專利名稱：多奈哌齊鹽的多晶型物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及I-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-I-二氫茚酮)-2-基]甲基哌啶(即多奈哌齊，Donepezil)的甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、沒食子酸鹽、乙酰水楊酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、天門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、維C酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、山梨酸鹽、乙酸鹽或甲酸鹽的制備方法，和由它們形成的新穎的多晶型物及其制備方法，以及多奈哌齊鹽酸鹽與馬來酸、富馬酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸或丁二酸形成的共結(jié)晶物。
背景技術(shù)：
鹽酸多奈喊齊(DonepezilHydrogen Chloride),化學(xué)名為I-節(jié)基 _4_[ (5,6_二
甲氧基-I- 二氫茚酮)-2-基]甲基哌啶鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.式(I)所示化合物的多晶型物或式(I)所示化合物的溶劑化物的多晶型物，其中表示水楊酸、沒食子酸、乙酰水楊酸、馬來酸、硫酸、苯甲酸、富馬酸、丁二酸、丙二酸。
2.式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的溶劑化物，其中YH表示水楊酸、馬來酸、 硫酸、沒食子酸、乙酰水楊酸。
3.式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶劑化物、式(III)所示化合物的多晶型物或式(III)所示化合物的溶劑化物的多晶型物，其中QH表示馬來酸、富馬酸、檸檬酸、 水楊酸、酒石酸或丁二酸，m : n : q = (I 10) (O. I 10) (O. I 10)。
4.權(quán)利要求I或2中式(I)或(II)所示化合物、式(I)或(II)所示化合物的溶劑化物、式(I)或(II)所示化合物的多晶型物或式(I)或(II)所示化合物的溶劑化物的多晶型物，其特征為XH或YH表示丁二酸時式(I)所示化合物的多晶型物具有以下的物理特征 如圖3-A-1所不的粉末X射線衍射圖譜；如圖3-A-2所不的紅外吸收圖譜；如圖3-A-3所不的熱重與差熱分析圖譜；如圖3-A-4所示的核磁共振圖譜；其特征為XH或YH表示硫酸時式(I)所示化合物的多晶型物具有以下的物理特征如圖5-A-1所不的粉末X射線衍射圖譜；如圖5-A-2所不的紅外吸收圖譜；如圖5-A-3所不的熱重與差熱分析圖譜；如圖5-A-4所示的核磁共振圖譜；其特征為XH或YH表示硫酸時式(I)所示化合物的第二種多晶型物具有以下的物理特征如圖5-B-1所不的粉末X射線衍射圖譜；如圖5-B-2所不的紅外吸收圖譜；如圖5-B-3 所示的熱重與差熱分析圖譜；如圖5-B-4所示的核磁共振圖譜；其特征為XH或YH表示水楊酸時式(I)所示化合物的多晶型物具有以下的物理特征 如圖8-A-1所的粉末X射線衍射圖譜；如圖8-A-2所的紅外吸收圖譜；如圖8-A-3所不的熱重與差熱分析圖譜；如圖8-A-4所示的核磁共振圖譜；其特征為XH或YH表示富馬酸時式(I)所示化合物的多晶型物具有以下的物理特征 如圖9-A-1所的粉末X射線衍射圖譜；如圖9-A-2所的紅外吸收圖譜；如圖9-A-3所不的熱重與差熱分析圖譜；如圖9-A-4所示的核磁共振圖譜；其特征為XH或YH表示馬來酸時式(I)所示化合物的多晶型物具有以下的物理特征 如

圖10-A-1所不的粉末X射線衍射圖譜；如圖10-A-2所不的紅外吸收圖譜；如圖10-A-3 所示的熱重與差熱分析圖譜；如圖10-A-4所示的核磁共振圖譜；其特征為XH或YH表示馬來酸時式(I)所示化合物的第二種多晶型物具有以下的物理特征如圖10-B-1所的粉末X射線衍射圖譜；如圖10-B-2所的紅外吸收圖譜；如圖 10-B-3所示的熱重與差熱分析圖譜；如圖10-B-4所示的核磁共振圖譜。
5.制備權(quán)利要求1、2或4任一項(xiàng)中的式(I)或(II)所示化合物或其溶劑化物的方法， 其特征為所述的制備方法由以下步驟組成
6.制備權(quán)利要求1、2或4任一項(xiàng)中的式(I)或(II)所示化合物的多晶型物或式(I) 或(II)所示化合物的溶劑化物的多晶型物的方法，其特征為所述的制備方法由以下步驟組成
7.制備權(quán)利要求1、2或4任一項(xiàng)中的式(I)或(II)所示化合物的多晶型物或式(I) 或(II)所示化合物的溶劑化物的多晶型物的第二種方法，其特征為所述的制備方法為將式(I)或(II)所示的化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇┡涑扇芤?，濃縮或冷卻所述的多奈哌齊的鹽的溶液得到相應(yīng)的式(I)或(II)所示的化合物的多晶型物，或在所述的式(I)或(II)所示的化合物的溶液中加入其它溶劑，再冷卻得到相應(yīng)的式(I)或(II)所示的化合物的多晶型物。
