專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸多奈哌齊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸多奈哌齊的制備方法，屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸多奈哌齊(Donepezil hydrochloride, I )是八十年代后期由日本衛(wèi)材制藥公司研發(fā)的第二代可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)，于1996年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，1997年在美國(guó)上市，目前已在全球40多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。鹽酸多奈哌齊是一種高度選擇性的、長(zhǎng)效的、可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，主要通過(guò)特異性抑制腦中乙酰膽堿酯酶的活性而增加重要的神經(jīng)遞質(zhì)一乙酰膽堿的濃度?？芍委熭p度至中度阿爾茨海默病(AD)，延緩AD患者的記憶力下降，改善其認(rèn)知功能，提高患者的生活自理能力。阿爾茨海默病(AD)是一種以記憶減退為主要表現(xiàn)，伴有其他認(rèn)知功能損害的獲得性智能減退。近30年的研究表明AD膽堿能神經(jīng)元的進(jìn)行性退變是記憶力減退、定向力喪失、行為和個(gè)性改變的原因，這種膽堿能理論已被組織研究證實(shí)。鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶抑制劑，它能夠可逆性抑制乙酰膽堿酯酶引起的乙酰膽酰水解而增加受體部位乙酰膽堿的含量。多奈哌齊可能還有其他作用機(jī)制，如對(duì)肽的處置、神經(jīng)遞質(zhì)受體或鈣通道的直接作用。鹽酸多奈哌齊對(duì)AchE的選擇親和力比對(duì)丁酰膽堿酯酶(BchE)強(qiáng)1250倍，它能明顯抑制組織中的ChE，但對(duì)心肌或平滑肌無(wú)作用，可能對(duì)胸部組織(橫紋肌)有作用；對(duì)中樞神經(jīng)毒性比第一代可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑他克林(Tacrine)小。與他克林相比，鹽酸多奈哌齊對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶具有高度的選擇性，且半衰期長(zhǎng)，無(wú)明顯的肝腎不良反應(yīng)，具有良好的市場(chǎng)前景。其化學(xué)名為1_芐基_4-[ (5，6- 二甲氧基-I-茚酮)-2-亞甲基]哌啶鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 1)以5，6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亞甲基-I-茚酮(II)為起始原料，在催化劑的作用下，催化氫化，生成化合物5，6- 二甲氧基-2- (4-哌啶基)亞甲基-2，3- 二氫-I-茚酮(III)，具體反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于，各步反應(yīng)的投料摩爾比為，化合物II : 二氧化鉬=1: (O. I、. 3);化合物III :苯甲醛有機(jī)酸=1: (Γ5):(Γ5);化合物IV :混合有機(jī)溶劑=1:(廣8)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于，所述的步驟I)的過(guò)程如下將5，6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亞甲基-I-茚酮(II )、催化劑、有機(jī)溶劑、有機(jī)酸置于高壓反應(yīng)釜中，催化氫化溫度為3(T60°C，壓力為3 10公斤，反應(yīng)時(shí)間為24 48小時(shí)，45°C _75°C減壓除溶劑后，加水適量使產(chǎn)物溶解，冰浴下調(diào)節(jié)pH至9-12，有機(jī)溶劑提取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗至PH至8-9之間，以無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除溶劑得到化合物5，6- 二甲氧基-2- (4-哌啶基)亞甲基-2，3- 二氫-I-茚酮(III)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于，所述的步驟2)的過(guò)程如下將化合物III在100°C _150°C條件下加熱攪拌Γ3小時(shí)，緩慢滴加有機(jī)酸，反應(yīng)廣5小時(shí)。
5.減壓除去低沸點(diǎn)溶劑及化合物，加入適量熱的稀鹽酸和有機(jī)溶劑，攪拌10分鐘，分出水層，有機(jī)層用熱的稀鹽酸洗滌，合并水層，水層再用有機(jī)溶劑洗滌，冰浴下，水層以堿調(diào)節(jié)pH > 12，冷至25°C以下，用有機(jī)溶劑提取，飽和食鹽水洗滌至pH=8-9之間，無(wú)水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，減壓濃縮除去溶劑，得紅棕色油狀物，直接用于下步反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于，所述的步驟3)的過(guò)程如下將化合物IV用f 8倍的混合有機(jī)溶劑溶解，通入氯化氫氣體，至pH廣2，析晶過(guò)濾得到鹽酸多奈哌齊粗品。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其特征在于，所述的步驟3)后還有步驟4)，步驟4)的過(guò)程如下將鹽酸多奈哌齊粗品用f 10倍量的有機(jī)溶劑溶解后，加入活性炭，回流30分鐘后過(guò)濾，再加入f 10倍量的另一種有機(jī)溶劑，用濃鹽酸將pH調(diào)至2-3，析晶后過(guò)濾得到鹽酸多奈哌齊精品(I )，本步驟所用有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、戊烷、環(huán)已烷、二甲醚、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或其中的數(shù)種組成的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸多奈哌齊的制備方法，包括如下步驟 1)以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亞甲基-1-茚酮(Ⅱ)為起始原料，在二氧化鉑作用下，催化氫化，生成化合物5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)亞甲基-2,3-二氫-1-茚酮(Ⅲ)；2)將得到的化合物(Ⅲ)與苯甲醛縮合，生成1-芐基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亞甲基]哌啶(Ⅳ)；3)將得到的化合物(Ⅳ)與氯化氫成鹽，生成1-芐基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亞甲基]哌啶鹽酸鹽，即鹽酸多奈哌齊(Ⅰ)。本發(fā)明的鹽酸多奈哌齊的制備方法以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亞甲基-1-茚酮為起始原料，經(jīng)過(guò)催化氫化、縮合、成鹽三步反應(yīng)制得鹽酸多奈哌齊。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單高效，反應(yīng)條件溫和，安全性強(qiáng)，易于控制，收率較高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D211/32GK102702078SQ201210170740
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月29日
發(fā)明者馮建鵬, 戚小燕, 李娟 , 王偉, 王曉丹, 祝傳寶, 程國(guó)源, 路顯峰, 陸良喆 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司