阿魏酸防治放射性腦損傷的醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明公開阿魏酸在治療輻射致放射性腦損傷方面的新用途，其作用機理是通過提高放射腦損傷的空間學(xué)習(xí)和記憶能力、穩(wěn)定大腦組織中線粒體結(jié)構(gòu)和功能的完整性，消除輻射后腦組織累積的大量自由基，降低腦組織脂質(zhì)過氧化損傷并提高其抗氧化防御系統(tǒng)，能夠有效阻止大腦細胞DNA鏈斷裂。在本發(fā)明中，阿魏酸可作為抗低傳能線密度x-射線以及高傳能線密度重離子誘導(dǎo)腦損傷的輔助治療藥物，可為臨床治療放射性腦損傷提供療效確切、生物利用度高的臨床藥物。按人和動物間體表面積折算的等效劑量比值表計算，人的有效劑量約為1-11mg阿魏酸/kg體重·天。
【專利說明】阿魏酸防治放射性腦損傷的醫(yī)藥用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬天然藥物領(lǐng)域，具體涉及阿魏酸在預(yù)防和/或治療放射性腦損傷中的新 用途，特別涉及阿魏酸在防治低傳能線密度（低-LET)及高傳能線密度（高-LET)電離輻 射所致腦損傷方面的新用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤治療技術(shù)手段迅速完善和革新使得惡性腫瘤治愈率越來越高，約62%惡 性腫瘤患者治療后生存期可超過5年，隨之而來的是治療后的遲發(fā)效應(yīng)已成為影響存活患 者的主要危險因素。約80%惡性腫瘤患者在治療中會接受放射治療，其中約10%患者需 接受顱腦部局部或全腦的預(yù)防或治療照射。50%以上的成年惡性腫瘤患者以及100%的兒 童患者在經(jīng)歷顱腦放療6個月或更長時間后會出現(xiàn)進行性認(rèn)知功能障礙。放射性腦損傷 (radiation induced brain injury, RBI)成為接受頡內(nèi)腫瘤、腦血管畸形、頭頸部惡性腫 瘤放射治療后患者最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，晚期的放射性腦損傷往往是不可逆轉(zhuǎn)的，嚴(yán)重 影響患者的生活質(zhì)量甚至危及患者生命。
[0003] 依據(jù)放療后臨床表現(xiàn)癥狀和損傷發(fā)生時間，RBI可分為三期：急性期、早遲發(fā)期和 晚遲發(fā)期。急性期一般始于放療開始后數(shù)天或數(shù)周，主要表現(xiàn)為急性放射性腦水腫，血腦屏 障通透性增加，顱內(nèi)壓升高；早遲發(fā)期在照射后1-6個月發(fā)生，主要表現(xiàn)為亞急性腦神經(jīng)功 能減退、嗜睡綜合癥和亞急性腦干頸髓損傷；晚遲發(fā)期一般發(fā)生在照射后6個月以后至數(shù) 年，主要表現(xiàn)為：認(rèn)知功能衰退、放射性腦軟化壞死、腦萎縮以及放射誘導(dǎo)的二次腫瘤等。
[0004] 在RBI的臨床治療中，急性反應(yīng)及早遲發(fā)反應(yīng)的治療以糖皮質(zhì)激素及脫水治療為 主或配合高壓氧治療。但激素治療周期通常超過3個月，增加了一些并發(fā)癥的風(fēng)險，如感 染、近端肌無力、骨質(zhì)疏松等。進入晚遲反應(yīng)，患者出現(xiàn)藥物難以控制的進行性神經(jīng)學(xué)障礙， 手術(shù)治療，切除放射性壞死灶是有效的治療方法。隨著磁共振波譜（MRS)、單光子發(fā)射計算 機體層掃描（SPECT)、正電子發(fā)射體層攝影（PET)等技術(shù)的發(fā)展以及RBI新藥的不斷研發(fā)， RBI的診療有了飛躍性的進展，但目前在臨床醫(yī)學(xué)中仍無解決RBI的良策，同時頭頸部腫瘤 放射治療應(yīng)用的深度與廣度也直接受限于RBI治療的效果。
[0005] RBI的治療與發(fā)生機制相關(guān)，RBI的發(fā)生機制目前尚不完全清楚，復(fù)雜的因素參與 了 RBI發(fā)生發(fā)展過程，可能包括：（1)放射線對腦組織的直接損傷包括神經(jīng)元損傷學(xué)說和膠 質(zhì)損傷學(xué)；(2)放射線造成血管損傷；(3)腦組織受輻照后誘發(fā)的自身免疫反應(yīng)；(4)腦組 織受輻照后引起的自由基損傷等。但基于上述理論指導(dǎo)下的臨床治療措施仍難以控制或逆 轉(zhuǎn)RBI的發(fā)生發(fā)展。因此利用我國特有資源，開發(fā)中醫(yī)藥尋找安全、高效的放射性腦損傷防 護和治療天然藥物已經(jīng)勢在必行。
[0006] 為了克服RBI，高效低毒的天然抗輻射藥物逐漸成為研究的熱點。阿魏酸是植物 界普遍存在的一種酚類植物成分，常見于水果和蔬菜。在當(dāng)歸，川芎，升麻等中藥材中也能 檢測出含有大量的阿魏酸，采用超聲波輔助酶解可從小麥麩皮中提取出94. 48%的阿魏酸 [河南工業(yè)大學(xué).超聲波輔助酶解小麥麩皮制備阿魏酸的方法.申請?zhí)枺?00910065820. 8 ; 劉國琴，何粉霞，李琳.]，也可以采用化學(xué)合成和生物合成法。阿魏酸化學(xué)名稱為4-羥 基-3-甲氧基肉桂酸，分子式為：CltlHltlO4，結(jié)構(gòu)式如下：
[0007] (式 I)
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 阿魏酸在制備用于預(yù)防和/或治療受試者中的放射性腦損傷的藥物組合物中的應(yīng) 用，其中阿魏酸為如式I所示的化合物：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述放射性腦損傷是由放射性治療導(dǎo)致的放射性 腦損傷。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述放射性腦損傷為X射線誘導(dǎo)的放射性腦損傷。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述放射性腦損傷為重離子輻射誘導(dǎo)的放射性腦 損傷。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述放射性腦損傷包括低傳能線密度或高傳能線 密度X射線或重離子輻射所致的放射性腦損傷。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述受試者為哺乳動物，例如，小鼠、大鼠、兔、貓、 狗、猴等，優(yōu)選為人。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中在實施放射性治療之前對受試者施用有效量的阿 魏酸或包含阿魏酸作為活性成分的藥物組合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述受試者在接受放射性治療之前用阿魏酸或包 含阿魏酸作為活性成分的藥物組合物連續(xù)腹腔注射3天或連續(xù)灌胃7天。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中對于人受試者阿魏酸的劑量為1-llmg/kg體 重?天。
10. -種預(yù)防和/或治療受試者中的放射性腦損傷的藥物組合物，所述藥物組合物包 含阿魏酸作為活性成分。
【文檔編號】A61P25/00GK104337801SQ201310325003
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月30日
【發(fā)明者】劉陽, 張紅, 李世昌, 張錄衛(wèi), 甘露, 劉圓圓, 武振華, 王振華 申請人:中國科學(xué)院近代物理研究所