唑來(lái)膦酸用于制備治療脂肪性肝病的藥物的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及挫來(lái)麟酸的用途，具體來(lái)說(shuō)設(shè)及挫來(lái)麟酸用于制備治療脂肪性肝病的 藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 脂肪性肝病是指由于各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過(guò)多的病變。導(dǎo)致肝細(xì)胞 的脂肪含量增加，可能原因有醒酒、糖尿病、血脂肪過(guò)高、體重過(guò)重等脂肪性肝病。
[0003]非酒精性脂肪肝?。∟on-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是指除酒精W 外的其他因素導(dǎo)致W肝細(xì)胞脂肪變性和脂質(zhì)堆積為特征的臨床病理綜合征。其廣譜包括單 純性脂肪肝（NAFL)、脂肪性肝炎（NASH)、肝纖維化和肝硬化等病理階段。該疾病的發(fā)生大 多伴有患者體重的增加。隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高及生活方式的改變，非酒精性脂肪肝病的發(fā) 病率逐年升高，已經(jīng)成為最常見(jiàn)的慢性肝病之一。
[0004]NAFLD的臨床表現(xiàn)隨病因、肝臟的脂肪含量及炎癥浸潤(rùn)程度、病程及伴隨的基礎(chǔ)疾 病如肥胖、糖尿病等不同而不同。多數(shù)患者（48% -100% )無(wú)肝病癥狀，少數(shù)會(huì)有乏力、右 上腹不適或隱痛等非特異性癥狀。肝部腫大是許多患者的唯一體征，肝功能表現(xiàn)為輕度受 損，轉(zhuǎn)氨酶水平升高。目前認(rèn)為W肝臟脂肪堆積為主要特征的脂肪肝為良性，可W通過(guò)如調(diào) 整飲食習(xí)慣及增加運(yùn)動(dòng)等生活方式的改變得W改善。故而對(duì)于非酒精性脂肪肝的臨床治療 鮮有報(bào)道，也沒(méi)有臨床上用于緩解脂肪肝的有效藥物。脂肪肝若疏忽治療或治療不當(dāng)，部分 患者可能會(huì)進(jìn)展為脂肪性肝炎、肝纖維化等不可逆的肝病，最終出現(xiàn)肝硬化、黃痘、腹水和 消化道出血等表現(xiàn)。伴隨著脂肪性肝病的發(fā)生，患者多出現(xiàn)不同程度的肥胖特征，BMI指數(shù) 超標(biāo)，臀圍比超標(biāo)。 陽(yáng)0化]肝臟甘油S醋燈riglyceride，TG)的堆積是可W逆轉(zhuǎn)的，因而藥物祀向降低肝細(xì) 胞內(nèi)TG，對(duì)治療脂肪性肝病，尤其治療和預(yù)防NAFLD的進(jìn)一步進(jìn)程有著重要的臨床意義。
[0006]鑒于新藥開(kāi)發(fā)的難度的加大、費(fèi)用高昂，藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)已轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品的二次應(yīng) 用，如拓展已開(kāi)發(fā)藥物的新適應(yīng)癥等。老藥經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)及長(zhǎng)時(shí)間的大量病例的臨床觀察， 其安全性可W更加有效地保證。對(duì)于出現(xiàn)的不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)更加全面。且對(duì)于已臨床藥物開(kāi) 發(fā)新的用途，其用于臨床試驗(yàn)耗費(fèi)的成本可相對(duì)降低。因此，研究已臨床藥物，拓展其新功 能和適應(yīng)癥，可W極大地促進(jìn)臨床治療的發(fā)展、節(jié)約衛(wèi)生資源和促進(jìn)藥物在市場(chǎng)產(chǎn)生價(jià)值。
[0007]挫來(lái)麟酸的分子式：CsHidNzOA;化學(xué)名稱(chēng)為：1-徑基-2-(咪挫-1-基）-亞乙 基-1，1-二憐酸；英文名稱(chēng)為：zole化onicacid;化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0008]
[0009] 目前，挫來(lái)麟酸在臨床上被廣泛用于治療骨代謝性疾病，如骨質(zhì)疏松、變形性骨炎 W及癌性骨轉(zhuǎn)移等骨病，其對(duì)骨吸收有明顯的抑制作用。挫來(lái)麟酸與阿侖麟酸鋼和利塞麟 酸鋼等是第=代二麟酸鹽藥物，其區(qū)別于第一代不含氮二麟酸鹽，如依替麟酸鋼與氯屈麟 酸鋼和第二代含氮二麟酸鹽，如帕米麟酸鋼與替魯麟酸鋼，其抗骨吸收作用最強(qiáng)而毒副作 用更小。其重要分子結(jié)構(gòu)包括P-C-P基團(tuán)一活性基團(tuán)和R1與R2側(cè)鏈取代基，運(yùn)些重要基 團(tuán)決定了挫來(lái)麟酸的生物活性與作用機(jī)理。臨床上的挫來(lái)麟酸主要祀向破骨細(xì)胞，如阻擋 破骨細(xì)胞對(duì)骨的破壞與吸收、干擾破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)和誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的調(diào)亡等。同時(shí)，挫來(lái)麟 酸還可W直接祀向破骨細(xì)胞的甲徑戊酸/異戊二締通路的關(guān)鍵酶一法尼基焦憐酸合成酶 (farnesylpyrophosphatesynthase,FPP巧的活性，進(jìn)而減少異戊二締類(lèi)化合物如法尼基 焦憐酸（FP巧和香葉基香葉基焦憐酸（GGP巧的形成，從而阻斷GWase參與的多種信號(hào)通 路的傳遞，但尚無(wú)挫來(lái)麟酸用于治療脂肪性肝病的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于通過(guò)考察食源性和遺傳性肝臟脂質(zhì)堆積小鼠注射挫 來(lái)麟酸后的情況，來(lái)確認(rèn)挫來(lái)麟酸是否可W作為治療脂肪性肝病的藥物。從而為治療脂肪 性肝病開(kāi)辟新的道路，并為挫來(lái)麟酸在臨床上的應(yīng)用提供一種新的適應(yīng)癥。
