所述的測定法（lib)來測定， 其中所述抗碎強度通過如本文所述的測定法（III)來測定，和 其中所述崩解時間通過如本文所述的測定法（IV)來測定。 2?片劑，其包含含有i)不超過15% (w/w)肽，和ii)至少55% (w/w)N-(8-(2-羥基 苯甲?；┌被┬了幔∟AC)的鹽的顆粒，其中所述片劑具有 a) 至少0.90g/cm3的堆積密度， b) 不超過1.5Mm的中值孔徑， c) 不超過4Mm的最大孔徑， d) 至少50N，諸如50-400N的抗碎強度，和/或 e) 對于具有300-500mg的總重量的包含至少60 % (w/w)NAC鹽的片劑，12-18分鐘 的崩解時間， 其中所述堆積密度通過如本文所述的測定法（la)來測定， 其中所述中值孔徑或最大孔徑通過如本文所述的測定法（lib)來測定， 其中所述抗碎強度通過如本文所述的測定法（III)來測定，和 其中所述崩解時間通過如本文所述的測定法（IV)來測定。 3?片劑，其包含含有i)不超過15% (w/w)肽，和ii)至少60% (w/w)NAC鹽的顆粒， 其中所述片劑具有 a) 堆積密度，諸如至少0.90g/cm3的堆積密度； b) 不超過1.5Mm的中值孔徑； c) 不超過4Mm的最大孔徑； d) 至少50N，諸如50-400N的抗碎強度；和/或 e) 對于具有300-500mg的總重量的包含至少60 % (w/w)NAC鹽的片劑，12-18分鐘 的崩解時間。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的片劑，其中所述肽包含取代基，所述取代基包含脂肪 酸或脂肪二酸，諸如式（X)
并且其中所述肽任選地包含一個或多個8-氨基-3, 6-二氧雜辛酸（OEG)。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的片劑，其中所述肽為GLP-1肽，諸如司美魯肽。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的片劑，其中所述NAC鹽為NAC單鈉（SNAC)，諸如無水 SNAC單鈉鹽。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的片劑，其中所述NAC鹽的量為50-90 % (w/w)，諸如 55-85 % (w/w)或 70-80 % (w/w)。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的片劑，其中所述片劑包含顆粒內(nèi)和顆粒外部分，其中 所述顆粒外部分包含潤滑劑和任選包含填料。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的片劑，其中所述片劑包含 a) 顆粒，所述顆粒包含 i) 1-15 % (w/w)肽，諸如GLP-1 肽， ii) 55-85 % (w/w)NAC鹽，和 iii) 1-20 % (w/w)粘合劑； b) 10-35 % (w/w)填料；和 c) 0? 5-3 % (w/w)潤滑劑。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的片劑，其中所述片劑不包含超級崩解劑。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的片劑，其中所述片劑用于口服施用。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的片劑，其中所述片劑通過施加至少5kN，諸如5-25 kN，至少10kN或至少15kN，或至少4kN/cm2,諸如至少6kN/cm2或至少8kN/cm2的壓制 力來制備。
13. 如前述權(quán)利要求中任一項定義的片劑，其用于醫(yī)藥，諸如用于治療2型糖尿病或肥 胖癥。
14. 用于制備片劑的方法，所述片劑包含含有i)不超過15 % (w/w)肽，諸如GLP-1肽， 和ii)至少50% (w/w)NAC鹽的顆粒，所述方法包括當沖壓所述片劑時施加以下壓制力的 步驟： a) 至少5kN，諸如5-25kN，至少10kN或至少15kN，和/或 b) 至少4kN/cm2,諸如至少6kN/cm2或至少8kN/cm2， 其中所述方法任選包括預(yù)壓制步驟，和 其中所述片劑任選如權(quán)利要求1-11中任一項所定義。
15. 用于控制一組片劑的孔隙率的方法，所述方法包括以下步驟： a) 測定一片或多片所述片劑的近紅外（NIR)光譜， b) 將所述光譜與參考NIR光譜相比較，或者進行所述光譜的統(tǒng)計分析以確定片劑孔 隙率， c) 任選在壓片過程中調(diào)整壓片參數(shù)，以改善片劑的NIR光譜或孔隙率，和 d) 選擇具有預(yù)定范圍內(nèi)的NIR光譜或孔隙率的片劑的亞組， 其中所述方法任選是近線或原位NIR方法，和 其中所述片劑任選如權(quán)利要求1-11中任一項所定義。
【文檔編號】A61K9/16GK104487056SQ201380032636
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2013年6月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月20日
【發(fā)明者】布杰雷加爾德 S., 索爾伯格 P., S. 尼伊森 F., L. 佩德森 B., 斯基布斯特 E. 申請人:諾和諾德A/S（股份有限公司）