專利名稱：鹽酸多奈哌齊的多晶型物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸多奈哌齊(Donepezil)、即鹽酸1-芐基-4-[(5,6-二甲氧基-1-二氫茚酮)-2-基]甲基-哌啶的穩(wěn)定的多晶型物及其工業(yè)制備方法，該鹽酸鹽公開在US-A 4,895,841或EP-A 296560的實(shí)施例4中，該多晶型物作為藥物具有突出的功效。
背景技術(shù)：
鹽酸多奈哌齊顯示有乙酰膽堿酯酶抑制劑作用，用于治療各種老年性癡呆，特別是用于預(yù)防、治療和改善阿爾茨海默病。鹽酸多奈哌齊通常為口服給藥，在給藥前為銷售和貯藏可能要放置一段時間。由于所治療疾病的性質(zhì)，最多還要在患者家中存放大約一個月。在貯藏期間，該藥物(大批化學(xué)藥品)耐熱和耐濕的穩(wěn)定性是非常重要的。因此需要更加穩(wěn)定的鹽酸多奈哌齊藥物。不過已知尚無鹽酸多奈哌齊的多晶型物存在。還沒有找到足夠穩(wěn)定的鹽酸多奈哌齊藥物。
先有技術(shù)US-A 4,895,841在實(shí)施例4中公開了將鹽酸多奈哌齊的粗產(chǎn)物混合物從乙醇/異丙醚中重結(jié)晶，可得到純凈的鹽酸多奈哌齊。如果有鹽酸多奈哌齊的長期更穩(wěn)定的結(jié)晶形式，對銷售和貯藏來說更有實(shí)際意義。
發(fā)明概述考慮到上述問題，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，能夠制得鹽酸多奈哌齊的新型(Ⅰ)至(Ⅳ)和(Ⅴ)的多晶型物，且具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，從而確立了本發(fā)明。本發(fā)明提供了五種形式或種類的新穎的鹽酸多奈哌齊多晶型物及其工業(yè)上具有優(yōu)異效果的制備方法。
具體來說，本發(fā)明涉及由下列化學(xué)結(jié)構(gòu)代表的五種鹽酸多奈哌齊的多晶型物，該多晶型物是由粉末X射線衍射圖案和溴化鉀中的紅外吸收光譜中出現(xiàn)的峰來規(guī)定的。
(X射線衍射圖案的測量方法和條件)(1)測量方法按照下列條件，測量每100mg樣品的X射線衍射圖案。
(2)測量條件靶Cu濾片 單色電壓 40KV電流 20mA狹縫 DS 1,RS 0.15,SS 1掃描速度 度/分范圍 5-30采樣步長 0.02度(紅外吸收的測量方法和條件)按照日本藥局方記載的一般方法測量溴化鉀中的紅外吸收光譜。
(1)多晶型物(Ⅰ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度 強(qiáng)度(2θ,°)(I/I0)9.94 2410.60 1912.66 6913.12 5513.66 4413.86 4014.92 4915.26 1716.08 3516.86 3417.50 3417.58 4218.42 2019.28 2719.80 4519.94 4521.2210022.00 3222.54 3122.98 4923.60 56
23.78 7523.92 7826.46 3328.02 2529.50 37.
溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為463,502,563,589,604,701,750,759,799,860,922,947,972,1012,1038,1104,1120,1128,1175,1192,1218,1250,1267,1316,1368,1410,1433,1440,1455,1472,1502,1591,1606,1644,1684,2412,2530,2559,2595,2620,2717,2840,2858,2924,3004,3074,3259,3373,3547,3589 cm-1
(2)多晶型物(Ⅱ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度 強(qiáng)度(2θ,°) (I/I0)7.40 89.8810012.36 1315.54 4016.10 3816.22 3816.48 3517.30 1718.04 2018.44 1718.84 1919.34 1919.84 4721.16 2422.40 1923.18 3324.02 2224.92 2525.72 2726.40 1827.22 14.
溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為699,748,762,845,947,1009,1035,1067,1103,1118,1129,1174,1193,1206,1222,1247,1267,1317,1365,1422,1436,1456,1465,1502,1592,1607,1688,2412,2489,2627,2846,2868,2913,2928,3435 cm-1.
(3)多晶型物(Ⅲ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度 強(qiáng)度(2θ,°) (I/I0)6.56 309.94813.00 1715.00 4715.26 1415.74616.48 3517.42418.10 2118.50 5619.50 1720.10 3220.94 2121.66 10022.32 25
22.92 1723.92 1924.68 1726.00 4427.20 2328.02 2928.22 4028.60 13.
溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為559,641,648,702,749,765,786,807,851,872,927,949,966,975,982,1007,1034,1071,1080,1111,1119,1131,1177,1190,1205,1217,1230,1250,1265,1292,1313,1367,1389,1420,1438,1453,1461,1470,1500,1589,1605,1697,2407,2419,2461,2624,2641,2651,2667,2837,2848,2873,2924,2954,2961,2993,3007,3377,3433 cm-1.
(4)多晶型物(Ⅳ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度 強(qiáng)度(2θ,°) (I/I0)6.24 159.66 1211.04 2212.12 24
12.54 6712.76 6113.98 2714.42 1514.88 1116.34 1217.46 10018.12 2518.60 3219.06 1519.98 7420.42 4120.62 3421.30 4821.80 6322.58 7823.04 4624.00 3224.54 4925.14 9025.36 9926.06 3428.10 4128.58 3929.30 31
29.44 28.
溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為401,431,459,467,490,506,518,561,586,606,631,651,709,758,766,857,944,1009,1041,1106,1119,1132,1213,1225,1265,1304,1318,1429,1458,1470,1500,1589,1605,1630,1647,1683,2562,2577,2608,2634,2689,2717,2836,2924,2949,2989,3007,3032,3061,3322,3376,3422 cm-1.多晶型物(Ⅰ)至(Ⅴ)的附加分析數(shù)據(jù)如下。
(1)多晶型物(Ⅰ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度 強(qiáng)度(2θ,°) (I/I0)9.82 1310.48 1812.52 9313.02 6913.52 3413.74 3714.78 3116.00 4516.76 3717.46 3419.18 2619.66 3221.0410021.16 8222.92 5223.82 7224.14 32.
溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為562.7,603.2,700.4,749.6,798.1,859.2,896.0,921.3,946.3,971.8,1038.0,1119.3,1216.8,1266.0,1315.4,1367.7,1454.1,1501.5,1537.8,1555.9,1590.7,1643.7,1681.9,2350.9,2534.0,2922.1,3381.8,3585.2 cm-1.
(2)多晶型物(Ⅱ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度 強(qiáng)度(2θ,°)(I/I0)10.10 7612.64 1415.74 8515.82 8616.20 10016.46 8717.40 5017.50 4817.88 3118.36 2818.58 5118.66 4619.48 4220.18 8120.80 3622.26 4523.38 8623.52 5924.06 3424.32 55
25.144425.445025.723925.963526.142528.062528.203428.3834.
溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為560.1,698.9,749.1,846.2,947.6,1036.1,1119.3,1222.7,1266.4,1318.7,1364.1,1458.3,1500.9,1522.3,1534.0,1542.6,1560.2,1570.3,1592.0,1637.0,1647.9,1654.4,1689.5,1718.3,1734.7,1751.7,1773.9,1793.8,1830.7,1846.0,1870.1,2345.1,2489.9,2927.9,3448.1 cm-1.
(3)多晶型物(Ⅲ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度 強(qiáng)度(2θ,°) (I/I0)6.48 219.84712.96 1914.94 4515.20 1316.44 3118.04 2018.46 5519.44 1720.02 3020.86 2021.02 1321.58 10022.22 2322.90 1523.92 1324.64 1525.92 4026.18 1727.14 2128.14 3728.56 1129.94 12.
溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為558.3,641.1,702.4,748.5,765.0,786.1,807.3,850.8,872.0,926.8,974.9,1034.1,1071.5,1111.6,1190.1,1216.6,1265.4,1291.9,1312.9,1364.4,1420.2,1438.1,1458.8,1499.1,1522.2,1542.6,1560.1,1570.2,1589.1,1638.8,1647.8,1654.3,1697.3,1718.1,1734.5,1751.4,1773.7,1793.5,1845.8,2345.3,2461.6,2924.2,3447.9 cm-1.
(4)多晶型物(Ⅳ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度 強(qiáng)度(2θ,°)(I/I0)9.64 1110.92 1112.46 6312.72 1713.86 2714.42 1217.36 10018.54 3919.90 3721.18 3521.74 3922.48 6022.96 3624.10 1725.28 7028.00 27
28.50 27.
溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為561.5,709.0,766.2,786.3,804.9,857.0,944.3,979.3,1041.5,1118.7,1264.6,1318.7,1364.1,1458.1,1499.2,1542.5,1560.1,1588.1,1636.6,1647.8,1654.3,1684.3,1718.2,1734.4,1751.4,1773.7,1793.5,1830.5,1845.8,1870.1,2344.8,2369.3,2719.2,2922.9,3324.0 cm-1.
(5)多晶型物(Ⅴ)衍射角度 強(qiáng)度(2θ,°) (I/I0)6.58 76.86 2710.12 3212.54 3312.90 4313.64 6415.58 2717.22 6918.44 7218.96 1919.30 2519.64 1919.74 2520.30 19
20.461721.101521.96 10022.243224.226324.669625.366026.141526.824427.522427.961528.204929.581329.661729.7617.
溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為506.5,559.7,594.4,698.0,740.8,805.1,861.9,948.5,972.1,1039.9,1120.8,1220.7,1264.8,1314.6,1364.1,1458.0,1499.5,1542.5,1560.2,1592.1,169 2.9,2500.1,2924.2,2998.9,3422.1cm-1.
