專利名稱：用于治療肝硬化或肝纖維化的卡維地洛(絡(luò)德)透皮控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療，改善和預(yù)防肝硬化或肝纖維化的半固體和液體制劑，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
肝硬化和肝纖維化肝硬化(hepatic cirrhosis)是臨床常見的慢性進(jìn)行性肝病，由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害。肝硬化從發(fā)病機(jī)理上分為肝炎后肝硬化，少部分為酒精性肝硬化和血吸蟲性肝硬化。病理組織學(xué)上，肝硬化由廣泛的肝細(xì)胞壞死、殘存肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生、結(jié)締組織增生與纖維隔形成，導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和假小葉形成，肝臟逐漸變形、變硬引起。早期由于肝臟代償功能較強(qiáng)可無明顯癥狀，后期則以肝功能損害和門脈高壓為主要表現(xiàn)，并有多系統(tǒng)受累，晚期常出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染、脾功能亢進(jìn)、腹水、癌變等并發(fā)癥。肝硬化的主要發(fā)病機(jī)制是進(jìn)行性纖維化。正常肝組織間質(zhì)的膠原(I和III型)主要分布在門管區(qū)和中央靜脈周圍。肝硬化時I型和III型膠原蛋白明顯增多并沉著于小葉各處。隨著竇狀隙內(nèi)膠原蛋白的不斷沉積，內(nèi)皮細(xì)胞窗孔明顯減少，使肝竇逐漸演變?yōu)槊?xì)血管，導(dǎo)致血液與肝細(xì)胞間物質(zhì)交換障礙。肝硬化的大量膠原來自位于竇狀隙(Disse腔)的貯脂細(xì)胞(Ito細(xì)胞)，該細(xì)胞增生活躍，可轉(zhuǎn)化成纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞。初期增生的纖維組織雖形成小的條索但尚未互相連接形成間隔而改建肝小葉結(jié)構(gòu)時，稱為肝纖維化。如果繼續(xù)進(jìn)展，小葉中央?yún)^(qū)和門 管區(qū)等處的纖維間隔將互相連接，使肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)改建而形成肝硬化。肝硬化分代償期(一般屬Child-Pugh A級)和失代償期(一般屬Child-Pugh B、C級)。肝硬化的并發(fā)癥包括:1)感染:以原發(fā)性腹膜炎最常見。2)上消化道出血:食道胃底靜脈曲張破裂出血及肝源性胃腸道黏膜潰瘍出血。3)肝性腦病:在肝硬化基礎(chǔ)上，病人攝入蛋白過量、消化道出血、感染、電解質(zhì)紊亂均可誘發(fā)肝性腦病。4)肝腎綜合征:表現(xiàn)為少尿、無尿、氮質(zhì)血癥、低鈉、高鉀、肝昏迷、低血壓休克。肝硬化的治療方法包括:1、支持治療:靜脈輸入高滲葡萄糖液以補(bǔ)充熱量，輸液中可加入維生素C、胰島素、氯化鉀等。2、肝炎活動的患者可給予保肝、降酶、退黃等治療。如肝泰樂、維生素C。必要時靜脈輸液治療，如促肝細(xì)胞生長素80 120mg/天，還原型谷胱甘肽1.2g/天，甘草酸類制劑等。3、口服降低門脈壓力的藥物:心得安:國內(nèi)常用量每次10 20mg，每日3次或每次40mg，每日2次。應(yīng)從小量開始，遞增給藥。硝酸酯類:如消心痛每次5 IOmg,每日2 3次,極量每次20mg。韓通道阻滯劑:如心痛定每次10 20mg,每日3次，急癥給藥可舌下含服。