專利名稱：一種含甘草酸單銨化合物藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含甘草酸單銨化合物藥物組合物，用于輔助治療肝炎引起的肝功能失常等疾病，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
甘草酸單銨由中藥甘草中提取的一種活性成分，其結(jié)構(gòu)式如式I所示。甘草酸單銨具有抗肝中毒，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，恢復(fù)肝細(xì)胞功能，防止脂肪性變等作用；能夠促進(jìn)膽色素代謝和退黃及解毒作用，減少膠原纖維增生，防止肝硬化。甘草酸單銨對(duì)肝臟類固醇代謝酶(Λ4-5_β還原酶)有較強(qiáng)的親和力，從而阻止皮質(zhì)醇與醛固酮的滅活，使用后顯示明顯的皮質(zhì)激素樣效應(yīng)，如抗炎作用、抗過(guò)敏及保護(hù)膜結(jié)構(gòu)等作用；無(wú)明顯皮質(zhì)激素樣副作用。
復(fù)方甘草酸單銨含有甘草酸單銨、鹽酸半胱氨酸以及甘氨酸，其可促進(jìn)膽色素代謝，減少ALT、AST釋放；誘生Y-IFN及白細(xì)胞介素II，提高NK細(xì)胞活性和0KT4/0KT8比值，激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)；抑制肥大細(xì)胞釋放組織胺；抑制細(xì)胞膜磷酯酶A2(PL-A2)和前列腺素E2(PGE2)的形成和肉芽腫性反應(yīng)；抑制自由基和過(guò)氧化脂的產(chǎn)生和形成，降低脯氨羥化酶的活性；調(diào)節(jié)鈣離子通道，保護(hù)溶酶體及線粒體，減輕細(xì)胞的損傷和壞死；促進(jìn)上皮細(xì)胞產(chǎn)生黏多糖。鹽酸半胱氨酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為蛋氨酸，是一種必需氨基酸，在人體內(nèi)可合成膽堿和肌酸，膽堿是一種抗脂肪肝物質(zhì)，對(duì)由砷劑、巴比妥類藥物、四氯化碳等有機(jī)物質(zhì)引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治療和保護(hù)肝功能作用。目前，復(fù)方甘草酸單銨的劑型主要為注射液和凍干粉。由于穩(wěn)定性問(wèn)題，通常需要在復(fù)方制劑中加入抗氧劑或者其他穩(wěn)定性成分，以提高其穩(wěn)定性，防治活性成分的降解。專利文獻(xiàn)CN101791295A以及CN101791315A均指出關(guān)于加入這些穩(wěn)定性成分會(huì)導(dǎo)致注射液中不溶性微粒的增加，特別是長(zhǎng)時(shí)間防治后不溶性微粒變化較大的問(wèn)題。而不溶性微粒會(huì)產(chǎn)生潛在的嚴(yán)重危害，誘發(fā)多種疾病。對(duì)于該問(wèn)題的解決方案，現(xiàn)有文獻(xiàn)均通過(guò)添加無(wú)水亞硫酸鈉、檸檬酸鈉、氯化鈉以及氫氧化鈉等成分，已解決其穩(wěn)定性及不溶性微粒的問(wèn)題。然而，無(wú)水亞硫酸鈉本身是抗氧齊U，其對(duì)眼睛、皮膚、粘膜有刺激作用，受高溫會(huì)產(chǎn)生硫化物，作為注射劑的成分，容易引入雜質(zhì)。因此，開(kāi)發(fā)一種既具有較好穩(wěn)定性，不產(chǎn)生不溶性微粒，同時(shí)避免使用諸如亞硫酸鈉的抗氧劑的復(fù)方甘草酸單銨是亟待解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中穩(wěn)定性差、易產(chǎn)生不溶性微粒及雜質(zhì)的問(wèn)題提供一種新型復(fù)方甘草酸單銨。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種含甘草酸單銨化合物藥物組合物，其包括以下重量比的成分甘草酸單銨60 100、甘氨酸600 1000、鹽酸半胱氨酸50 70、右旋糖酐10 30、碳酸氫鈉10 30。優(yōu)選，本發(fā)明藥物組合物包括以下重量比的成分甘草酸單銨70 90、甘氨酸700 900、鹽酸半胱氨酸55 65、右旋糖酐15 25、碳酸氫鈉15 25。更優(yōu)選，本發(fā)明藥物組合物包括以下重量比的成分甘草酸單銨80、甘氨酸800、鹽酸半胱氨酸60、右旋糖酐20、碳酸氫鈉20。本發(fā)明的藥物組合物可以是注射液或凍干粉，優(yōu)選為凍干粉針劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供上述藥物組合物的制備方法，該方法包括如下步驟I)稱取處方量的甘草酸單銨，用注射用水溶解，依次加入處方量的甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、右旋糖酐，攪拌溶解，加入碳酸氫鈉，加注射用水至全量，攪拌溶解，加入處方量O. 