本發(fā)明中公開的新穎的多晶型物(Ⅰ)至(Ⅴ)的熔點(diǎn)與US-A-4,895,841實(shí)施例4的熔點(diǎn)是不同的。
US-P-4,895,841中的熔點(diǎn)為211-212℃(分解)，多晶型物(Ⅰ)的熔點(diǎn)225-226℃(分解)，多晶型物(Ⅱ)的熔點(diǎn)224-226℃(分解)，多晶型物(Ⅲ)的熔點(diǎn)229-231℃(分解)，多晶型物(Ⅳ)的熔點(diǎn)226-228℃(分解)，
多晶型物(Ⅴ)的熔點(diǎn)218-220℃(分解)，(無定形的熔點(diǎn)220-222℃(分解))而且，本發(fā)明多晶型物按照下列條件測得的熱重分析與差熱分析(TG-DTA)圖案和先有技術(shù)相比也是不同的。因此引起注意的是其晶形完全不同于先有技術(shù)。
(熱重分析與差熱分析(TG-DTA)方法和條件)取約3至6mg樣品，按照下列條件進(jìn)行熱分析。
對照 空白掃描速度 5℃/分進(jìn)樣 0.7秒上限 300℃下限 室溫以下為制備該新穎的多晶型物的詳細(xì)方法。在這些方法中，“多奈哌齊”指鹽酸多奈哌齊的游離堿，即1-芐基-4-[(5,6-二甲氧基-1-二氫茚酮)-2-基]甲基-哌啶。
(1)多晶型物(Ⅰ)的制備方法為(1-1)鹽酸多奈哌齊從甲醇重結(jié)晶，(1-2)將鹽酸多奈哌齊溶于甲醇，然后加入二乙醚或二異丙醚，(1-3)將多奈哌齊溶于甲醇，然后加入鹽酸或氯化氫，(1-4)將多奈哌齊溶于乙醇，然后連續(xù)加入二異丙醚、和鹽酸或氯化氫；或者(1-5)將多奈哌齊溶于乙醇，然后連續(xù)加入鹽酸或氯化氫、和二異丙醚，然后在結(jié)晶析出后立即過濾。
方法(1-5)是優(yōu)選的。實(shí)施例7對該方法進(jìn)行了說明。
(2)多晶型物(Ⅱ)的制備方法為(2-1)將鹽酸多奈哌齊溶于乙醇，然后加入二乙醚或二異丙醚，(2-2)將鹽酸多奈哌齊溶于乙醇，然后加入二異丙醚，然后在結(jié)晶析出10至30分鐘后過濾，(2-3)將多奈哌齊和鹽酸或氯化氫溶于乙醇，然后加入二乙醚，
(2-4)將多奈哌齊溶于乙醇，然后加入鹽酸或氯化氫，然后濃縮，(2-5)將多奈哌齊溶于乙醇，然后連續(xù)加入鹽酸或氯化氫、和二異丙醚；或者(2-6)將多奈哌齊溶于乙醇，然后連續(xù)加入鹽酸或氯化氫、和二異丙醚，然后在結(jié)晶析出10至60分鐘、優(yōu)選為10至30分鐘后過濾。
方法(2-6)是優(yōu)選的。實(shí)施例14對該方法進(jìn)行了說明。
(3)多晶型物(Ⅲ)的制備方法為(3-1)將鹽酸多奈哌齊溶于乙醇，然后加入二乙醚，(3-2)將鹽酸多奈哌齊溶于二氯甲烷，然后加入正己烷，(3-3)將多奈哌齊溶于丙酮，然后加入鹽酸或氯化氫，(3-4)將多奈哌齊溶于乙酸乙酯，然后加入鹽酸或氯化氫，(3-5)將多奈哌齊溶于乙醇，然后加入鹽酸或氯化氫，然后加入至少一種選自二乙醚、二異丙醚和正己烷的溶劑，(3-6)按照方法(3-5)，其中所選擇的溶劑為二異丙醚，在結(jié)晶析出1小時、優(yōu)選為2小時、更優(yōu)選為6小時后過濾；或者(3-7)加熱多晶型物(Ⅰ)或(Ⅱ)。
方法(3-5)和(3-6)是優(yōu)選的。實(shí)施例23和18分別對該方法進(jìn)行了說明。
(4)多晶型物(Ⅳ)的制備方法為(4-1)濕潤多晶型物(Ⅱ)。
實(shí)施例24對方法(4-1)進(jìn)行了說明。
上述方法(1-5)、(2-6)和(3-6)包括將多奈哌齊溶于乙醇，然后加入鹽酸或氯化氫，然后加入二異丙醚。這些方法的任何一種通過控制從重結(jié)晶到過濾所析出的結(jié)晶之間的時間間隔，都能制得多晶型物(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)。這些時間間隔可因重結(jié)晶條件而異，例如溫度、攪拌速率和溶劑體積。通常采用下列措施。
(1)結(jié)晶析出后立即過濾，得到多晶型物(Ⅰ)。
(2)結(jié)晶析出10至60分鐘、優(yōu)選為10至30分鐘后過濾，得到多晶型物(Ⅱ)。
(3)結(jié)晶析出1小時、優(yōu)選為2小時、更優(yōu)選為6小時后過濾，得到多晶型物(Ⅲ)。
更詳細(xì)的新穎多晶型物的制備方法如下所述。
(1)多晶型物(Ⅰ)的制備方法為(1-6)將多奈哌齊溶于甲醇，然后加入鹽酸或氯化氫，(1-7)將多奈哌齊溶于甲醇，然后連續(xù)加入鹽酸或氯化氫和叔丁基甲基醚、二異丙醚或乙酸乙酯，(1-8)將多奈哌齊溶于乙醇、四氫呋喃或乙腈，然后加入鹽酸或氯化氫，(1-9)將鹽酸多奈哌齊溶于甲醇，然后加入叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或正己烷，(1-10)鹽酸多奈哌齊從乙醇重結(jié)晶；或者(1-11)將鹽酸多奈哌齊溶于乙醇，然后加入叔丁基甲基醚。
方法(1-7)是優(yōu)選的。實(shí)施例30、31和32對該方法進(jìn)行了說明。
方法(1-9)也是優(yōu)選的。實(shí)施例39、40和41對該方法進(jìn)行了說明。
(2)多晶型物(Ⅱ)的制備方法為(2-7)將多奈哌齊溶于乙醇，然后連續(xù)加入鹽酸或氯化氫和叔丁基甲基醚，(2-8)將多奈哌齊溶于異丙醇、丙酮或四氫呋喃，然后加入鹽酸或氯化氫，(2-9)將多奈哌齊溶于二氯甲烷，然后連續(xù)加入鹽酸或氯化氫和二異丙醚，(2-10)將鹽酸多奈哌齊溶于乙醇，然后加入叔丁基甲基醚或二異丙醚，并在10℃以下攪拌，(2-11)將鹽酸多奈哌齊溶于二氯甲烷，然后加入叔丁基甲基醚或二異丙醚；或者(2-12)加熱鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)或無定形物。
方法(2-7)是優(yōu)選的。實(shí)施例45對該方法進(jìn)行了說明。
方法(2-10)也是優(yōu)選的。實(shí)施例52、53和54對該方法進(jìn)行了說明。
(3)多晶型物(Ⅲ)的制備方法為(3-8)將多奈哌齊溶于甲醇，然后連續(xù)加入鹽酸或氯化氫和丙酮，(3-9)將多奈哌齊溶于乙醇，然后連續(xù)加入鹽酸或氯化氫和叔丁基甲基醚，(3-10)將多奈哌齊溶于乙腈、丙酮、丙酮與水的混合物、四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，然后加入鹽酸或氯化氫，(3-11)將多奈哌齊溶于乙酸乙酯，然后連續(xù)加入鹽酸或氯化氫和叔丁基甲基醚，(3-12)將多奈哌齊溶于二甲基亞砜，然后連續(xù)加入鹽酸或氯化氫和叔丁基甲基醚，(3-13)將多奈哌齊溶于甲苯，然后加入鹽酸或氯化氫，(3-14)鹽酸多奈哌齊在不低于10℃下從甲醇重結(jié)晶，(3-15)將鹽酸多奈哌齊溶于甲醇，然后加入叔丁基甲基醚或乙腈，(3-16)將鹽酸多奈哌齊溶于乙醇，然后加入叔丁基甲基醚或乙腈，并在不低于10℃下攪拌，(3-17)將鹽酸多奈哌齊溶于N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，然后加入叔丁基甲基醚，(3-18)鹽酸多奈哌齊從異丙醇中重結(jié)晶，(3-19)鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)或無定形體在溶劑中轉(zhuǎn)化；或者(3-20)按照方法(3-19)，其中的溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮。
方法(3-11)是優(yōu)選的。實(shí)施例59對該方法進(jìn)行了說明。
方法(3-16)也是優(yōu)選的。實(shí)施例72對該方法進(jìn)行了說明。
方法(3-19)也是優(yōu)選的。實(shí)施例76至95對該方法進(jìn)行了說明。
(4)多晶型物(Ⅳ)的制備方法為(4-2)將多奈哌齊溶于鹽酸，然后過濾所析出的結(jié)晶，(4-3)將多奈哌齊溶于鹽酸，然后加入四氫呋喃，(4-4)將多奈哌齊溶于水與四氫呋喃的混合物，然后加入鹽酸或氯化氫，(4-5)將多奈哌齊溶于甲醇、甲苯或正己烷，然后加入鹽酸，(4-6)將多奈哌齊溶于甲醇與鹽酸的混合物，(4-7)將多奈哌齊溶于水，然后加入鹽酸或氯化氫，(4-8)鹽酸多奈哌齊從水中重結(jié)晶，(4-9)濕潤鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)；或者(4-10)濕潤鹽酸多奈哌齊的無定形物。
方法(4-4)是優(yōu)選的。實(shí)施例101對該方法進(jìn)行了說明。
方法(4-8)也是優(yōu)選的。實(shí)施例106對該方法進(jìn)行了說明。
(5)多晶型物(Ⅴ)的制備方法為(5-1)加熱鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅳ)。
實(shí)施例109對方法(5-1)進(jìn)行了說明。
上述為得到多晶型物(Ⅲ)的方法(3-6)包括將多奈哌齊溶于乙醇，然后加入鹽酸或氯化氫，然后再加入二異丙醚，其中結(jié)晶的時間取決于攪拌速率、溶劑體積等。不過，高溫可縮短結(jié)晶時間。實(shí)施例96至98對這些因素的改變進(jìn)行了說明。
本發(fā)明提供了伴有乙酰膽堿酯酶活性的疾病的治療方法，該方法是通過對患者給以一種藥理學(xué)上有效量的上述多晶型物形式的鹽酸多奈哌齊，用以抑制乙酰膽堿酯酶的活性。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療組合物，該組合物含有一種藥理學(xué)上有效量的上述多晶型物形式的鹽酸多奈哌齊和一種藥理學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的多晶型物形式的化合物可有效治療、預(yù)防、緩解、改善等各種老年性癡呆，特別是阿爾茨海默型老年性癡呆；伴有腦中風(fēng)的腦血管疾病，例如腦出血或腦梗塞、腦動脈硬化、顱腦損傷等；和伴有腦炎、腦性麻痹等的注意力無法集中、語言障礙、意志減弱、情緒改變、注意力缺乏癥/極度活躍癥、最近記憶障礙、幻想-偏執(zhí)狂綜合征、行為改變等。
本發(fā)明的多晶型物形式的化合物進(jìn)一步具有強(qiáng)大的和高度選擇性的乙酰膽堿酯酶作用，該作用使本發(fā)明化合物可用作以這種作用為基礎(chǔ)的藥物。
明確地說，本發(fā)明的多晶型物形式的化合物例如對亨廷頓舞蹈病、Pick病和除阿爾茨海默型老年性癡呆以外的遲發(fā)性共濟(jì)失調(diào)或遲發(fā)性運(yùn)動障礙是有效的。
當(dāng)本發(fā)明的多晶型物形式的化合物用作用于這些疾病的藥物時，可以口服或胃腸外給藥。一般來說，是以靜脈內(nèi)、皮下及肌內(nèi)等注射劑、栓劑或舌下片的形式胃腸外給藥。劑量將明顯取決于癥狀；患者的年齡、性別、體重和敏感性；給藥方法；給藥的時間和間隔，和藥物制劑的性質(zhì)、配方和種類；有效成分的種類，等等，因此對于劑量沒有特別的限制。化合物正常的給藥劑量可以為成人每人每天大約1.0至300mg、優(yōu)選為1至100mg，通常分一至四次給藥。
藥物制劑按照本領(lǐng)域普遍接受的方法制成注射劑、栓劑、舌下片、片劑和膠囊劑型。
制備注射劑時，如果必要的話，將有效成分與pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、懸浮劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、等張劑、防腐劑等混合，然后按照常規(guī)方法制成靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射劑。在這種情況下，必要時按照常規(guī)方法對這些制劑進(jìn)行凍干也是可能的。
懸浮劑的實(shí)例包括甲基纖維素、多乙氧基醚80、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、粉碎的黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉和聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯。
增溶劑的實(shí)例包括聚氧乙烯氫化蓖麻油、多乙氧基醚80、煙酰胺、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇和一種蓖麻油脂肪酸的乙酯。
穩(wěn)定劑的實(shí)例包括亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉和乙醚，防腐劑的實(shí)例包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
附圖的說明

圖1為多晶型物(Ⅰ)的粉末X射線衍射圖案。
圖2為多晶型物(Ⅱ)的粉末X射線衍射圖案。
圖3為多晶型物(Ⅲ)的粉末X射線衍射圖案。
圖4為多晶型物(Ⅳ)的粉末X射線衍射圖案。
圖5為無定形物的粉末X射線衍射圖案。
圖6為多晶型物(Ⅰ)在溴化鉀中的紅外吸收。
圖7為多晶型物(Ⅱ)在溴化鉀中的紅外吸收。
圖8為多晶型物(Ⅲ)在溴化鉀中的紅外吸收。
圖9為多晶型物(Ⅳ)在溴化鉀中的紅外吸收。
圖10為無定形物在溴化鉀中的紅外吸收。
圖11為多晶型物(Ⅰ)的熱重分析與差熱分析(TG-DTA)。
圖12為多晶型物(Ⅱ)的熱重分析與差熱分析(TG-DTA)。
圖13為多晶型物(Ⅲ)的熱重分析與差熱分析(TG-DTA)。
圖14為多晶型物(Ⅳ)的熱重分析與差熱分析(TG-DTA)。
圖15為無定形物的熱重分析與差熱分析(TG-DTA)。
圖16為貯藏在-20℃下的每種多晶型物和無定形物的雜質(zhì)含量變化。
圖17為貯藏在40℃下的每種多晶型物和無定形物的雜質(zhì)含量變化。
圖18為貯藏在60℃下的每種多晶型物和無定形物的雜質(zhì)含量變化。
圖19為貯藏在80℃下的每種多晶型物和無定形物的雜質(zhì)含量變化。
圖20為貯藏在25℃及各種相對濕度條件下的每種多晶型物和無定形物的含水量。
圖21為多晶型物(Ⅰ)的清楚的粉末X射線衍射圖案。
圖22為多晶型物(Ⅱ)的清楚的粉末X射線衍射圖案。
圖23為多晶型物(Ⅲ)的清楚的粉末X射線衍射圖案。
圖24為多晶型物(Ⅳ)的清楚的粉末X射線衍射圖案。
圖25為多晶型物(Ⅴ)的清楚的粉末X射線衍射圖案。
圖26為無定形物的清楚的粉末X射線衍射圖案。
圖27為多晶型物(Ⅰ)在溴化鉀中的清楚的紅外吸收。
圖28為多晶型物(Ⅱ)在溴化鉀中的清楚的紅外吸收。