4、補(bǔ)充B族維生素和消化酶。如維康福2片，每日I次。達(dá)吉2粒，每日3次等。5、脾功能亢進(jìn)的治療:可服用升白細(xì)胞和血小板的藥物，如利血生20mg，每日3次。鯊肝醇50mg，每日3次。氨肽素lg，每日3次。必要時可行脾切除術(shù)或脾動脈栓塞術(shù)治療。6、門靜脈高壓癥的外科治療:適應(yīng)癥為食管、胃底靜脈曲張破裂出血，經(jīng)非手術(shù)治療無效；巨脾伴脾功能亢進(jìn)；食管靜脈曲張出血高?；颊?。包括:門-腔靜脈分流術(shù)，門-奇靜脈分流術(shù)和脾切除術(shù)等。術(shù)后并發(fā)癥為肝性腦病及術(shù)后再出血等?？ňS地洛卡維地洛為上市心臟病藥物，用于:1、原發(fā)性高血壓:可單獨用藥，也可和其它降壓藥合用，尤其是噻嗪類利尿劑。2、心功能不全:輕度或中度心功能不全(NYHA分級II或III級)，合并應(yīng)用洋地黃類藥物、利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。也可用于ACEI不耐受和使用或不使用洋地黃類藥物、肼屈嗪或硝酸酯類藥物治療的心功能不全者?？ňS地洛口服后易于吸收，有明顯的首過效應(yīng)，絕對生物利用度(F)約為25%，消除相半衰期(tl/2)約為7 10小時。與食物一起服用時，其吸收減慢，但對生物利用度沒有明顯影響，且可減少引起體位性低血壓的危險性?？ňS地洛為堿性親脂化合物，與血漿蛋白結(jié)合率大于98%。其穩(wěn)態(tài)分布容積大約為1.5L，血漿清除率為500 700ml/min?？ňS地洛代謝完全，其代謝產(chǎn)物先經(jīng)膽汁再通過糞便排出，不到2%以原形隨尿液排出。8名健康受試者單次服用本品30mg，進(jìn)行藥代動力學(xué)測定，血藥濃度峰(Cmax)為89.89ng/ml，消除相半衰期(tl/2)為2.01小時，曲線下面積(AUC)為233.1 (ng *h)/mL.卡維地洛血漿蛋白結(jié)合率約98%。大約在I小時可達(dá)到最大血清濃度。表觀分布容積穩(wěn)定，約為115L。終末消除T1/27 10小時。本品口服后經(jīng)過立體選擇性首過代謝，健康受試者體內(nèi)卡維地洛右旋體的血漿水平是左旋體的2 3倍，右旋體終末消除T1/2為5 9h，左旋體為7 Ilh0藥物在肝臟廣泛代謝，主要參加的P450酶是CYP2D6和CYP2C9，其它有CYP3A4、2C19、1A2和2E1。其苯環(huán)的去甲基化和羥基化產(chǎn)生3種具有β受體阻滯活性的代謝產(chǎn)物，但擴(kuò)張血管活性微弱，血漿濃度約是卡維地洛的1/10，藥代動力學(xué)與原藥相似?？ňS地洛< 2%以原型經(jīng)尿排出，血漿清除率為500 700ml/min，代謝產(chǎn)物主要通過膽汁排入糞便。心功能不全患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度 隨劑量的增加而成比例的增加，平均AUC和Cmax增高，終末消除T1/2與健康者相似。肝腎功能不全的患者，卡維地洛的血漿濃度增加。老年人卡維地洛的血漿水平比年輕人大約高50%?，F(xiàn)在上市的卡維地洛藥品有卡維地洛片(絡(luò)德)(6.25mg ；10mg ；12.5mg ；20mg),卡維地洛緩釋片(3.125mg ；6.25mg ；12.5mg ；25mg)和磷酸卡維地洛緩釋膠囊(10mg,20mg,40mg, 80mg)。 卡維地洛治療肝硬化立題依據(jù)肝臟血流動力學(xué)的研究使我們能夠間接地估計肝硬化患者的門靜脈高壓癥程度。臨床上顯著的門靜脈高壓癥被定義為肝靜脈壓力梯度(HVPG)大于10毫米汞柱。