一種化合物及其制備方法和抗?jié)冃越Y(jié)腸炎用途
【專利摘要】一種化合物及其制備方法和抗?jié)冃越Y(jié)腸炎用途。本發(fā)明公開了二{2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)及其制備方法和應用。選擇1,3-二羥基丙酮為合成原料，先合成對稱的化合物1,3-二丁酰氧基-2-羰基丙烷，再將其還原生成二丁酸酯1,3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷。選擇采用EDCI作為脫水劑，DMAP作為催化劑，使1,3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷與3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)發(fā)生酯縮合反應，生成目標化合物二{2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)。當二{2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)進入結(jié)腸后，分解釋放出5-氨基水楊酸與丁酸共同作用于結(jié)腸病灶部位發(fā)揮治療作用。
【專利說明】一種化合物及其制備方法和抗?jié)冃越Y(jié)腸炎用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物【技術領域】，涉及二 {2_( 丁酰氧基丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)及其制備方法和應用。
【背景技術】[0002]潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)于1859年由Wilks首先描述為不同于細菌性痢疾的獨立的結(jié)腸炎癥性疾病。它是一種主要累及直腸、結(jié)腸粘膜的慢性非特異性炎癥，臨床表現(xiàn)主要為腹瀉、腹痛、粘液血便等；其病理改變?yōu)閺浡慕M織反應，包括潰瘍形成、隱窩膿腫、小血管炎癥、杯狀細胞減少以及各種類型炎細胞浸潤等非持異性表現(xiàn)。可伴有多種自身免疫性疾病發(fā)生，如結(jié)節(jié)性紅斑、關節(jié)炎、強直性脊柱炎、硬化性膽管炎、自身免疫性溶血性貧血等。病程遷延不愈長達十幾年，甚至幾十年并有癌變的可能。其發(fā)病率在歐美國家約為3~14.3/10萬，在我國近10年來病例超過2萬。流行病學資料提示，UC的發(fā)病率在國內(nèi)外都有逐年增高的趨勢。該病病因與發(fā)病機制尚不十分明確；難于治愈、極易復發(fā)；病程冗長，嚴重影響患者身體健康和生活質(zhì)量，已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之
O
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003]本發(fā)明解決的問題在于提供一種二 {2_( 丁酰氧基)-1_[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)及其制備方法和用于制備治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物用途。
[0004]本發(fā)明是通過以下技術方案來實現(xiàn):
[0005]一種化合物，該化合物為二 {2_( 丁酰氧基)-1_[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)，其結(jié)構式為:
[0006]
【權利要求】
1.一種化合物，其特征在于，該化合物為二 {2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)，其結(jié)構式為:
2.化合物二{2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’_偶氮雙(6-羥基苯甲酸)的制備方法，其特征在于，包括以下操作: 將1，3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷與3，3’_偶氮雙(6-羥基苯甲酸)發(fā)生酯縮合反應，生成二 {2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)。
3.如權利要求2所述的化合物二{2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)將1，3-二羥基丙酮與丁酸酐成酯合成化合物1，3- 二丁酰氧基-2-羰基丙烷，再將其還原生成二丁酸酯1，3- 二丁酰氧基-2-羥基丙烷； 2)采用EDCI作為脫水劑，DMAP作為催化劑，將1，3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷與3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)發(fā)生酯縮合反應，合成目標化合物二 {2-( 丁酰氧基)-1_[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)。
4.如權利要求3所述的化合物二{2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’_偶氮雙(6-羥基苯甲酸)的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟: 1)將1，3-二羥基丙酮溶于 無水丙酮中，氮氣保護下攪拌，加入溶于無水丙酮的丁酸酐，滴加吡啶，室溫攪拌，充分反應后濃縮溶劑，用水和乙酸乙酯萃取殘留物，收集有機層，分別用HC1、NaHCO3洗滌，調(diào) 節(jié)pH至中性，用無水硫酸鈉干燥濃縮得殘留物；將殘留物溶解并上樣于硅膠柱，以石油醚與乙酸乙酯的混合液作為洗脫液進行洗脫，收集產(chǎn)物，蒸除溶劑后，得1，3- 二丁酸氧基-2-擬基丙燒； 將1，3-二丁酰氧基-2-羰基丙烷溶解在有機溶劑與水的混合物中，冷卻到5°C，分批量加入NaBH4,充分反應后加入冰醋酸,然后用氯仿稀釋，分別用水、碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮得1，3- 二丁酰氧基-2-羥基丙烷； 2)將1，3_二丁酰氧基-2-羥基丙烷溶解在有機溶劑中，攪拌下加入3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)和DMAP，冰浴冷卻，然后加入EDCI，室溫攪拌充分反應，分別用水和飽和NaCl洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮溶劑；將殘留物溶解并上樣于硅膠柱，以石油醚與乙酸乙酯的混合液作為洗脫液進行洗脫，收集產(chǎn)物，蒸除溶劑后，得二 {2-( 丁酰氧基)-1_[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)。
5.如權利要求4所述的化合物二{2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)的制備方法，其特征在于，所述的石油醚與乙酸乙酯是按照10:1~5的體積比混合得到洗脫液。
6.二 {2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)在制備抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物中的應用。
7.如權利要求6所述應用，其特征在于，所述的抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物為減低粘膜損傷指數(shù)和疾病活動指數(shù)的藥物。
8.如權利要求6所述應用，其特征在于，所述的抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物為降低腸組織MPO水平的藥物。`
【文檔編號】A61K31/655GK103483220SQ201310232307
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年6月9日 優(yōu)先權日:2013年6月9日
【發(fā)明者】肖志強, 邢建峰, 董亞琳, 郭辰寧, 馬麗, 游翠玉, 董凱, 謝姣 申請人:陜西新藥技術開發(fā)中心