圖29為多晶型物(Ⅲ)在溴化鉀中的清楚的紅外吸收。
圖30為多晶型物(Ⅳ)在溴化鉀中的清楚的紅外吸收。
圖31為多晶型物(Ⅴ)在溴化鉀中的清楚的紅外吸收。
圖32為無定形物在溴化鉀中的清楚的紅外吸收。
圖33為多晶型物(Ⅰ)的清楚的熱重分析與差熱分析(TG-DTA)。
圖34為多晶型物(Ⅱ)的清楚的熱重分析與差熱分析(TG-DTA)。
圖35為多晶型物(Ⅲ)的清楚的熱重分析與差熱分析(TG-DTA)。
圖36為多晶型物(Ⅳ)的清楚的熱重分析與差熱分析(TG-DTA)。
圖37為多晶型物(Ⅴ)的清楚的熱重分析與差熱分析(TG-DTA)。
圖38為無定形物的清楚的熱重分析與差熱分析(TG-DTA)。
圖1至15所示的產(chǎn)物再次用實(shí)驗(yàn)方法確認(rèn)，得到更清楚的圖表。
實(shí)施例以下實(shí)施例更具體地說明本發(fā)明。無須多言，本發(fā)明技術(shù)范圍不僅限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1至8涉及多晶型物(Ⅰ)的制備方法。
實(shí)施例9至15涉及多晶型物(Ⅱ)的制備方法。
實(shí)施例16至27涉及多晶型物(Ⅲ)的制備方法。
實(shí)施例28涉及多晶型物(Ⅳ)的制備方法。
對照例1是制備鹽酸多奈哌齊的方法。
實(shí)施例1鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)
將一克鹽酸多奈哌齊溶于5毫升甲醇。加入10毫升二異丙醚，在冰水浴中攪拌該混合物，過濾所析出的結(jié)晶，在大氣壓下干燥，得到0.9克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在加熱下，將一克鹽酸多奈哌齊溶于5毫升甲醇。冷卻至室溫后，加入10毫升二異丙醚。繼續(xù)在室溫下攪拌30分鐘，然后過濾所析出的結(jié)晶，在大氣壓下干燥，得到0.9克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例3鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在加熱下，將一克鹽酸多奈哌齊溶于5毫升甲醇。開始冷卻溶液后，在15℃內(nèi)溫下開始析出結(jié)晶。10分鐘后，加入10毫升二異丙醚。繼續(xù)在室溫下攪拌1小時，然后過濾所析出的結(jié)晶，在大氣壓下干燥，得到0.9克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在加熱下，將5克鹽酸多奈哌齊溶于25毫升甲醇，然后將該混合物在冰水浴中冷卻。過濾所析出的結(jié)晶，在大氣壓下干燥，得到4.6克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例5鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)將0.3克多奈哌齊溶于1.5毫升甲醇，然后加入0.97毫升10％的鹽酸在甲醇中的混合物。過濾所析出的結(jié)晶，在大氣壓下干燥，得到0.2克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在加熱下，將0.3克多奈哌齊溶于3毫升乙醇，然后加入3毫升二異丙醚和0.79毫升10％的鹽酸在甲醇中的混合物。過濾所析出的結(jié)晶，在大氣壓下干燥，得到0.2克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在加熱下，將10克多奈哌齊溶于100毫升乙醇。在攪拌下，向其中加入濃鹽酸(3.1克)與乙醇(28毫升)的混合物，然后加入150毫升二異丙醚。結(jié)晶析出后10秒鐘過濾，在大氣壓下干燥，得到9.36克標(biāo)題化合物，收率為85.4％，含水量為5.17％，熔點(diǎn)為225-226℃(分解)。
實(shí)施例8鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在加熱下，將10克鹽酸多奈哌齊溶于50毫升甲醇。在冰水浴中一邊攪拌，一邊加入600毫升二乙醚。繼續(xù)在相同條件下攪拌1小時，然后過濾結(jié)晶，在大氣壓下干燥，得到10.0克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例9鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在加熱下，將13.7克多奈哌齊與4.4毫升鹽酸溶于100毫升乙醇。在室溫下一邊攪拌，一邊加入200毫升二異丙醚。過濾結(jié)晶，在真空下干燥，得到11.2克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例10鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在加熱下，將50克多奈哌齊溶于200毫升乙醇。冷卻至室溫后，加入27.3克的18％氯化氫乙醇溶液。靜置1小時后，混合物在真空下濃縮，然后在大氣壓下干燥所得結(jié)晶，得到55.0克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在加熱下，將0.5克多奈哌齊溶于5毫升乙醇。在室溫下一邊攪拌，一邊加入1.31毫升的10％濃鹽酸乙醇溶液，然后加入5毫升二異丙醚。結(jié)晶析出10分鐘后過濾，在大氣壓下干燥，得到0.4克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例12鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)將5.6克鹽酸多奈哌齊溶于30毫升乙醇，然后加入100毫升二異丙醚?；旌衔镌诒≈欣鋮s。然后過濾結(jié)晶，在50℃下干燥三天，得到4.9克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例13鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在加熱下，將23.3克鹽酸多奈哌齊溶于250毫升乙醇。在冰水浴中一邊攪拌，一邊加入600毫升二乙醚。靜置3小時后，過濾結(jié)晶，在85℃下干燥22小時，得到22.7克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在加熱下，將10克多奈哌齊溶于100毫升乙醇。在攪拌下，加入150毫升濃鹽酸(3.1克)與乙醇(28毫升)的混合物，然后加入150毫升二異丙醚。結(jié)晶析出15分鐘后過濾，在大氣壓下干燥，得到9.0克標(biāo)題化合物，收率為82.1％，熔點(diǎn)為224-226℃(分解)。
實(shí)施例15鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在加熱下，將40.0克鹽酸多奈哌齊溶于700毫升乙醇。在冰水浴中冷卻下，加入500毫升二異丙醚，用刮刀摩擦燒瓶壁進(jìn)行結(jié)晶。然后過濾結(jié)晶，在50℃下干燥12小時，得到31.4克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在加熱下，將161克鹽酸多奈哌齊溶于2000毫升乙醇。冷卻至室溫后，在攪拌下加入5000毫升二乙醚。然后過濾結(jié)晶，在35℃下干燥12小時，得到120克標(biāo)題化合物，收率為74.5％，含水量為0.15％。
實(shí)施例17鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)將308克多奈哌齊溶于700毫升乙醇。在攪拌下，連續(xù)加入230毫升的10％氯化氫乙醇溶液和5000毫升二乙醚。過濾結(jié)晶，在50℃下干燥1小時，然后在60℃下干燥30分鐘，然后在85℃下干燥12小時，得到269克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)將59克多奈哌齊溶于590毫升乙醇。在冰水浴中冷卻下，連續(xù)加入17.8克濃鹽酸和885毫升二異丙醚。在室溫下攪拌過夜后，過濾結(jié)晶，在55℃下干燥22小時，得到62克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例19鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在加熱下，將5克鹽酸多奈哌齊溶于100毫升乙醇。冷卻至室溫后，在攪拌下向其中加入100毫升正己烷，然后在冰水浴中冷卻。繼續(xù)攪拌1小時。過濾結(jié)晶，在室溫下干燥，得到4克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例20鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在加熱下，將一克鹽酸多奈哌齊溶于15毫升二氯甲烷。冷卻至室溫后，在攪拌下向其中加入15毫升正己烷，然后在冰水浴中冷卻。繼續(xù)攪拌1小時。過濾結(jié)晶，在室溫下干燥，得到0.9克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例21鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在加熱下，將0.5克多奈哌齊溶于10毫升丙酮。在室溫下一邊攪拌，一邊向其中加入0.13毫升濃鹽酸。繼續(xù)攪拌30分鐘。過濾結(jié)晶，在85℃下干燥16小時，得到0.5克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例22鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在加熱下，將0.3克多奈哌齊溶于3毫升乙酸乙酯。在室溫下一邊攪拌，一邊加入0.79毫升的10％氯化氫乙醇溶液。過濾結(jié)晶，在85℃下干燥3小時，然后在70℃下干燥16小時，得到0.3克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例23鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在加熱下，將10克多奈哌齊溶于100毫升乙醇。在攪拌下，連續(xù)加入3.1克濃鹽酸與28毫升乙醇的混合物和150毫升二異丙醚。析出結(jié)晶后繼續(xù)攪拌1小時。過濾結(jié)晶，在室溫下干燥，得到9.86克標(biāo)題化合物，收率為90％，含水量為0.26％，熔點(diǎn)為229-231℃(分解)。
實(shí)施例24鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)將5.0克鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)鋪在實(shí)驗(yàn)皿(刻度)上，在85℃、流通空氣下保持7天。得到4.9克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例25鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)將5.0克鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)鋪在實(shí)驗(yàn)皿(刻度)上，在85℃、流通空氣下保持2天，然后在105℃、流通空氣下保持3天。得到4.8克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例26鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)將5.0克鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)鋪在實(shí)驗(yàn)皿(刻度)上，在85℃、流通空氣下保持5天。得到4.9克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例27鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)將5.0克鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)鋪在實(shí)驗(yàn)皿(刻度)上，在105℃、流通空氣下保持3天。得到4.9克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例28鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅳ)將15.0克鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)鋪在實(shí)驗(yàn)皿(刻度)上，繼續(xù)在相對濕度為100％的大氣壓下保持2周。得到14.8克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為226-228℃(分解)。
對照例1鹽酸多奈哌齊的無定形物將15.0克鹽酸多奈哌齊的無定形物溶于300毫升水。將溶液在含有干冰與丙酮的浴中冷凍，在-82℃下凍干(冷凍干燥)4天。得到14.8克標(biāo)題化合物。
參考下列實(shí)施例，將對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
實(shí)施例29至44為多晶型物(Ⅰ)的制備方法。
實(shí)施例45至57為多晶型物(Ⅱ)的制備方法。
實(shí)施例58至98為多晶型物(Ⅲ)的制備方法。
實(shí)施例99至108涉及多晶型物(Ⅳ)的制備方法。
實(shí)施例109為多晶型物(Ⅴ)的制備方法。