03% (g/ml)的針用炭，攪拌吸附，過(guò)濾除碳，微孔過(guò)濾除菌，過(guò)濾至儲(chǔ)罐，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝入瓶； 2)將分裝好的半成品置于冷凍干燥機(jī)制品室板層，4小時(shí)降溫至_45°C，并于_45°C保溫4小時(shí)，開(kāi)啟捕水器制冷開(kāi)關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開(kāi)啟真空泵，當(dāng)真空泵讀數(shù)降至15帕以下時(shí)，按10 15°C /h逐漸升高板層溫度至-4°C，保溫4小時(shí)，升溫至(TC繼續(xù)保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)結(jié)束凍干。優(yōu)選攪拌吸附的方式是攪拌均勻后靜置每隔5分鐘攪拌一次，攪拌6 8次。本發(fā)明涉及到兩次攪拌吸附，采用這種方式一方面可以使雜質(zhì)被有效吸附，另一方面可以減少溶液中溶解氧的量。本發(fā)明中所述的全量，是指常規(guī)制備復(fù)方甘草酸單銨凍干粉過(guò)程中所使用的全量注射用水。例如，相對(duì)于甘草酸單銨而言可將每IOOOml合20g視為全量，可以將每IOOOml含10 30g甘草酸單銨視為全量。本發(fā)明通過(guò)大量研究和實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，造成穩(wěn)定性復(fù)方甘草酸單銨穩(wěn)定性差的重要原因之一是其中的溶解氧，由于鹽酸半胱胺酸是一種抗氧劑同時(shí)甘氨酸既是組溶劑也是抗氧增效劑，因此，對(duì)于甘草酸單銨而言，本身不需要額外的抗氧劑，因而，對(duì)于減少溶解氧，從而避免使用抗氧劑是解決途徑之一。本發(fā)明通過(guò)添加碳酸氫鈉，其在酸堿中和產(chǎn)生的0)2可置換空氣并使注射用水被CO2所飽和，減少溶解氧，利于制劑穩(wěn)定。另外，本發(fā)明添加的右旋糖酐其一方面作為穩(wěn)定劑，可以提高制劑的穩(wěn)定性，同時(shí)其也是水溶性載體，能夠增加制劑溶出，避免產(chǎn)生不溶性顆粒。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的前提下，對(duì)本發(fā)明所作的修飾或者替換，均屬于本發(fā)明的范疇。實(shí)施例I配方甘草酸單銨80g、甘氨酸800g、鹽酸半胱氨酸60g、右旋糖酐20g、碳酸氫鈉20g。制備方法I)稱取處方量的甘草酸單銨，用注射用水溶解，依次加入處方量的甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、右旋糖酐，攪拌溶解，加入碳酸氫鈉，加注射用水至4000ml，攪拌溶解，加入處方量O. 03% (g/ml)的針用炭，攪拌均勻后靜置每隔5分鐘攪拌一次，攪拌7次，過(guò)濾除碳，微孔過(guò)濾除菌，過(guò)濾至儲(chǔ)罐，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝入瓶；2)將分裝好的半成品置于冷凍干燥機(jī)制品室板層，4小時(shí)降溫至_45°C，并于_45°C保溫4小時(shí)，開(kāi)啟捕水器制冷開(kāi)關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開(kāi)啟真空泵，當(dāng)真空泵讀數(shù)降至15帕以下時(shí)，按10°C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫4小時(shí)，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)結(jié)束凍干。然后真空壓塞、軋蓋、目檢、包裝。實(shí)施例2配方甘草酸單銨60g、甘氨酸600g、鹽酸半胱氨酸50g、右旋糖酐15g、碳酸氫鈉15g。制備方法 I)稱取處方量的甘草酸單銨，用注射用水溶解，依次加入處方量的甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、右旋糖酐，攪拌溶解，加入碳酸氫鈉，加注射用水至3000ml，攪拌溶解，加入處方量O. 03% (g/ml)的針用炭，攪拌均勻后靜置每隔5分鐘攪拌一次，攪拌6次，過(guò)濾除碳，微孔過(guò)濾除菌，過(guò)濾至儲(chǔ)罐，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝入瓶；2)將分裝好的半成品置于冷凍干燥機(jī)制品室板層，4小時(shí)降溫至_45°C，并于_45°C保溫4小時(shí)，開(kāi)啟捕水器制冷開(kāi)關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開(kāi)啟真空泵，當(dāng)真空泵讀數(shù)降至15帕以下時(shí)，按15°C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫4小時(shí)，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)結(jié)束凍干。