專利名稱：吡啶并氧代噠嗪衍生物的制作方法
吡啶并氧代噠嗪衍生物技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及吡啶并氧代噠嗪衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物，它們的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物和藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防以不希望的炎性免疫反應(yīng)為特征或與不希望的炎性免疫反應(yīng)有關(guān)的炎性疾病、病癥和病情以及由TNF- α和PDE-4分泌過多誘發(fā)的或與TNF- α和PDE-4分泌過多有關(guān)的所有疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
激素是一類以不同方式影響細(xì)胞活性的化合物。在許多情況下，激素作為觸發(fā)特異性細(xì)胞反應(yīng)和活性的信使。然而，由激素產(chǎn)生的許多效應(yīng)并不僅由激素的特殊效應(yīng)所引起。相反，激素首先與受體結(jié)合，從而觸發(fā)釋放第二化合物，該第二化合物進(jìn)而影響細(xì)胞活性。在這種情況下，激素稱為第一信使，而第二化合物則稱為第二信使。環(huán)腺苷酸(腺苷3’，5’ -環(huán)一磷酸，cAMP或環(huán)AMP)被認(rèn)為是腎上腺素、胰高血糖素、降鈣素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促脂解素、促黃體素、降腎上腺素、甲狀旁腺素、促甲狀腺素及后葉加壓素等激素的第二信使。因此，cAMP介導(dǎo)細(xì)胞對激素的反應(yīng)，cAMP也介導(dǎo)細(xì)胞對各種神經(jīng)遞質(zhì)的反應(yīng)。
磷酸二酯酶(phosphodiesterases, PDEs)具有水解細(xì)胞內(nèi)第二信使的功能，降解細(xì)胞內(nèi)cAMP，從而終結(jié)這些第二信使所傳導(dǎo)的生化作用。TOEs家族有11種酶，其中TOE4酶是特異性的cAMP水解酶，主要分布于氣道平滑肌細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞等炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞中，調(diào)節(jié)這些細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平。
TOE4抑制劑可以抑制這些免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的活性，可以用于治療由炎癥引起的疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、阿爾茲海默病(AD)、帕金森病(PD)和中風(fēng)等由潛在的炎癥引起神經(jīng)兀受損傷造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
羅氟司特(Roflumilast)是第一個(gè)上市的TOE4抑制劑。CCffD患者口服羅氟司特4周以上可明顯減少痰內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量，服用6-12個(gè)月以上可輕度改善肺功能，但不能顯著減少病情急性加重或改善生活質(zhì)量，原因可能是藥物副作用限制了其使用劑量。
西洛司特(cilomilast)是一個(gè)因嘔吐不良反應(yīng)而止步于phase III的FOE4抑制劑。使用Η)Ε4抑制劑的一個(gè)值得關(guān)心的問題是其導(dǎo)致嘔吐的副作用，研究表明，PDE4有4種亞型:PDE4A、4B、4C、4D ;其中，PDE4B與抗炎有關(guān)，PDE4D也有抗炎作用，但與中樞的嘔吐反應(yīng)有關(guān)。研究表明，西洛司特(cilomilast)對TOE4D的活性好于TOE4B的活性10倍，而羅氟司特對PDE4B和TOE4D的活性相當(dāng)，因此，設(shè)計(jì)PDE4B與PDE4D活性相當(dāng)?shù)腡OE4抑制齊U，將大大降低嘔吐的副作用，提高藥物治療窗口，達(dá)到最佳的藥物治療效果。
MK-0873是Merck & C0.公司的在研藥物，目前處于phase II，此化合物模塊與羅氟司特和西洛斯特不同，文獻(xiàn)數(shù)據(jù) 表明對TOE4的各個(gè)亞型的活性相當(dāng)，一定程度上降低了嘔吐反應(yīng)不良發(fā)生率，提高藥物治療窗口，從而達(dá)到更好的治療效果。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物:其中，R1為氫、未被取代或被I 3個(gè)取代基取代的C^8烷基、未被取代或被I 3個(gè)取代基取代的Ci_8烷氧基、未被取代或被I 3個(gè)取代基取代的C3_8環(huán)烷基、-C (O) -Ra、-S (O),-Ra、未被取代或被I 3個(gè)取代基取代的C6_14芳基、或未被取代或被I 3個(gè)取代基取代的5 15元雜芳基； R2為氫、或未被取代或被I 3個(gè)取代基取代的Cm烷基；R3，R4, R5和R6分別獨(dú)立地為氫、鹵素、未被取代或被I 3個(gè)取代基取代的Ci_8烷基、未被取代或被I 3個(gè)取代基取代的Ci_8烷氧基、-C(O)-A-S(O)q-Ra、硝基、氰基、或-NRaIT ；R7為未被取代或被I 3個(gè)取代基取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、或噻二唑基，未被取代或被I 3個(gè)取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它們的氮氧化物； R7’不存在，或?yàn)槲幢蝗〈虮籌 3個(gè)取代基取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、或噻二唑基，未被取代或被I 3個(gè)取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它們的氮氧化物； R8為氫、鹵素、未被取代或被I 3個(gè)取代基取代的CV8烷基、-NRaRa’、-C (O)-Ra、-C (O)NRaRaJ、-NRaC (O) Ra’、-S (O) q-R\ -S (0) q-NRaRa>、-NRa-S (0) q-Ra>、或-C (0) ORa 的基團(tuán)； R8’不存在，或?yàn)闅?