實(shí)施例29鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在加熱至40℃下，將1.0克多奈哌齊溶于4毫升甲醇。將溶液在冰水浴中冷卻。在10℃內(nèi)溫下向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升甲醇溶液。繼續(xù)在冰水浴中攪拌90分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.43克標(biāo)題化合物。(含水量5.33％)實(shí)施例30鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在加熱至40℃下，將1.0克多奈哌齊溶于4毫升甲醇。將溶液在冰水浴中冷卻。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升甲醇溶液。5分鐘后，在3℃內(nèi)溫下加入30毫升叔丁基甲基醚(以下簡記為TBME)。繼續(xù)在冰水浴中攪拌30分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.10克標(biāo)題化合物。(含水量5.60％)實(shí)施例31鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在加熱至40℃下，將1.0克多奈哌齊溶于4毫升甲醇。將溶液在冰水浴中冷卻。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升甲醇溶液。5分鐘后，在3℃內(nèi)溫下加入30毫升二異丙醚(以下簡記為IPE)。繼續(xù)在冰水浴中攪拌30分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.13克標(biāo)題化合物。(含水量5.50％)實(shí)施例32鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在加熱至40℃下，將1.0克多奈哌齊溶于4毫升甲醇。將溶液在冰水浴中冷卻。在12℃內(nèi)溫下向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升甲醇溶液。7分鐘后，在3℃內(nèi)溫下繼續(xù)加入30毫升乙酸乙酯。繼續(xù)在冰水浴中攪拌30分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.71克標(biāo)題化合物。(含水量5.22％)實(shí)施例33鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在加熱至40℃下，將1.0克多奈哌齊溶于4毫升甲醇。將溶液在冰水浴中冷卻。冷卻5分鐘后，向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升乙醇溶液。繼續(xù)在冰水浴中攪拌30分鐘。向其中加入少量的鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)。繼續(xù)在冰水浴中進(jìn)一步攪拌30分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.70克標(biāo)題化合物。(含水量5.33％)實(shí)施例34鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在加熱至24℃下，將1.0克多奈哌齊溶于4毫升四氫呋喃(以下簡記為THF)。將溶液在冰水浴中冷卻。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升THF溶液。繼續(xù)在冰水浴中攪拌40分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.00克標(biāo)題化合物。(含水量5.67％)實(shí)施例35鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在加熱至40℃下，將1.0克多奈哌齊溶于9毫升乙腈。將溶液在冰水浴中冷卻。冷卻2分鐘后，向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升乙腈溶液。繼續(xù)在冰水浴中攪拌50分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.63克標(biāo)題化合物。(含水量5.59％)實(shí)施例36鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在加熱至40℃下，將4.0克多奈哌齊溶于20毫升甲醇。將溶液在冰水浴中冷卻。在3℃內(nèi)溫下向其中通入氯化氫氣體，直至環(huán)境呈酸性。繼續(xù)在冰水浴中攪拌20分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到3.40克標(biāo)題化合物。(含水量5.19％)實(shí)施例37鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在回流下，將10.0克鹽酸多奈哌齊溶于60毫升甲醇。停止加熱。在60℃內(nèi)溫下向其中加入120毫升IPE。繼續(xù)在冰水浴中攪拌20分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到9.80克標(biāo)題化合物。(含水量5.87％)
實(shí)施例38鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在回流下，將3.0克鹽酸多奈哌齊溶于18毫升甲醇。停止加熱。在54℃內(nèi)溫下向其中加入36毫升IPE。繼續(xù)在冰水浴中攪拌20分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到2.95克標(biāo)題化合物。(含水量5.55％)元素分析C H N Cl實(shí)測值(％)65.557.53 3.05 8.16實(shí)施例39鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在回流下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于5毫升甲醇。將溶液在冰水浴中冷卻。在3℃內(nèi)溫下向其中加入30毫升TBME。繼續(xù)在冰水浴中攪拌30分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.00克標(biāo)題化合物。(含水量5.40％)實(shí)施例40鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在回流下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于5毫升甲醇。將溶液在冰水浴中冷卻。冷卻2分鐘后，開始析出結(jié)晶。析晶開始后經(jīng)過1分鐘向其中加入30毫升乙酸乙酯。繼續(xù)在冰水浴中攪拌30分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.00克標(biāo)題化合物。(含水量5.60％)實(shí)施例41鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在回流下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于5毫升甲醇。將溶液在冰水浴中冷卻。在3℃內(nèi)溫下向其中加入30毫升正己烷。繼續(xù)在冰水浴中攪拌70分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.89克標(biāo)題化合物。(含水量5.66％)實(shí)施例42鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在回流下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于20毫升乙醇。將溶液在冰水浴中冷卻。繼續(xù)在冰水浴中攪拌70分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.48克標(biāo)題化合物。(含水量5.72％)實(shí)施例43鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在回流下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于25毫升乙醇。將溶液在冰水浴中冷卻。在3℃內(nèi)溫下向其中加入50毫升IPE。繼續(xù)在冰水浴中攪拌5分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.86克標(biāo)題化合物。(含水量5.32％)實(shí)施例44鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在回流下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于20毫升乙醇。將溶液在冰水浴中冷卻。在3℃內(nèi)溫下向其中加入30毫升TBME。繼續(xù)在冰水浴中攪拌30分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.00克標(biāo)題化合物。(含水量5.33％)實(shí)施例45鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在加熱至40℃下，將1.0克多奈哌齊溶于4毫升乙醇。將溶液在冰水浴中冷卻。冷卻4分鐘后，向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升乙醇溶液。3分鐘后，向其中加入30毫升TBME。繼續(xù)在冰水浴中攪拌50分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.08克標(biāo)題化合物。(含水量1.78％)實(shí)施例46鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在加熱至40℃下，將1.0克多奈哌齊溶于9毫升異丙醇(以下簡記為IPA)。將溶液在冰水浴中冷卻。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升IPA溶液。繼續(xù)在冰水浴中攪拌30分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.87克標(biāo)題化合物。(含水量1.10％)實(shí)施例47鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在19℃下，將1.0克多奈哌齊溶于9毫升丙酮。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升丙酮溶液。繼續(xù)在室溫下攪拌5分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.87克標(biāo)題化合物。(含水量0.83％)實(shí)施例48鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在24℃下，將1.0克多奈哌齊溶于9毫升丙酮。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升丙酮溶液。繼續(xù)在冰水浴中攪拌30分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.92克標(biāo)題化合物。(含水量0.61％)實(shí)施例49鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在24℃下，將1.0克多奈哌齊溶于9毫升THF。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升THF溶液。繼續(xù)在冰水浴中攪拌30分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.09克標(biāo)題化合物。(含水量0.78％)實(shí)施例50鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在21℃下，將3.0克多奈哌齊溶于30毫升丙酮。在室溫下向其中通入氯化氫氣體，直至環(huán)境呈酸性。攪拌3分鐘后，過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到2.80克標(biāo)題化合物。(含水量2.78％)實(shí)施例51鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在18℃下，將4.0克多奈哌齊溶于20毫升二氯甲烷。將溶液在冰水浴中冷卻。在4℃內(nèi)溫下向其中通入氯化氫氣體，直至環(huán)境呈酸性。向其中通入氬氣。在冰水浴中攪拌2小時后，過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到4.09克標(biāo)題化合物。(含水量0.81％)實(shí)施例52鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在回流下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于20毫升乙醇。將溶液在冰水浴中冷卻。在20℃內(nèi)溫下向其中加入30毫升TBME。繼續(xù)在冰水浴中攪拌3小時。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.92克標(biāo)題化合物。(含水量0.79％)實(shí)施例53鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在回流下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于20毫升乙醇。將溶液在冰水浴中冷卻至室溫。在20℃內(nèi)溫下向其中加入30毫升TBME。繼續(xù)在室溫下攪拌20分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.80克標(biāo)題化合物。(含水量0.52％)實(shí)施例54鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在回流下，將10.0克鹽酸多奈哌齊溶于100毫升乙醇。在攪拌下，將溶液加入到200毫升在冰水浴中冷卻的IPE。繼續(xù)攪拌5分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到9.40克標(biāo)題化合物。(含水量0.19％)元素分析C H N Cl實(shí)測值(％) 69.127.20 3.32 8.61
