專利名稱：制備1-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-1 ,2 ,3-三唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I，2，3-三唑合成方法。
背景技術(shù)：
連三唑類化合物在有機(jī)合成中的應(yīng)用極其廣泛。大多數(shù)連三唑類化合物具有生物學(xué)、藥理學(xué)的活性，因而倍受人們的關(guān)注，如具有抗炎、鎮(zhèn)痛、殺菌、抗生素、抗細(xì)胞毒素、抗腫瘤以及抗艾滋病毒的作用。連三唑類化合物也是其他雜環(huán)化合物合成的中間體，例如三唑并喹啉及其鹽，三嗪，三唑并嘧啶。氨基酸在生命科學(xué)領(lǐng)域起著非常重要的作用，在人體中起氮平衡作用，參與構(gòu)成酶、激素、部分維生素。氨基酸在醫(yī)藥上主要用來制備復(fù)方氨基酸輸液，也用作治療藥物和用于合成多肽藥物。目前用作藥物的氨基酸有一百幾十種，其中包括構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸有20種和構(gòu)成非蛋白質(zhì)的氨基酸有100多種。由多種氨基酸組成的復(fù)方制劑在現(xiàn)代靜脈營養(yǎng)輸液以及“要素飲食”療法中占有非常重要的地位，對維持危重病人的營養(yǎng)，搶救患者生命起積極作用，成為現(xiàn)代醫(yī)療中不可少的醫(yī)藥品種之一。如谷氨酸、精氨酸、天門冬氨酸、胱氨酸、L 一多巴等氨基酸單獨(dú)作用治療一些疾病，主要用于治療肝病疾病、消化道疾病、腦病、心血管病、呼吸道疾病以及用于提高肌肉活力J L科營養(yǎng)和解毒等。此外氨基酸衍生物在癌癥治療上出現(xiàn)了希望?，F(xiàn)有技術(shù)中，合成連三唑類化合物，工藝復(fù)雜，操作危險(xiǎn)，會造成環(huán)境污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提供一種制備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I，2，3_三唑的方法，該方法工藝簡單，操作安全，對環(huán)境友好。本發(fā)明提供一種制備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3_三唑的方法，包括下述步驟
(1)取摩爾比為I:I 2的脯氨酸和二氯亞砜，在_15°C 0°C條件下溶于溶劑中，升溫至20°C 25°C并保持該溫度下攪拌2-5小時(shí)，得到反應(yīng)混合物；
(2)將步驟(I)中得到的反應(yīng)混合物除去過量的二氯亞砜，然后加入I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I ,2，3_三唑和堿，并在20°C 25°C下攪拌3-5小時(shí)，得到反應(yīng)混合物；所述I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I ,2，3-三唑的加入量為脯氨酸摩爾數(shù)的0.5 I倍，所述堿的加入量為I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I ,2 ,3-三唑摩爾數(shù)的2 5% ；
(3)將步驟(2)中得到的反應(yīng)混合物降溫至0°C 5°C，析出沉淀，過濾、取濾渣用水洗滌、真空干燥即得I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3_三唑。步驟(I)中所述溶劑為丙酮、DMF或DMSO。步驟(2)中所述堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺或碳酸鉀。
所述I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3-三唑?yàn)?_對甲氧基苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3-三唑、I-對甲基苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I，2，3-三唑或I-對溴苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3_三唑。有益效果鑒于氨基酸的良好功能，以及不同活性雜環(huán)單元在同一分子中聚集能明顯改善或增強(qiáng)化合物的生物活性這一特征，本發(fā)明設(shè)計(jì)了一系列含有1，2，3-三唑單元的化合物。本發(fā)明提供的制備方法相對現(xiàn)有技術(shù)來說，工藝簡單，操作安全，對環(huán)境友好。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I采用本發(fā)明方法制備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I，2，3-三唑
(1)將2mmol脯氨酸，2.6mmol 二氯亞砜加入IOOmL干燥的燒瓶中，在_2°C條件下溶于少量溶劑如丙酮、DMF或DMS0，然后升溫至20°C，并保持在20°C條件下攪拌3小時(shí)，得到反應(yīng)混合物；
(2)將步驟(I)所得反應(yīng)混合物在減壓下除去過量的二氯亞砜，然后加入Immol的I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I，2，3-三唑和0. 05mmol堿，并在20°C攪拌3小時(shí)，得到反應(yīng)混合物；所述堿可以為氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺或碳酸鉀。(3)向步驟(2)所述反應(yīng)混合物中傾入冰水，使其快速降溫至0°C _5°C，析出沉淀后過濾、取濾渣用水洗滌至中性，真空干燥即得I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I,2,3-三唑，產(chǎn)率85%，用核磁共振確定結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示依照該方法制備得到的物質(zhì)就是目的化合物。其中DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是二甲基亞砜。所述I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3-三唑?yàn)?_對甲氧基苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3-三唑、I-對甲基苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I，2，3-三唑或I-對溴苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3_三唑。實(shí)施例2采用本發(fā)明方法制備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3-三唑