、鹵素、未被取代或被I 3個(gè)取代基取代的Q_8烷基、-NRaRa，、-C (O) -R\ -C (O) NRaRaJ、-NRaC (O) Ra，、-S (0) q-R\ -S (0) q-NRaRa>、-NRa-S (0) q-Ra>、或-C(O)ORa的基團(tuán)； R9為氫、輕基、鹵素、未被取代或被I 3個(gè)取代基取代的Ck燒基； R9’不存在，或?yàn)闅?、輕基、鹵素、未被取代或被I 3個(gè)取代基取代的Ck燒基；環(huán)A為苯環(huán)、含I 4個(gè)選自N、S、O雜原子的5-8元單雜芳基，或者含I 4個(gè)選自N、S、O雜原子的8 14元的雙雜環(huán)基；
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物: 其中，R1為氫*、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、或環(huán)戍基； R2為氫、或甲基； R3，R4, R5和R6分別獨(dú)立地為氫、甲基、氟原子、氯原子、或溴原子； R8，R9分別獨(dú)立地為氫、甲基、氟原子、氯原子、甲基磺?；⒒?-羥基異丙基； R7，不存在； R8，，R9，不存在。
4.如權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物: 其中， 環(huán)A為苯環(huán)、或含I 3個(gè)選自N、S、O雜原子的5 6元單雜芳基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物: 其中， 環(huán)A為苯環(huán)、或含I 3個(gè)N雜原子的5-6元單雜芳基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物: 其中， 環(huán)A為苯環(huán)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
7.如權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物: 其中，L 為
8.如權(quán)利要求7所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物: 其中，
9.如權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物: 其中，R7為吡啶基或其氮氧化物。
10.如權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物: 其中，R7為吡啶基或其氮氧化物； 環(huán)A為苯環(huán)、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基； L.為
11.如權(quán)利要求10所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物:
12.如權(quán)利要求1 11任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。
13.如權(quán)利要求1 11任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物在用于制備治療以不希望的炎性免疫反應(yīng)為特征或與不希望的炎性免疫反應(yīng)有關(guān)的炎性疾病、病癥和病情以及由TNF- α和PDE-4分泌過多誘發(fā)的或與TNF- α和TOE-4分泌過多有關(guān)的所有 疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(I)所示的吡啶并氧代噠嗪衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R7’、R8’、R9’、L和環(huán)A如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物和藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防以不希望的炎性免疫反應(yīng)為特征或與不希望的炎性免疫反應(yīng)有關(guān)的炎性疾病、病癥和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌過多誘發(fā)的或與TNF-α和PDE-4分泌過多有關(guān)的所有疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P11/06GK103214478SQ20121001695
公開日2013年7月24日 申請日期2012年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月19日
發(fā)明者孫亮 申請人:山東亨利醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司