實(shí)施例55鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在18℃下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于20毫升二氯甲烷。將溶液在冰水浴中冷卻。向其中加入30毫升TBME。在冰水浴中攪拌3分鐘后，過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.88克標(biāo)題化合物。(含水量2.33％)實(shí)施例56鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)將2.0克鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)鋪在實(shí)驗(yàn)皿(刻度)上，在80℃、減壓下保持16小時。得到1.89克標(biāo)題化合物。(含水量0.22％)實(shí)施例57鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)將2.0克鹽酸多奈哌齊的無定形物鋪在實(shí)驗(yàn)皿(刻度)上，在80℃、減壓下保持16小時。得到1.98克標(biāo)題化合物。(含水量1.15％)實(shí)施例58鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在加熱至40℃下，將1.0克多奈哌齊溶于4毫升甲醇。將溶液在冰水浴中冷卻。在7℃內(nèi)溫下向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升甲醇溶液。攪拌5分鐘后，繼續(xù)向其中加入30毫升丙酮。繼續(xù)在冰水浴中攪拌1小時。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.44克標(biāo)題化合物。(含水量0.11％)實(shí)施例59鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在加熱至40℃下，將1.0克多奈哌齊溶于4毫升乙醇。將溶液在冰水浴中冷卻至室溫。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升乙醇溶液。5分鐘后，在22℃內(nèi)溫下向其中加入30毫升TBME。繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.09克標(biāo)題化合物。(含水量0.19％)元素分析C H N Cl實(shí)測值(％) 69.277.23 3.34 8.58實(shí)施例60鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)
在加熱至40℃下，將1.0克多奈哌齊溶于9毫升乙酸乙酯。將溶液在冰水浴中冷卻。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升乙酸乙酯溶液。繼續(xù)在室溫下攪拌30分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.08克標(biāo)題化合物。(含水量0.21％)實(shí)施例61鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在21℃下，將1.0克多奈哌齊溶于9毫升乙腈。將溶液在冰水浴中冷卻。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升乙腈溶液。溶液變?yōu)榫?。繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.05克標(biāo)題化合物。(含水量0.05％)實(shí)施例62鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在加熱至40℃下，將1.0克多奈哌齊溶于9毫升丙酮。將溶液在冰水浴中冷卻至室溫。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升丙酮溶液。繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.08克標(biāo)題化合物。(含水量0.03％)實(shí)施例63鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在20℃下一邊攪拌，一邊將1.0克多奈哌齊溶于由29毫升丙酮與1毫升離子交換純水組成的混合物。將溶液在冰水浴中冷卻。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升丙酮溶液。在冰水浴中攪拌30分鐘后，過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.83克標(biāo)題化合物。(含水量0.56％)實(shí)施例64鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在24℃下，將1.0克多奈哌齊溶于9毫升THF。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升THF溶液。繼續(xù)在冰水浴中攪拌30分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.09克標(biāo)題化合物。(含水量0.54％)實(shí)施例65鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在加熱至40℃下，將1.0克多奈哌齊溶于4毫升DMF。將溶液在冰水浴中冷卻。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升DMF溶液。繼續(xù)在冰水浴中攪拌30分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.08克標(biāo)題化合物。(含水量0.72％)
實(shí)施例66鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在20℃下，將1.0克多奈哌齊大部分溶于9毫升DMSO。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升DMSO溶液。在室溫下攪拌1小時后，向其中加入30毫升TBME。繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.97克標(biāo)題化合物。(含水量0.25％)實(shí)施例67鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在加熱至40℃下，將2.0克多奈哌齊溶于20毫升乙醇。將溶液在冰水浴中冷卻至室溫。在24℃內(nèi)溫下向其中通入氯化氫氣體，直至環(huán)境呈酸性。攪拌10分鐘后，加入50毫升TBME。繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到2.11克標(biāo)題化合物。(含水量0.07％)實(shí)施例68鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在20℃下，將2.0克多奈哌齊溶于30毫升甲苯。在室溫下向其中通入氯化氫氣體，直至環(huán)境呈酸性。向其中通入氬氣。攪拌30分鐘后，過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到2.21克標(biāo)題化合物。(含水量0.65％)實(shí)施例69鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在回流下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于5毫升甲醇。停止加熱。在室溫下攪拌過夜后，繼續(xù)在冰水浴中另外攪拌2小時。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.90克標(biāo)題化合物。(含水量0.05％)實(shí)施例70鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在回流下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于5毫升甲醇。將溶液冷卻，然后在40℃內(nèi)溫下向其中加入30毫升TBME。繼續(xù)在40℃下攪拌3小時?；旌衔镌诒≈欣鋮s，保持?jǐn)嚢?5分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.94克標(biāo)題化合物。(含水量0.13％)實(shí)施例71鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在回流下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于5毫升甲醇。將溶液在冰水浴中冷卻。4分鐘后，開始析出結(jié)晶。向其中加入30毫升乙腈，然后結(jié)晶立即溶解。在室溫下攪拌過夜后，過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.10克標(biāo)題化合物。(含水量0.09％)實(shí)施例72鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在回流下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于20毫升乙醇。將溶液冷卻，然后在40℃內(nèi)溫下向其中加入30毫升TBME。繼續(xù)在40℃下攪拌3小時?；旌衔镌诒≈欣鋮s，保持?jǐn)嚢?0分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.97克標(biāo)題化合物。(含水量0.14％)實(shí)施例73鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在回流下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于120毫升IPA。停止加熱。在室溫下保持?jǐn)嚢柽^夜。繼續(xù)在冰水浴中攪拌1小時。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.92克標(biāo)題化合物。(含水量0.21％)實(shí)施例74鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在100℃下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于15毫升N,N-二甲基甲酰胺。停止加熱，溶液保持?jǐn)嚢柽^夜。在20℃內(nèi)溫下向其中加30毫升TBME。混合物在冰水浴中冷卻，保持?jǐn)嚢?小時。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.90克標(biāo)題化合物。(含水量0.10％)實(shí)施例75鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在加熱至80℃下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于15毫升二甲基亞砜(以下簡記為DMSO)。將溶液在冰水浴中冷卻至室溫。在20℃內(nèi)溫下向其中加入30毫升TBME。繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.01克標(biāo)題化合物。(含水量0.08％)實(shí)施例76至95鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在室溫下，將1.0克如下表所示的物質(zhì)懸浮于10毫升如下表所示的溶劑。繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例物質(zhì) 溶劑 產(chǎn)量76多晶型物(Ⅰ) 甲醇 0.91克77多晶型物(Ⅰ) 乙醇 0.94克78多晶型物(Ⅰ) 乙酸乙酯 0.93克79多晶型物(Ⅰ) 丙酮 0.93克80 多晶型物(Ⅱ) 甲醇 0.93克81 多晶型物(Ⅱ) 乙醇 0.95克82 多晶型物(Ⅱ) 乙酸乙酯 0.95克83 多晶型物(Ⅱ) 丙酮 0.94克84 多晶型物(Ⅳ) 甲醇 0.92克85 多晶型物(Ⅳ) 乙醇 0.90克86 多晶型物(Ⅳ) 乙酸乙酯 0.92克87 多晶型物(Ⅳ) 丙酮 0.94克88 多晶型物(Ⅴ) 甲醇 0.96克89 多晶型物(Ⅴ) 乙醇 0.93克90 多晶型物(Ⅴ) 乙酸乙酯 0.97克91 多晶型物(Ⅴ) 丙酮 0.92克92 無定形物 甲醇 0.94克93 無定形物 乙醇 0.94克94 無定形物 乙酸乙酯 0.92克95 無定形物 丙酮 0.96克實(shí)施例96鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在加熱至40℃下，將10.0克多奈哌齊溶于100毫升乙醇。將溶液冷卻至室溫。在20℃內(nèi)溫下向其中加入3.01克濃鹽酸。將溶液置于冰水浴中。攪拌9分鐘后，在3℃內(nèi)溫下向其中加入150毫升異丙醚。