8.權(quán)利要求3中式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶劑化物、式(III)所示化合物的多晶型物或式(III)所示化合物的溶劑化物的多晶型物，其特征在于QH表示馬來酸，m n q = 4 3 1時的一水合物的多晶型物具有如 圖14-1所示的粉末X射線衍射圖譜，如圖14-2所示的核磁共振圖譜；其特征在于QH表示富馬酸，m n q = 4 3 1時的多晶型物具有如圖15_1所 示的粉末X射線衍射圖譜，如圖15-2所示的核磁共振圖譜；其特征在于QH表示富馬酸，m n q = 1 1 2時的多晶型物具有如圖16_1所 示的粉末X射線衍射圖譜，如圖16-2所示的核磁共振圖譜；其特征在于QH表示檸檬酸，m n q = 4 3 1時的一水合物的多晶型物具有如 圖17-1所示的粉末X射線衍射圖譜，如圖17-2所示的核磁共振圖譜；其特征在于QH表示水楊酸，m n q = 2 1 1時的多晶型物具有如圖18_1所 示的粉末X射線衍射圖譜，如圖18-2所示的核磁共振圖譜；其特征在于QH表示酒石酸，m n q = 4 3 1時的二水合物的多晶型物具有如 圖19-1所示的粉末X射線衍射圖譜，如圖19-2所示的核磁共振圖譜；其特征在于QH表示丁二酸，m n q = 4 4 1時的多晶型物具有如圖20_1所 示的粉末X射線衍射圖譜，如圖20-2所示的核磁共振圖譜。
9.權(quán)利要求1-4或8任一項(xiàng)中式(I)、(II)或(III)所示化合物、式(I)、(II)或 (III)所示化合物的溶劑化物、式(1)、(11)或(III)所示化合物的多晶型物或式(1)、(11) 或(III)所示化合物的溶劑化物的多晶型物作為藥物活性成分的應(yīng)用，其特征是所述的式(I)、(II)或(III)所示化合物、式(I)、(II)或(III)所示化合物的溶劑化物、式(I)、(II) 或(III)所示化合物的多晶型物或式(I)、(II)或(III)所示化合物的溶劑化物的多晶型 物在制備治療和/或改善因乙酰膽堿水平低下引起的疾病或生理功能低下和各種痛癥的 藥物中的應(yīng)用，所述的疾病或生理功能低下包括老年癡呆癥、兒童注意力障礙癥、記憶力減 退、震顫麻痹癥、腦損傷、多發(fā)性硬化癥、唐化綜合癥、譫妄癥、情緒失常癥、亨廷頓舞蹈癥、 睡眠失常癥；其特征是所述的式(I)、(II)或(III)所示化合物、式(I)、(II)或(III)所示 化合物的溶劑化物、式(I)、(II)或(III)所示化合物的多晶型物或式(I)、(II)或(III) 所示化合物的溶劑化物的多晶型物的單位使用劑量為0. 5-50毫克。
10.含有權(quán)利要求1-4或8任一項(xiàng)中的式(1)、(11)或(III)所示化合物、式(1)、(11) 或(III)所示化合物的溶劑化物、式(I)、(II)或(III)所示化合物的多晶型物或式(I)、(II)或(III)所示化合物的溶劑化物的多晶型物的口服液、顆粒劑、口含片、泡騰片、口崩 片、凍干速溶片或咀嚼片或普通片，其特征是所述的口服液、顆粒劑、口含片、泡騰片、口崩 片、凍干速溶片、咀嚼片或普通片由至少一種所述的式(I)、(II)或(III)所示化合物、式 (I)、(II)或(III)所示化合物的溶劑化物、式(I)、(II)或(III)所示化合物的多晶型物 或式(1)、(11)或(III)所示化合物的溶劑化物的多晶型物與合適的藥用輔料，經(jīng)適于制備 口服液、顆粒劑、口含片、泡騰片、口崩片、凍干速溶片、咀嚼片或普通片的方法制得；其中所 述普通片劑，其特征為所述的制劑由下列處方制備(以重量計)式(I)、(II)或(III)所示化合物1-20% 填充劑 5-90%崩解劑1-30%矯味劑 0.01-5%潤滑劑0.1-10%助流劑 0.01-5%粘合劑0-5% ;其中所述的口崩片，其特征為所述的制劑為由下列處方制備(以重量計)式(II)所示化合物 1-20%崩解劑1-30%潤滑劑O. 1-10%著色劑0-1%填充劑矯味劑助流劑粘合劑35-90% O. 0-5% O. 01-5% 0-5%。
全文摘要
本發(fā)明涉及1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氫茚酮)-2-基]甲基哌啶(即多奈哌齊，Donepezil)的甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、沒食子酸鹽、乙酰水楊酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、天門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、維C酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、山梨酸鹽、乙酸鹽或甲酸鹽的制備方法，和由它們形成的新穎的多晶型物及其制備方法，以及多奈哌齊鹽酸鹽與馬來酸、富馬酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸或丁二酸形成的共結(jié)晶物。
文檔編號A61K31/445GK102603612SQ20121001654
公開日2012年7月25日 申請日期2008年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月28日
發(fā)明者張和勝 申請人:天津和美生物技術(shù)有限公司, 海南海靈化學(xué)制藥有限公司