據(jù)估計，在HVPG的最高水平10毫米汞柱以上，每增加I毫米汞柱，臨床失代償?shù)娘L(fēng)險可能增加11%。肝硬化的臨床過程，通常分為補(bǔ)償和失代償期，最近根據(jù)其預(yù)后特征分為四個階段。第I階段，其特征在于沒有食管靜脈曲張破裂出血，腹水，年死亡率為1% ;第2階段的特點是外觀食管靜脈曲張破裂無腹水，年死亡率為3.4% ;第三階段有腹水伴隨或不伴隨食管靜脈曲張破裂出血，有20%的年死亡率；最后，第4階段的特點是食管靜脈曲張破裂出血，有或無腹水，年死亡率為57%。由于食管靜脈曲張破裂出血伴隨顯著的死亡率，多數(shù)肝硬化患者有胃底靜脈曲張問題，降低門靜脈壓力十分重要。非選擇性的β-受體阻滯劑，通過阻斷M和β2受體發(fā)揮作用。β I受體位于心肌，拮抗β I受體可以減少在心肌收縮力和心力輸出。另一方面，拮抗β 2受體引起血管收縮，減少門靜脈血液流入。肝內(nèi)血管阻力是發(fā)展和肝硬化門靜脈高壓癥的進(jìn)程中的另一個重要組成部分。肝內(nèi)血管阻力增加由微循環(huán)架構(gòu)形態(tài)變化引起。據(jù)估計，高達(dá)40%的肝內(nèi)血管阻力增加在功能上是可逆的。這種可逆的部分是位于肝血管床的收縮元件。藥理調(diào)節(jié)這些原件可以改善門脈高壓癥。α I腎上腺素能受體分布在全身和內(nèi)臟的血管平滑肌細(xì)胞。藥理拮抗作用α I腎上腺素能受體能導(dǎo)致在肝內(nèi)血管張力減少。因此，有拮抗α I受體活性的非選擇性的β_受體阻滯劑可以減小門靜脈壓力，對肝硬化起到治療作用?？ňS地洛在治療劑量范圍內(nèi)，兼有α I和非選擇性β受體阻滯作用，無內(nèi)在擬交感活性。本品阻滯突觸后膜α I受體，從而擴(kuò)張血管、降低外周血管阻力；阻滯β受體，抑制腎臟分泌腎素，阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，產(chǎn)生降壓作用?？ňS地洛降壓迅速，可長時間維持降壓作用。對左室射血分?jǐn)?shù)、心功能、腎功能、腎血流灌注、外周血流量、血漿電解質(zhì)和血脂水平?jīng)]有影響，不影響心率或使其稍微減慢，極少產(chǎn)生水鈉潴留。介于卡維地洛兼有α I和非選擇性β受體阻滯作用，應(yīng)用卡維地洛有希望能降低門靜脈壓力，治療肝硬化。但是卡維地洛的絕對生物利用度低，吸收受食物影響大，血藥濃度難以控制在治療窗內(nèi)，臨床劑量難以調(diào)節(jié)和控制。如進(jìn)行臨床試驗，需要滴定劑量以避免副作用和不良反應(yīng)，增加 病人的適從性。介于以上的問題，本發(fā)明提出將卡維地洛加載于透皮控釋制劑上面，用以治療肝硬化和肝纖維化。透皮給藥系統(tǒng)或經(jīng)皮吸收制劑，是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速率(或接近恒定速率)通過皮膚，進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的新劑型。透皮給藥有以下特點:(I)透皮給藥系統(tǒng)可避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的滅活，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響，藥物吸收不受消化道內(nèi)pH、食物、轉(zhuǎn)運時間等因素影響，減少用藥的個體差異。(2)維持恒定有效血藥濃度或生理效應(yīng)，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副反應(yīng)。