繼續(xù)在冰水浴中攪拌300分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例97鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在加熱至40℃下，將10.0克多奈哌齊溶于100毫升乙醇。將溶液冷卻至室溫。在20內(nèi)溫下向其中加入3.01克濃鹽酸。攪拌9分鐘后，在20℃內(nèi)溫下向其中加入150毫升異丙醚。繼續(xù)在室溫下攪拌120分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例98鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)在加熱至40℃下，將10.0克多奈哌齊溶于100毫升乙醇。將溶液冷卻至室溫。在20℃內(nèi)溫下向其中加入3.01克濃鹽酸。將溶液置于油浴中，加熱至40℃內(nèi)溫。在40℃內(nèi)溫下向其中加入150毫升異丙醚。繼續(xù)在60℃內(nèi)溫下攪拌20分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例99鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅳ)在22℃下一邊攪拌，一邊將2.0克多奈哌齊溶于由0.65克濃鹽酸與10毫升離子交換純水組成的混合物。在室溫下攪拌1小時后，過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.80克標(biāo)題化合物。(含水量11.00％)實(shí)施例100鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅳ)在22℃下一邊攪拌，一邊將1.0克多奈哌齊溶于由0.31克濃鹽酸與4毫升離子交換純水組成的混合物。向其中加入100毫升THF。繼續(xù)在室溫下攪拌30分鐘。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.06克標(biāo)題化合物。(含水量11.14％)實(shí)施例101鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅳ)在20℃下一邊攪拌，一邊將3.0克多奈哌齊溶于由88毫升THF與3毫升離子交換純水組成的混合物。向其中加入0.93克濃鹽酸的2毫升THF溶液。在冰水浴中攪拌30分鐘后，過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到3.21克標(biāo)題化合物。(含水量11.34％)元素分析C H N Cl實(shí)測值(％) 61.307.762.867.68實(shí)施例102鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅳ)在22℃下，將1.0克多奈哌齊溶于9毫升甲苯。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升甲苯溶液。繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.23克標(biāo)題化合物。(含水量11.40％)實(shí)施例103鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅳ)在21℃下，將1.0克多奈哌齊溶于9毫升正己烷。向其中加入0.31克濃鹽酸的1毫升正己烷溶液。繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.23克標(biāo)題化合物。(含水量11.24％)實(shí)施例104鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅳ)在20℃下，將1.0克多奈哌齊溶于由1毫升甲醇、3毫升離子交換純水與0.93克濃鹽酸組成的混合物。繼續(xù)在室溫下攪拌3天。過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.83克標(biāo)題化合物。(含水量11.04％)實(shí)施例105鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅳ)將2.0克多奈哌齊懸浮在10毫升離子交換純水中。在23℃內(nèi)溫下向其中通入氯化氫氣體，直至變?yōu)榫?。在室溫下攪?.5小時后，過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到1.77克標(biāo)題化合物。(含水量11.10％)實(shí)施例106鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅳ)在加熱至60℃下，將1.0克鹽酸多奈哌齊溶于5毫升離子交換純水。將溶液冷卻至室溫。在室溫下攪拌過夜后，過濾所析出的結(jié)晶，然后干燥，得到0.92克標(biāo)題化合物。(含水量11.12％)實(shí)施例107鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅳ)將1.0克鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)鋪在實(shí)驗(yàn)皿(刻度)上，在相對濕度為90％的大氣壓下保持24小時。得到1.15克多晶型物(Ⅳ)。(含水量12.33％)實(shí)施例108鹽酸多奈哌齊的無定形物與多晶型物(Ⅳ)將10.0克鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅲ)鋪在實(shí)驗(yàn)皿(刻度，φ=250mm)上，在21℃下溶于300毫升離子交換純水。將該溶液移入冷凍干燥設(shè)備中，干燥3天，得到9.90克無定形物。將該物質(zhì)在相對濕度為90％的大氣壓下保持24小時。得到11.20克多晶型物(Ⅳ)。(含水量11.21％)實(shí)施例109鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅴ)將2.0克鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅳ)鋪在實(shí)驗(yàn)皿(刻度，φ=250mm)上，在80℃、減壓下保持16小時。得到1.75克標(biāo)題化合物。(含水量0.28％)
最后，將本發(fā)明鑒于穩(wěn)定性或吸濕性的功效與鹽酸多奈哌齊的無定形物進(jìn)行比較。本發(fā)明提供了如下有利結(jié)果(1)穩(wěn)定性測定(測量方法)10毫克的每種鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)至(Ⅳ)分別取一對樣品，置于試管中。它們貯藏在下列條件下，定時測量雜質(zhì)含量。
條件貯藏期80℃ 1周2周60℃ 2周 1個月40℃ 1個月 3個月-20℃ 1周2周 1個月 3個月(HPLC純度測量的方法和條件)向每支試管的上述樣品中加入10毫升下列HPLC流動相。在下列條件下測量每份樣品的雜質(zhì)含量。計算兩次結(jié)果的平均值。
柱(固相) Inertsil ODS-Ⅱ(4.6mm I.D.×150mm)流動相 CH3CN/水/70％HClO4(V/V/V=300∶700∶1)檢測器 UV 271nm流速 1.0ml/min注射體積 5ml柱溫 室溫結(jié)果1)貯藏在-20℃下。(參看圖16)雜質(zhì)(％) 0 1周 2周 1個月 3個月多晶型物(Ⅰ) 0.11 0.12 0.12 0.13 0.11多晶型物(Ⅱ) 0.09 0.09 0.13 0.10 0.09多晶型物(Ⅲ) 0.15 0.14 0.13 0.13 0.15多晶型物(Ⅳ) 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08無定形物 0.12 0.14 0.15 0.15 0.14
2)貯藏在40下。(參看圖17)雜質(zhì)(％)0 1個月3個月多晶型物(Ⅰ)0.110.12 0.13多晶型物(Ⅱ)0.090.08 0.08多晶型物(Ⅲ)0.150.14 0.15多晶型物(Ⅳ)0.080.08 0.07無定形物0.120.20 0.453)貯藏在60℃下。(參看圖18)雜質(zhì)(％)0 2周 1個月多晶型物(Ⅰ)0.110.12 0.13多晶型物(Ⅱ)0.090.12 0.09多晶型物(Ⅲ)0.150.14 0.14多晶型物(Ⅳ)0.080.09 0.13無定形物0.120.30 0.394)貯藏在80℃下。(參看圖19)雜質(zhì)(％)0 1周 2周多晶型物(Ⅰ)0.110.12 0.19多晶型物(Ⅱ)0.090.20 0.22多晶型物(Ⅲ)0.150.14 0.14多晶型物(Ⅳ)0.080.09 0.19無定形物0.122.02 3.29從上述結(jié)果可明顯看出，多晶型物(Ⅰ)至(Ⅳ)的耐熱穩(wěn)定性優(yōu)于無定形物。
(2)吸濕性測定(測量方法)在25℃下，將多晶型物(Ⅰ)至(Ⅳ)貯藏在具有下列相對濕度的大氣壓下。按照日本藥典介紹的一般方法(Karl Fischer法)測量含水量。結(jié)果(參看圖20)含水量(％)相對濕度 多晶型物(％) (Ⅰ) (Ⅱ) (Ⅲ) (Ⅳ) 無定形物起始 4.34 0.26 0.11 12.87 2.0310.6 4.54 0.28 0.15 10.70 4.0922.2 4.75 0.29 0.14 10.60 4.7831.0 5.07 0.32 0.26 10.77 5.6142.8 5.25 0.39 0.13 11.03 7.8051.0 5.38 0.43 0.15 11.28 9.2961.8 5.49 0.40 0.18 11.40 12.0175.0 5.65 1.73 0.15 11.62 13.8984.0 5.64 13.700.16 11.72 13.7493.0 5.76 13.990.15 11.84 14.5196.6 5.88 14.180.17 11.80 14.53100.010.3715.939.71 12.26 15.44上述結(jié)果中，多晶型物(Ⅰ)至(Ⅳ)分別在相對濕度直至96.6％、75.0％、96.6％、100％時不表現(xiàn)出吸濕性。無定形的鹽酸多奈哌齊在相對濕度為10.6％及以上表現(xiàn)出吸濕性。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)至(Ⅳ)具有突出的熱穩(wěn)定性和較低的吸濕性。
權(quán)利要求
1．鹽酸多奈哌齊，即鹽酸1-芐基-4-[(5,6-二甲氧基-1-二氫茚酮)-2-基]甲基-哌啶，以選自由(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)組成的組的多晶型物形式存在，每種多晶型物是由粉末X射線衍射圖案中在如下所示衍射度下因如下以I/I0表示的強(qiáng)度而得到的峰以及在溴化鉀中的紅外吸收光譜中如下所示以厘米倒數(shù)表示的吸收峰來規(guī)定的(1)多晶型物(Ⅰ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度強(qiáng)度(2θ,°) (I/I0)9.94 2410.60 1912.66 6913.12 5513.66 4413.86 4014.92 4915.26 1716.08 3516.86 3417.50 3417.58 4218.42 2019.28 2719.80 4519.94 4521.22 10022.00 3222.54 3122.98 4923.60 5623.78 7523.92 7826.46 3328.02 2529.50 37.溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為463,502,563,589,604,701,750,759,799,860,922,947,972,1012,1038,1104,1120,1128,1175,1192,1218,1250,1267,1316,1368,1410,1433,1440,1455,1472,1502,1591,1606,1644,1684,2412,2530,2559,2595,2620,2717,2840,2858,2924,3004,3074,3259,3373,3547,3589 cm-1.(2)多晶型物(Ⅱ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度 強(qiáng)度(2θ,°) (I/I0)7.40 89.88 10012.36 1315.54 4016.10 3816.22 3816.48 3517.30 1718.04 2018.44 1718.84 1919.34 1919.84 4721.16 2422.40 1923.18 3324.02 2224.92 2525.72 2726.40 1827.22 14溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為699,748,762,845,947,1009,1035,1067,1103,1118,1129,1174,1193,1206,1222,1247,1267,1317,1365,1422,1436,1456,1465,1502,1592,1607,1688,2412,2489,2627,2846,2868,2913,2928,3435 cm-1.(3)多晶型物(Ⅲ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度 強(qiáng)度(2θ,°) (I/I0)6.56 309.94 813.00 1715.00 4715.26 1415.74 616.48 3517.42 418.10 2118.50 5619.50 1720.10 3220.94 2121.66 10022.32 2522.92 1723.92 1924.68 1726.00 4427.20 2328.02 2928.22 4028.60 13.溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為559,641,648,702,749,765,786,807,851,872,927,949,966,975,982,1007,1034,1071,1080,1111,1119,1131,1177,1190,1205,1217,1230,1250,1265,1292,1313,1367,1389,1420,1438,1453,1461,1470,1500,1589,1605,1697,2407,2419,2461,2624,2641,2651,2667,2837,2848,2873,2924,2954,2961,2993,3007,3377,3433 cm-1.(4)多晶型物(Ⅳ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度強(qiáng)度(2θ,°)(I/I0)6.24 159.66 1211.04 2212.12 2412.54 6712.76 6113.98 2714.42 1514.88 1116.34 1217.4610018.12 2518.60 3219.06 1519.98 7420.42 4120.62 3421.30 4821.80 6322.58 7823.04 4624.00 3224.54 4925.14 9025.36 9926.06 3428.10 4128.58 399.30 3129.44 28.溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為401,431,459,467,490,506,518,561,586,606,631,651,709,758,766,857,944,1009,1041,1106,1119,1132,1213,1225,1265,1304,1318,1429,1458,1470,1500,1589,1605,1630,1647,1683,2562,2577,2608,2634,2689,2717,2836,2924,2949,2989,3007,3032,3061,3322,3376,3422 cm-1.