然后真空壓塞、軋蓋、目檢、包裝。實(shí)施例3配方甘草酸單銨100g、甘氨酸1000g、鹽酸半胱氨酸70g、右旋糖酐30g、碳酸氫鈉30go制備方法I)稱取處方量的甘草酸單銨，用注射用水溶解，依次加入處方量的甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、右旋糖酐，攪拌溶解，加入碳酸氫鈉，加注射用水至5000ml，攪拌溶解，加入處方量0. 03% (g/ml)的針用炭，攪拌均勻后靜置每隔5分鐘攪拌一次，攪拌7次，過(guò)濾除碳，微孔過(guò)濾除菌，過(guò)濾至儲(chǔ)罐，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝入瓶；2)將分裝好的半成品置于冷凍干燥機(jī)制品室板層，4小時(shí)降溫至_45°C，并干_45°C保溫4小時(shí)，開(kāi)啟捕水器制冷開(kāi)關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開(kāi)啟真空泵，當(dāng)真空泵讀數(shù)降至15帕以下時(shí)，按12°C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫4小時(shí)，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)結(jié)束凍干。然后真空壓塞、軋蓋、目檢、包裝。實(shí)施例4配方甘草酸單銨70g、甘氨酸900g、鹽酸半胱氨酸65g、右旋糖酐25g、碳酸氫鈉25g。制備方法I)稱取處方量的甘草酸單銨，用注射用水溶解，依次加入處方量的甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、右旋糖酐，攪拌溶解，加入碳酸氫鈉，加注射用水至3500ml，攪拌溶解，加入處方量O. 03% (g/ml)的針用炭，攪拌均勻后靜置每隔5分鐘攪拌一次，攪拌7次，過(guò)濾除碳，微孔過(guò)濾除菌，過(guò)濾至儲(chǔ)罐，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝入瓶；2)將分裝好的半成品置于冷凍干燥機(jī)制品室板層，4小時(shí)降溫至_45°C，并于_45°C保溫4小時(shí)，開(kāi)啟捕水器制冷開(kāi)關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開(kāi)啟真空泵，當(dāng)真空泵讀數(shù)降至15帕以下時(shí)，按12°C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫4小時(shí)，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)結(jié)束凍干。然后真空壓塞、軋蓋、目檢、包裝。實(shí)施例5配方甘草酸單銨90g、甘氨酸700g、鹽酸半胱氨酸55g、右旋糖酐20g、碳酸氫鈉20g。 制備方法I)稱取處方量的甘草酸單銨，用注射用水溶解，依次加入處方量的甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、右旋糖酐，攪拌溶解，加入碳酸氫鈉，加注射用水至4500ml，攪拌溶解，加入處方量
O.03% (g/ml)的針用炭，攪拌均勻后靜置每隔5分鐘攪拌一次，攪拌7次，過(guò)濾除碳，微孔過(guò)濾除菌，過(guò)濾至儲(chǔ)罐，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝入瓶；2)將分裝好的半成品置于冷凍干燥機(jī)制品室板層，4小時(shí)降溫至_45°C，并于_45°C保溫4小時(shí)，開(kāi)啟捕水器制冷開(kāi)關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開(kāi)啟真空泵，當(dāng)真空泵讀數(shù)降至15帕以下時(shí)，按12°C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫4小時(shí)，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)結(jié)束凍干。然后真空壓塞、軋蓋、目檢、包裝。實(shí)施例6配方甘草酸單銨65g、甘氨酸700g、鹽酸半胱氨酸55g、右旋糖酐10g、碳酸氫鈉10g。制備方法I)稱取處方量的甘草酸單銨，用注射用水溶解，依次加入處方量的甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、右旋糖酐，攪拌溶解，加入碳酸氫鈉，加注射用水至3500ml，攪拌溶解，加入處方量