(3)減少給藥次數(shù)，提高治療效能，延長作用時間，避免多劑量給藥，使大多數(shù)病人易于接受。(4)使用方便，患者可以自主用藥。在有副作用時也可以隨時撤除用藥。透皮制劑給藥靈活，是新發(fā)展起來的新型給藥系統(tǒng)，適于個性化給藥和個體化治療。因此，卡維地洛透皮控釋制劑可以解決應(yīng)用拮抗αI受體活性的非選擇性的β-受體阻滯劑治療肝硬化的若干問題，目前未被任何文獻(xiàn)報道，所以具有前沿的創(chuàng)新性，新穎性和實用性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了新的卡維地洛給藥方法用于治療肝硬化和/或肝纖維化，來達(dá)到控釋和緩釋作用，獲得更好的疾病治療效果和病人治療順用性。貼片，膏藥，乳膏，凝膠，和油膏劑可以將方便的將卡維地洛以透皮的方式將藥物傳遞到體內(nèi)，避免肝臟首過效應(yīng)并達(dá)到長期治療效果。如果有不良的藥物副作用的話，病人可以非常容易的去除藥物制劑，這在口服制劑應(yīng)用中是不可能達(dá)到的。本發(fā)明也包括混懸劑，乳劑，或其它控釋作用的卡維地洛制劑。本發(fā)明可以制成各種不同的劑型，這些不同的劑型需添加不同藥用輔料。具體說明如下:
1.透皮貼劑，主要含卡維地洛，壓敏粘合劑和背襯支持層。壓敏粘合劑可以是丙烯酸類，硅氧烷壓敏粘合劑。聚乙烯比咯烷酮可以和壓敏粘合劑混合在一起制作藥物儲庫層。背襯支持層可以用鋁箔，據(jù)乙烯，無紡布，聚對苯二甲酸二乙酯。保護(hù)層可以是聚酯，聚氯乙烯，聚對苯二甲酸二乙酯。 本發(fā)明的貼劑中可包括透皮制劑中常用的別的輔料，如透皮滲透促進(jìn)劑，抗氧化齊 。透皮滲透促進(jìn)劑可以是表面活性劑，有機(jī)溶劑，脂肪酸，氮酮，保濕劑，軟化劑，薄荷醇類化合物?？寡鮿┛梢杂镁S生素E，棕櫚酸抗壞血酸酯等。本發(fā)明的透皮貼片劑可以制作成不同形狀和大小，面積范圍為1-100cm2.成品可以是，但不局限為，IOmg卡維地洛/4cm2 ；15mg卡維地洛/9cm2 ；20mg卡維地洛/16cm2等
坐寸ο2.乳膏劑，主要含卡維地洛，高聚物，有機(jī)溶劑，乳化劑，防腐劑，透皮滲透促進(jìn)劑，抗氧化劑。高聚物可以是卡波姆(羧基乙烯共聚物)，幾丁質(zhì)衍生物，鯨蠟硅氧烷油脂劑，鯨臘硬酯醇，棕櫚酸鯨臘酯乳化劑，高份子膠濃度增強(qiáng)劑。乳化劑可以是聚山梨酯60，聚山梨酯80，礦蠟乳化劑，十六硬脂酸酯乳化劑，膽固醇乳化劑，硅氧烷，甘油硬脂酸酯，異十八醇，多己二稀酸。有機(jī)溶劑可以是酒精，丁二醇，異丙醇，甘油，丙二醇。防腐劑可用苯甲酸，氯化苯二甲烴銨，丁酯防腐劑，脫氫醋酸，乙酯防腐劑。3.凝膠劑， 主要含卡維地洛，高聚物，有機(jī)溶劑，防腐劑，透皮滲透促進(jìn)劑，抗氧化齊U。高聚物可以用殼聚糖，明膠，果膠，卡波姆，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)型聚丙烯酸鈉，聚乙二醇。4.油膏劑，主要含卡維地洛，凡士林，重礦物質(zhì)油，防腐劑，透皮滲透促進(jìn)劑，抗氧化劑。


1.圖1表不在實施例1中Franz透皮滲透儀和Spectra/Por7MWC01000-38mm薄膜被用來檢測藥物的透過效率。(η = 3)2.圖2表示在實施例2中藥物透皮滲透效率結(jié)果。3.圖3表示在實施例3中藥物透皮滲透效率結(jié)果。
具體實施例方式下面通過實施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是:本發(fā)明的實施例僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實施例1將一定量的卡維地洛放置在燒杯中，用適量的二氯甲烷溶解。將適量Bio PSA-7壓敏膠放置在另一個燒杯中攪拌。將兩個溶液混合在一起至均勻。后將混合液放置在釋放層上，并烘干。最后將之放在背襯支持層上，切割制成不同大小的貼片劑，封裝室溫儲存在通風(fēng)干燥處。成分組成如下表:
權(quán)利要求
1.卡維地洛的透皮控釋制劑，其特征在于用于治療，改善和預(yù)防肝硬化或肝纖維化；所述的透皮控釋制劑可為貼劑，乳膏，混懸劑，乳劑，凝膠，油膏，或其他半固體和液體制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述制劑含有0.0l 80重量％的卡維地洛。
3.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述制劑含有20 99.99重量％的藥用輔料或其它材料。
4.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的透皮控釋制劑在12小時釋放20-70%的藥物，在24小時釋放30-90%的藥物。
5.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的透皮控釋制劑為貼劑。
6.如權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于，所述的透皮控釋貼劑含卡維地洛，壓敏粘合劑和背襯支持層。
7.如權(quán)利要求6所述的制劑，其特征在于，所述的透皮控釋貼劑的壓敏粘合劑可以是丙烯酸類，硅氧烷壓敏粘合劑。
8.如權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于，所述的透皮控釋貼劑中，聚乙烯比咯烷酮可以和壓敏粘合劑混合在一起制作藥物儲庫層。背襯支持層可以用鋁箔，據(jù)乙烯，無紡布，聚對苯二甲酸二乙酯。保護(hù)層可以是聚酯，聚氯乙烯，聚對苯二甲酸二乙酯。
9.如權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于，所述的透皮控釋貼劑中，應(yīng)用透皮滲透促進(jìn)齊 ，透皮滲透促進(jìn)劑可以是表面活性劑，有機(jī)溶劑，脂肪酸，氮酮，保濕劑，軟化劑，薄荷醇類化合物?？寡鮿┛梢杂镁S生素E，棕櫚酸抗壞血酸酯等。
10.如權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于，所述的透皮控釋貼劑含有1-99%的BioPSA-74502 或 Bi oPSA-74202。
11.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的透皮控釋制劑為乳膏，凝膠，乳劑，混懸劑，或油膏等其它類透皮制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療肝硬化或肝纖維化的卡維地洛透皮控釋制劑的制備方法，配方，藥物釋放特征，和藥理活性?？ňS地洛的透皮控釋制劑可用來治療肝硬化或肝纖維化相關(guān)的疾病。本發(fā)明涉及制備各種半固體和液體透皮控釋制劑或劑型，如貼片劑，乳膏，凝膠，油膏劑，或其它半固體制劑；混懸劑，乳劑，或其它液體制劑。本發(fā)明利用卡維地洛透皮制劑的控釋或緩釋特征用來治療，改善和預(yù)防肝硬化或肝纖維化，以及與肝硬化或肝纖維化相關(guān)的疾病，可單獨或與其它用于肝硬化或肝纖維化的藥物聯(lián)合使用。
文檔編號A61K9/06GK103169689SQ201310068238
公開日2013年6月26日 申請日期2013年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月2日
發(fā)明者袁旭東, 張恒志, 惠峪 申請人:嘉興富特吉生物科技有限公司