2．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊從甲醇中結(jié)晶的步驟。
3．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于甲醇和向該溶液中加入二乙醚或異丙醚的步驟。
4．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于甲醇和將該溶液加入到二乙醚或異丙醚中的步驟。
5．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于甲醇和向該溶液中加入鹽酸或氯化氫的步驟。
6．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于乙醇、向該溶液中加入異丙醚和向該混合物中加入鹽酸或氯化氫的步驟。
7．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于乙醇、向該溶液中加入鹽酸或氯化氫、向該混合物中加入異丙醚和立即過濾結(jié)晶狀沉淀的步驟。
8．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅱ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于乙醇和向該溶液中加入二乙醚或異丙醚的步驟。
9．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅱ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于乙醇、向該溶液中加入異丙醚、混合物產(chǎn)生沉淀后攪拌10至30分鐘和過濾結(jié)晶狀沉淀的步驟。
10．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅱ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊與鹽酸或氯化氫溶于乙醇和向該溶液中加入二乙醚的步驟。
11．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅱ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于乙醇、向該溶液中加入鹽酸或氯化氫和濃縮該混合物的步驟。
12．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅱ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于乙醇、向該溶液中加入鹽酸或氯化氫和向該混合物中加入異丙醚的步驟。
13．如權(quán)利要求12所要求保護(hù)的方法，該方法進(jìn)一步包括在攪拌10至60分鐘后過濾結(jié)晶狀沉淀。
14．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于乙醇和向該溶液中加入二乙醚的步驟。
15．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于二氯甲烷和向該溶液中加入正己烷的步驟。
16．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于丙酮和向該溶液中加入鹽酸或氯化氫的步驟。
17．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于乙酸乙酯和向該溶液中加入鹽酸或氯化氫的步驟。
18．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于乙醇、向該溶液中加入鹽酸或氯化氫和向該混合物中加入一種選自二乙醚、異丙醚與正己烷的溶劑的步驟。
19．如權(quán)利要求18所要求保護(hù)的方法，其中該溶劑為異丙醚，在產(chǎn)生結(jié)晶狀沉淀后一或多個小時內(nèi)過濾該結(jié)晶狀沉淀。
20．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括加熱如權(quán)利要求1定義的多晶型物(Ⅰ)或(Ⅱ)的步驟。
21．一種如權(quán)利要求1定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅳ)的制備方法，該方法包括濕潤如權(quán)利要求1定義的多晶型物(Ⅱ)的步驟。
22．一種伴有乙酰膽堿酯酶活性的疾病的治療方法，該方法是通過對患者給以一種藥理學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1定義的多晶型物形式的鹽酸多奈哌齊，用來抑制乙酰膽堿酯酶活性。
23．如權(quán)利要求22所要求保護(hù)的方法，其中該疾病為老年性癡呆。
24．如權(quán)利要求22所要求保護(hù)的方法，其中該疾病為阿爾茨海默型老年性癡呆。
25．一種治療組合物，該組合物含有一種藥理學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1定義的多晶型物形式的鹽酸多奈哌齊和一種藥理學(xué)上可接受的載體。
26．如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽酸多奈哌齊，是以多晶型物(Ⅰ)的形式存在。
27．如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽酸多奈哌齊，是以多晶型物(Ⅱ)的形式存在。
28．如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽酸多奈哌齊，是以多晶型物(Ⅲ)的形式存在。
29．如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的鹽酸多奈哌齊，是以多晶型物(Ⅳ)的形式存在。
30．鹽酸多奈哌齊，即鹽酸1-芐基-4-[(5,6-二-甲氧基-1-二氫茚酮)-2-基]甲基-哌啶，以選自由(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)組成的組的多晶型物形式存在，每種多晶型物是由粉末X射線衍射圖案中在如下所示衍射度下以如下以I/I0表示的強(qiáng)度而得到的峰以及在溴化鉀中的紅外吸收光譜中如下所示以厘米倒數(shù)表示的吸收峰來規(guī)定的(1)多晶型物(Ⅰ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度強(qiáng)度(2θ,°) (I/I0)9.82 1310.48 1812.52 9313.02 6913.52 3413.74 3714.78 3116.00 4516.76 3717.46 3419.18 2619.66 3221.0410021.16 8222.92 5223.82 7224.14 32.溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為562.7,603.2,700.4,749.6,798.1,859.2,896.0,921.3,946.3,971.8,1038.0,1119.3,1216.8,1266.0,1315.4,1367.7,1454.1,1501.5,1537.8,1555.9,1590.7,1643.7,1681.9,2350.9,2534.0,2922.1,3381.8,3585.2 cm-1.(2)多晶型物(Ⅱ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度強(qiáng)度(2θ,°)(I/I0)10.10 7612.64 1415.74 8515.82 8616.20 10016.46 8717.40 5017.50 4817.88 3118.36 2818.58 5118.66 4619.48 4220.18 8120.80 3622.26 4523.38 8623.52 5924.06 3424.32 5525.14 4425.44 5025.72 3925.96 3526.14 2528.06 2528.20 3428.38 34.溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為560.1,698.9,749.1,846.2,947.6,1036.1,1119.3,1222.7,1266.4,1318.7,1364.1,1458.3,1500.9,1522.3,1534.0,1542.6,1560.2,1570.3,1592.0,1637.0,1647.9,1654.4,1689.5,1718.3,1734.7,1751.7,1773.9,1793.8,1830.7,1846.0,1870.1,2345.1,2489.9,2927.9,3448.1 cm-1.(3)多晶型物(Ⅲ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度 強(qiáng)度(2θ,°)(I/I0)6.48 219.84712.96 1914.94 4515.20 1316.44 3118.04 2018.46 5519.44 1720.02 3020.86 2021.02 1321.5810022.22 2322.90 1523.92 1324.64 1525.92 4026.18 1727.14 2128.14 3728.56 1129.94 12.溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為558.3,641.1,702.4,748.5,765.0,786.1,807.3,850.8,872.0,926.8,974.9,1034.1,1071.5,1111.6,1190.1,1216.6,1265.4,1291.9,1312.9,1364.4,1420.2,1438.1,1458.8,1499.1,1522.2,1542.6,1560.1,1570.2,1589.1,1638.8,1647.8,1654.3,1697.3,1718.1,1734.5,1751.4,1773.7,1793.5,1845.8,2345.3,2461.6,2924.2,3447.9 cm-1.(4)多晶型物(Ⅳ)粉末X射線衍射圖案中的峰為衍射角度 強(qiáng)度(2θ,°)(I/I0)9.64 1110.92 1112.46 6312.72 1713.86 2714.42 1217.36 10018.54 3919.90 3721.18 3521.74 3922.48 6022.96 3624.10 1725.28 7028.00 2728.50 27.溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為561.5,709.0,766.2,786.3,804.9,857.0,944.3,979.3,1041.5,1118.7,1264.6,1318.7,1364.1,1458.1,1499.2,1542.5,1560.1,1588.1,1636.6,1647.8,1654.3,1684.3,1718.2,1734.4,1751.4,1773.7,1793.5,1830.5,1845.8,1870.1,2344.8,2369.3,2719.2,2922.9,3324.0 cm-1.(5)多晶型物(Ⅴ)衍射角度 強(qiáng)度(2θ,°) (I/I0)6.58 76.86 2710.123212.543312.904313.646415.582717.226918.447218.961919.302519.641919.742520.301920.46 1721.10 1521.96 10022.24 3224.22 6324.66 9625.36 6026.14 1526.82 4427.52 2427.96 1528.20 4929.58 1329.66 1729.76 17.溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(shù)(cm-1)為506.5,559.7,594.4,698.0,740.8,805.1,861.9,948.5,972.1,1039.9,1120.8,1220.7,1264.8,1314.6,1364.1,1458.0,1499.5,1542.5,1560.2,1592.1,1692.9,2500.1,2924.2,2998.9,3422.1cm-1.
