一種泊沙康唑固體分散體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種泊沙康唑固體分散體及該固體分散體的制備方法。本發(fā)明公開了一種泊沙康唑固體分散體，包含泊沙康唑和水溶性聚合物，其中泊沙康唑與水溶性聚合物的質(zhì)量配比為1:0.5~10，和含其的藥物組合物。本發(fā)明提供的泊沙康唑固體分散體能顯著提高難溶性抗真菌劑泊沙康唑在小腸的溶出度，并能顯著提高泊沙康唑的生物利用度，包含本發(fā)明的固體分散體的藥物組合物制備的藥物劑型，制備工藝簡(jiǎn)單，劑型質(zhì)量穩(wěn)定。
【專利說(shuō)明】一種泊沙康唑固體分散體及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種泊沙康唑固體分散體和其制備方法以及 其的藥物制劑和在醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 泊沙康唑（posaconazole，商品名為Noxafil)是2006年9月15日由美國(guó)FDA批 準(zhǔn)的一種廣譜的三唑類抗真菌藥，用于難治性疾病或其他藥物耐藥所引起的真菌感染(如 曲霉菌病、結(jié)核菌病和鐮刀菌病等)，該藥由美國(guó)Schering-Plough公司研制上市，是一種 新的化學(xué)分子實(shí)體，是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的用于預(yù)防由侵襲性曲霉菌引起病變的抗菌藥 物，屬于高親脂性第二代抗真菌藥，與其他唑類抗菌藥物相同，該藥也是通過(guò)與羊毛甾醇 14α-脫甲基酶（CYP51或Ergllp)活性部位的血紅素輔助因子結(jié)合，抑制真菌麥角甾醇的 生物合成，破壞細(xì)胞膜的形成和完整性而起到抗菌作用。泊沙康唑克服了第一代三唑類藥 物抗菌譜窄、生物利用度低及耐藥性等問(wèn)題，其抗真菌的作用無(wú)論是在體內(nèi)和體外都已經(jīng) 被證實(shí)具有廣譜的活性，對(duì)念珠菌、各種曲霉菌及其他常見的和非常見的致病真菌均有較 大活性。
[0003] 含結(jié)晶形式的泊沙康唑（40毫克/毫升）的懸浮液尤其在美國(guó)和歐洲已作為 Noxaf i 1?被批準(zhǔn)用于口服治療侵入性真菌感染。
[0004] 適用于制備口服固體劑型的包含泊沙康唑的固體組合物的供給迄今受制于泊沙 康唑游離堿化合物的差可溶性和弱堿性。泊沙康唑在低pH下可溶。例如，在胃的環(huán)境中（大 約PH 1)，泊沙康唑游離堿具有大約0. 8毫克/毫升的溶解度。但是，當(dāng)溶解在胃液中的泊 沙康唑到達(dá)腸環(huán)境(通常酸性小于大約PH 6. 4)時(shí)，顯著量的已溶解的泊沙康唑沉淀，從而 阻礙腸中的吸收。已經(jīng)確定，在pH為大約pH 6. 4或更堿性的環(huán)境中，泊沙康唑游離堿的溶 解度小于大約1微克/毫升。
[0005] 中國(guó)專利CN200780028686. 3公開了一種納米微粒泊沙康唑的組合物，以提高泊 沙康唑的生物利用度。
[0006] 提高難溶性藥物溶出度的方法常用微粉化技術(shù)和固體分散體技術(shù)。藥物微粉化以 后，表面自由能教導(dǎo)，有自發(fā)聚結(jié)的趨勢(shì)，降低了微粉化的效果，但由于制備方法存在工藝 復(fù)雜、重現(xiàn)性低、有機(jī)溶劑殘留等問(wèn)題，工業(yè)化推廣難度較大。
[0007] 固體分散體技術(shù)是常用的加速親脂性和難溶性藥物的溶出和增加其生物利用度 的方法，傳統(tǒng)的制備工藝有熱壓混合法、噴霧干燥法、共沉淀法、冷凍干燥法、共研磨法和超 臨界發(fā)。熱熔擠出（HME)技術(shù)，又叫熔融擠出技術(shù)，是另一種新興的技術(shù)，是將原藥、聚合物 輔料同時(shí)加至擠出機(jī)中，實(shí)現(xiàn)在單一擠出機(jī)中將藥物與輔料混合、熔融、成型，由多相狀態(tài) 轉(zhuǎn)化為單相狀態(tài)的技術(shù)，廣泛用于制備固體分散體（SD)，由于其強(qiáng)烈的混合與剪切作用，能 是藥物更均勻的分散在載體中。HME不僅可以促進(jìn)難溶性活性成分溶解從而提高其生物利 用度，還可用于制備緩控釋、腸溶制劑，并顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。固體分散體擠出后，形成擠出 物，根據(jù)口模形狀的不同，擠出物只需一步切割，便可制得片劑、顆粒劑、膜劑和植入劑，實(shí) 現(xiàn)成型。