[0011] 本發(fā)明中使用的挫來(lái)麟酸在臨床上多W靜脈滴注為主要給藥方式，由靜脈注射的 藥物將匯入體循環(huán)，主要作用于其他器官。在動(dòng)物水平上W尾靜脈形式給藥，與臨床上口服 類(lèi)似，主要的代謝器官為肝臟，則可W降低其首先運(yùn)輸?shù)狡渌鞴?，再回肝所產(chǎn)生的藥物損 失。在用于治療脂肪性肝病，如非酒精性脂肪肝的功能中，藥物施用方式也可W是口服、肝 臟特異性施用或全身施用（例如，透過(guò)皮膚、鼻吸入或者用栓劑）。本發(fā)明的挫來(lái)麟酸也可 被制成針劑形式，例如用生理鹽水或含有葡萄糖和其他輔劑的水溶液通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行制 備。諸如片劑和膠囊之類(lèi)的藥物，可通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行制備。針劑、溶液、片劑和膠囊宜在 無(wú)菌條件下制造。
[0012] 本發(fā)明提供一種挫來(lái)麟酸用于制備治療肝病的藥物的用途，所述肝病包括脂肪性 肝病。
[0013] 優(yōu)選地，所述脂肪性肝病包括食源性及遺傳性因素導(dǎo)致的脂肪性肝病。
[0014] 優(yōu)選地，所述脂肪性肝病是非酒精性脂肪肝和肝功能損傷。
[0015] 優(yōu)選地，所述挫來(lái)麟酸的劑型為針劑、溶液、片劑或膠囊。
[0016] 優(yōu)選地，所述挫來(lái)麟酸的給藥劑量為兩天注射一次，每次50yg/kg或200yg/kg。
[0017] 本發(fā)明提出了挫來(lái)麟酸可W用于制備治療肝病的藥物的用途，所述肝病包括脂肪 性肝病和肝功能損傷，所述脂肪性肝病包括食源性及遺傳性因素導(dǎo)致的脂肪性肝病，尤其 指非酒精性脂肪肝。根據(jù)本發(fā)明，挫來(lái)麟酸可w用于有效地治療肝病，減緩肝臟脂質(zhì)堆積和 脂肪變性，對(duì)非酒精性脂肪肝有顯著減緩作用，并可W降低血液中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨 酶的水平，降低機(jī)體的體重，從而為治療脂肪性肝病和肝功能損傷開(kāi)辟了新的道路，并為挫 來(lái)麟酸在臨床上的應(yīng)用提供一種新的適應(yīng)癥，為挫來(lái)麟酸在肝病治療領(lǐng)域打開(kāi)了潛在、良 好的應(yīng)用前景。同時(shí)，挫來(lái)麟酸已被應(yīng)用于臨床上治療代謝性骨病，其副作用小，成本相對(duì) 新藥物的開(kāi)發(fā)較為低廉。
【附圖說(shuō)明】
[0018] 圖1為挫來(lái)麟酸給藥后，小鼠體重及主要脂質(zhì)代謝器官的變化圖。
[0019] 圖2為挫來(lái)麟酸給藥后，小鼠肝臟內(nèi)的脂質(zhì)含量的變化柱形圖。
[0020] 圖3為挫來(lái)麟酸給藥后，小鼠的肝臟石蠟切片及肥染色后光鏡圖。
[0021] 圖4為挫來(lái)麟酸給藥后，小鼠血液中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的含量變化圖。
[0022] 圖5為不同劑量的挫來(lái)麟酸給藥后，ob/ob小鼠體重及主要脂質(zhì)代謝器官的變化 圖。
[0023] 圖6為不同劑量的挫來(lái)麟酸給藥后，ob/ob小鼠肝臟內(nèi)的脂質(zhì)含量的變化圖。
[0024] 圖7為不同劑量的挫來(lái)麟酸給藥后，ob/ob小鼠的肝臟石蠟切片及肥染色后光鏡 圖。
[00巧]圖8為不同劑量的挫來(lái)麟酸給藥后，ob/ob小鼠的肝臟冰凍切片及油紅染色后光 鏡圖。
[00%] 圖9為不同劑量的挫來(lái)麟酸給藥后，ob/ob小鼠血液中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶 的含量變化圖。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。
[0028]W下實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明范圍。實(shí)施例中未注明具體 條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，例如《分子克隆實(shí)驗(yàn)指南》（MolecularCloning:A L油oratoryManual)中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。
[0029] 一般材料和方法
[0030]材料：
[0031] 8周齡巧7BL/6J小鼠及10周齡ob/ob小鼠購(gòu)于南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所。小 鼠正常飼料購(gòu)于江蘇省協(xié)同生物工程有限責(zé)任公司。高脂飼料購(gòu)于ResearchDiets,化W 化unswi