O.03% (g/ml)的針用炭，攪拌均勻后靜置每隔5分鐘攪拌一次，攪拌7次，過(guò)濾除碳，微孔過(guò)濾除菌，過(guò)濾至儲(chǔ)罐，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝入瓶；2)將分裝好的半成品置于冷凍干燥機(jī)制品室板層，4小時(shí)降溫至_45°C，并于_45°C保溫4小時(shí)，開(kāi)啟捕水器制冷開(kāi)關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開(kāi)啟真空泵，當(dāng)真空泵讀數(shù)降至15帕以下時(shí)，按12°C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫4小時(shí)，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)結(jié)束凍干。然后真空壓塞、軋蓋、目檢、包裝。對(duì)比例I配方甘草酸單銨40g、甘氨酸400g、鹽酸半胱氨酸30g、無(wú)水亞硫酸鈉40g、氯化鈉16g、氫氧化鈉適量，注射用水2000ml。常規(guī)方法制成凍干粉。對(duì)比例2配方甘草酸單銨40g、甘氨酸400g、鹽酸半胱氨酸30g、無(wú)水亞硫酸鈉40g、依地酸鈣鈉4g、氯化鈉16g、氫氧化鈉適量，注射用水2000ml。常規(guī)方法制成凍干粉。
實(shí)驗(yàn)例I :穩(wěn)定性試驗(yàn)按照《中國(guó)藥典》(2005版)的要求進(jìn)行外觀、澄明度、有關(guān)物質(zhì)及含量等指標(biāo)的檢測(cè)及長(zhǎng)期(0、6、12、24個(gè)月)穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果如下表I樣品各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種含甘草酸單銨化合物藥物組合物，其包括以下重量比的成分甘草酸單銨60 100、甘氨酸600 1000、鹽酸半胱氨酸50 70、右旋糖酐10 30、碳酸氫鈉10 30。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其包括以下重量比的成分甘草酸單銨70 90、甘氨酸700 900、鹽酸半胱氨酸55 65、右旋糖酐15 25、碳酸氫鈉15 25。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其包括以下重量比的成分甘草酸單銨80、甘氨酸800、鹽酸半胱氨酸60、右旋糖酐20、碳酸氫鈉20。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物為凍干粉針劑。
5.制備權(quán)利要求I 4任一項(xiàng)所述藥物組合物的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟 1)稱取處方量的甘草酸單銨，用注射用水溶解，依次加入處方量的甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、右旋糖酐，攪拌溶解，加入碳酸氫鈉，加注射用水至全量，攪拌溶解，加入處方量O. 03%(g/ml)的針用炭，攪拌吸附，過(guò)濾除碳，微孔過(guò)濾除菌，過(guò)濾至儲(chǔ)罐，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝入瓶； 2)將分裝好的半成品置于冷凍干燥機(jī)制品室板層，4小時(shí)降溫至_45°C，并于_45°C保溫4小時(shí)，開(kāi)啟捕水器制冷開(kāi)關(guān)，于預(yù)凍保溫結(jié)束后，開(kāi)啟真空泵，當(dāng)真空泵讀數(shù)降至15帕以下時(shí)，按10 15°C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫4小時(shí)，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)結(jié)束凍干。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，攪拌吸附的方式是攪拌均勻后靜置每隔5分鐘攪拌一次，攪拌6 8次。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含甘草酸單銨化合物藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明藥物組合物包括以下重量比的成分甘草酸單銨60～100、甘氨酸600～1000、鹽酸半胱氨酸50～70、右旋糖酐10～30、碳酸氫鈉10～30。本發(fā)明藥物在制備過(guò)程中采用間隙攪拌的方式，可以減少溶氧量。本發(fā)明藥物組合物穩(wěn)定性高，不易產(chǎn)生不溶性微粒，且未添加任何形式的。
文檔編號(hào)A61K47/26GK102871958SQ201210354970
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月24日
發(fā)明者羅誠(chéng) 申請(qǐng)人:羅誠(chéng)