[0008] HME技術(shù)本身是一種工業(yè)化大生產(chǎn)技術(shù)，工藝簡(jiǎn)單，自動(dòng)化程度高，操作過(guò)程沒(méi)有 溶劑參與，且熱熔擠出過(guò)程使得藥物由結(jié)晶型化合物轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定型態(tài)，從而更有利于藥物 自制劑中的溶出并增加制劑的穩(wěn)定性，又因?yàn)樗哂歇?dú)特的混合極力，使藥物和載體達(dá)到 分子水平的混合。通過(guò)優(yōu)選載體，可以使藥物以無(wú)定型狀態(tài)分散在載體中或者以分子狀態(tài) 溶角軍在載體中°Verreck等在Characterization of solid dispersions of itraconazole and hydroxylpropyImethyIceIIuyIose prepared by melt extrusion-part (Int J Pharm，2003,251 (1/2): 165-174)中提到用該技術(shù)制備的口服廣譜抗真菌藥伊曲康唑的 速釋型固體分散體，體外溶出度達(dá)到了物理混合物的45倍，給健康受試者服用后，其AUC是 市售膠囊的2. 3倍。
[0009] 已經(jīng)有研究Soluplus可以提高難溶性藥物的溶解度，使藥物更易為人體所吸 收，從而更有效緩解病癥（Linn M, Collnot EM, Djuric D, Soluplus? as an effective absorption enhancer of poorly soluble drugs in vitro and in vivo[J]. Eur J Pharm Sci. 2012 Feb 14; 45 (3) : 336-43. )。Soluplus 是一種新型高度水溶性的 聚乙烯基己酰胺（Polyvinylcaprolactam)-聚乙烯乙酸酯（Polyvinylacetat)-聚乙二 醇（Polyethylene glycol)共嵌聚合物，它可以把不溶于水的藥物有效成分制成固態(tài)溶 液。親脂的聚乙烯基己酰胺和聚乙烯乙酸酯，構(gòu)成了非常穩(wěn)定的復(fù)合體。親水性的聚乙 二醇保證了這種輔助成分能夠在胃、腸道中溶解。Soluplus可以與水以任意比例混合，在 許多有機(jī)溶劑中也具有較好的溶解性（BASF, Technical Information Soluplus, 2009， pp. I - 8. )。Soluplus的玻璃轉(zhuǎn)換溫度（Tg)為相對(duì)較低的70°C，這樣便可以使藥物有效 成分在12(Tl80°C之間的溫度范圍內(nèi)熔入到固態(tài)液體的輔助材料中。Soluplus的CAS為 402932-23-4,分子式為 PEG6000/Caprolactam/Vinyl Acetate (13/57/30)，相對(duì)分子量約 118000g/mol，結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種泊沙康唑固體分散體，其特征在于，包含泊沙康唑和一種水溶性聚合物，其中泊 沙康唑與水溶性聚合物的重量比為1:0. 5~10。
2. 如權(quán)利要求1所述的泊沙康唑固體分散體，其特征在于，泊沙康唑與水溶性聚合物 的重量比為1:2飛。
3. 如權(quán)利要求1所述的泊沙康唑固體分散體，其特征在于，所述的水溶性聚合物為兩 親共聚物，其是i) 309T80%重量的N-乙烯基內(nèi)酰胺，ii) 109T50%重量的乙酸乙烯酯，和 iii) 109T50%重量的聚醚形成的共嵌物，其中，i)、ii)和iii)之和為100%。
4. 如權(quán)利要求3所述的泊沙康唑固體分散體，其特征在于，所述的兩親共聚物是i) 509T60%重量的N-乙烯基內(nèi)酰胺，ii)25%?35%重量的乙酸乙烯酯，和iii) 109T20%重量的 聚醚形成的共嵌物，其中，i)、ii)和iii)之和為100%。
5. 如權(quán)利要求3或4所述的泊沙康唑固體分散體，其特征在于，所述的N-乙烯基內(nèi)酰 胺為N-乙烯基己內(nèi)酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混合物；所述的聚醚為聚亞烷基二醇。
6. 如權(quán)利要求3或4所述的泊沙康唑固體分散體，其特征在于，所述的兩親共聚物是重 量比為13/57/30的聚乙二醇6000/N-乙烯基己內(nèi)酰胺和乙酸乙烯酯的共聚物。
7. -種含泊沙康唑固體分散體的藥物組合物，其特征在于含有如權(quán)利要求1所述泊沙 康唑固體分散體和藥用輔料。
8. 如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，單位制劑中泊沙康唑固體分散體所 提供的泊沙康唑含量為80mg?500mg。
【文檔編號(hào)】A61K31/496GK104510707SQ201310443414
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月26日
【發(fā)明者】袁建棟 申請(qǐng)人:博瑞生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司