31．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括在低于10℃下將鹽酸多奈哌齊從甲醇中結(jié)晶的步驟。
32．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于甲醇、向該溶液中加入鹽酸或氯化氫和向該溶液中加入叔丁基甲基醚、二異丙醚或乙酸乙酯的步驟。
33．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于乙醇、向該溶液中加入鹽酸或氯化氫的步驟。
34．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于小于6倍體積的四氫呋喃和向該溶液中加入鹽酸或氯化氫的步驟。
35．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于乙腈、向該溶液中加入鹽酸或氯化氫的步驟。
36．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于甲醇、在開始析出結(jié)晶后向該溶液中加入叔丁基甲基醚。
37．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于甲醇、向該溶液中加入乙酸乙酯的步驟。
38．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于甲醇、向該溶液中加入正己烷的步驟。
39．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊從乙醇中結(jié)晶的步驟。
40．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于乙醇和在低于10℃下向該溶液中加入叔丁基甲基醚的步驟。
41．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅱ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于乙醇、向該溶液中加入鹽酸或氯化氫和繼續(xù)加入叔丁基甲基醚的步驟。
42．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅱ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于異丙醇或二氯甲烷和向該溶液中加入鹽酸或氯化氫的步驟。
43．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅱ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于丙酮、向該溶液中加入鹽酸或氯化氫和在析出結(jié)晶后30分鐘內(nèi)過濾結(jié)晶狀沉淀的步驟。
44．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅱ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于乙醇和在10至30℃的溫度范圍內(nèi)向該溶液中加入叔丁基甲基醚的步驟。
45．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅱ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于乙醇和向該溶液中加入二異丙醚的步驟。
46．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅱ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于二氯甲烷和向該溶液中加入叔丁基甲基醚的步驟。
47．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅱ)的制備方法，該方法包括干燥鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅰ)或無定形物的步驟。
48．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于甲醇、向該溶液中加入鹽酸或氯化氫和繼續(xù)加入丙酮的步驟。
49．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于乙醇、向該溶液中加入鹽酸或氯化氫和向該溶液中加入叔丁基甲基醚的步驟。
50．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于乙腈和向該溶液中加入鹽酸或氯化氫的步驟。
51．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于大于6倍體積的四氫呋喃和向該溶液中加入鹽酸或氯化氫的步驟。
52．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于丙酮與水的混合物和向該溶液中加入鹽酸或氯化氫的步驟。
53．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于N,N-二甲基甲酰胺和向該溶液中加入鹽酸或氯化氫的步驟。
54．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于二甲基亞砜、向該溶液中加入鹽酸或氯化氫和加入叔丁基甲基醚的步驟。
55．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于甲苯、向該溶液中加入鹽酸或氯化氫的步驟。
56．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括在不低于10℃的溫度下將鹽酸多奈哌齊從甲醇中結(jié)晶的步驟。
57．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于甲醇和向該均相溶液中加入叔丁基甲基醚的步驟。
58．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于甲醇和向該溶液中加入乙腈的步驟。
59．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于乙醇和在高于30℃的溫度下向該溶液中加入叔丁基甲基醚的步驟。
60．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊從異丙醇中結(jié)晶的步驟。
61．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于N,N-二甲基甲酰胺和向該溶液中加入叔丁基甲基醚的步驟。
62．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊溶于二甲基亞砜和加入叔丁基甲基醚的步驟。
63．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅰ)在溶劑中轉(zhuǎn)化的步驟。
64．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)在溶劑中轉(zhuǎn)化的步驟。
65．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅳ)在溶劑中轉(zhuǎn)化的步驟。
66．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅴ)在溶劑中轉(zhuǎn)化的步驟。
67．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅲ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊的無定形物在溶劑中轉(zhuǎn)化的步驟。
68．如權(quán)利要求63至67所要求保護(hù)的方法，其中該溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮。
69．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅳ)的制備方法，該方法包括濕潤如權(quán)利要求30定義的多晶型物(Ⅱ)的步驟。
70．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅳ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于含有或不含四氫呋喃的水和向該溶液中加入鹽酸或氯化氫的步驟。
71．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅳ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于鹽酸和向該溶液中加入四氫呋喃的步驟。
72．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅳ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于甲苯和向該溶液中加入鹽酸的步驟。
73．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅳ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊溶于正己烷和向該溶液中加入鹽酸的步驟。
74．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅳ)的制備方法，該方法包括將多奈哌齊在甲醇與鹽酸的混合物中結(jié)晶的步驟。
75．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅳ)的制備方法，該方法包括將鹽酸多奈哌齊從水中結(jié)晶的步驟。
76．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅳ)的制備方法，該方法包括濕潤鹽酸多奈哌齊的無定形物的步驟。
77．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅳ)的制備方法，該方法包括濕潤鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅱ)的步驟。
78．一種如權(quán)利要求30定義的鹽酸多奈哌齊多晶型物(Ⅴ)的制備方法，該方法包括干燥鹽酸多奈哌齊的多晶型物(Ⅳ)的步驟。
79．一種伴有乙酰膽堿酯酶活性的疾病的治療方法，該方法是通過對人類患者給以一種藥理學(xué)上有效量的如權(quán)利要求30定義的多晶型物形式的鹽酸多奈哌齊，用來抑制乙酰膽堿酯酶活性。
80．如權(quán)利要求30所要求保護(hù)的方法，其中該疾病為老年性癡呆。
81．如權(quán)利要求30所要求保護(hù)的方法，其中該疾病為阿爾茨海默型老年性癡呆。
82．一種治療組合物，該組合物含有一種藥理學(xué)上有效量的如權(quán)利要求30定義的多晶型物形式的鹽酸多奈哌齊和一種藥理學(xué)上可接受的載體。
83．如權(quán)利要求30所要求保護(hù)的鹽酸多奈哌齊，是以多晶型物(Ⅰ)的形式存在。
84．如權(quán)利要求30所要求保護(hù)的鹽酸多奈哌齊，是以多晶型物(Ⅱ)的形式存在。
85．如權(quán)利要求30所要求保護(hù)的鹽酸多奈哌齊，是以多晶型物(Ⅲ)的形式存在。
86．如權(quán)利要求30所要求保護(hù)的鹽酸多奈哌齊，是以多晶型物(Ⅳ)的形式存在。
87．如權(quán)利要求30所要求保護(hù)的鹽酸多奈哌齊，是以多晶型物(Ⅴ)的形式存在。
全文摘要
提供了以四種多晶型物形式的鹽酸多奈哌齊、即鹽酸1－芐基－4－[(5,6－二甲氧基－1－二氫茚酮)－2－基]甲基－哌啶,該多晶型物在藥物用途中對熱和潮濕是穩(wěn)定的。它們可用工業(yè)方法制備。它們是由X射線粉末衍射圖案中的峰和在溴化鉀中的紅外吸收光譜中的吸收峰來規(guī)定的。
文檔編號C07D211/00GK1221404SQ97195263
公開日1999年6月30日 申請日期1997年6月6日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月7日
發(fā)明者今井昭生, 渡邊英明, 梶間隆, 石濱泰, 大塚昭代, 田中智英, 奈良部幸夫 申請人:衛(wèi)材株式會社