(1)將2mmol脯氨酸，4mmol二氯亞砜加入IOOmL干燥的燒瓶中，在_8°C條件下溶于少量溶劑如丙酮、DMF或DMS0，然后升溫至25°C，并保持在25°C條件下攪拌5小時(shí)，得到反應(yīng)混合物；
(2)將步驟(I)所得反應(yīng)混合物在減壓下除去過量的二氯亞砜，然后加入2mmol的I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I ,2 ,3-三唑和0. 04mmol的堿，并在25°C攪拌5小時(shí)，得到反應(yīng)混合物；所述堿可以為氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺或碳酸鉀。(3)向步驟(2)所述反應(yīng)混合物中傾入冰水，使其快速降溫至0°C _5°C，析出沉淀后過濾、取濾渣用水洗滌至中性，真空干燥即得I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I,2,3-三唑，產(chǎn)率90%，用核磁共振確定結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示依照該方法制備得到的物質(zhì)就是目的化合物。其中DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是二甲基亞砜。所述I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3-三唑?yàn)?_對甲氧基苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3-三唑、I-對甲基苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I，2，3-三唑或I-對溴苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3_ 三唑。
權(quán)利要求
1.一種制備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3-三唑的方法，包括下述步驟 (1)取摩爾比為I:I 2的脯氨酸和二氯亞砜，在-15°c 0°C條件下溶于溶劑中，升溫至20°C 25°C并保持該溫度下攪拌2-5小時(shí)，得到反應(yīng)混合物； (2)將步驟(I)中得到的反應(yīng)混合物除去過量的二氯亞砜，然后加入I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I，2，3-三唑和堿，并在20°C 25°C下攪拌3_5小時(shí)，得到反應(yīng)混合物；所述I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I ,2，3-三唑的加入量為脯氨酸摩爾數(shù)的O. 5 I倍，所述堿的加入量為I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I ,2 ,3-三唑摩爾數(shù)的2 5% ； (3)將步驟(2)中得到的反應(yīng)混合物降溫至0°C 5°C，析出沉淀，過濾、取濾渣用水洗滌、真空干燥即得I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3_三唑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I，2，3-三唑的方法，其特征在于步驟(I)中所述溶劑為丙酮、DMF或DMSO。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述制備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I，2，3_三唑的方法，其特征在于步驟(2)中所述堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺或碳酸鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述制備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I，2，3_三唑的方法，其特征在于所述I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I，2，3-三唑?yàn)镮-對甲氧基苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3-三唑、I-對甲基苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I，2，3-三唑或I-對溴苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-I ,2，3-三唑。
全文摘要
本發(fā)明提供1-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-1,2,3-三唑合成方法，涉及有機(jī)合成領(lǐng)域。所述制備方法，包括取脯氨酸和二氯亞砜，溶于溶劑中，20℃～25℃下攪拌反應(yīng)；除去過量的二氯亞砜，然后加入1-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-1,2,3-三唑和堿，并在20℃～25℃下攪拌3-5小時(shí)；將反應(yīng)混合物降溫析出沉淀，過濾、取濾渣用水洗滌、真空干燥即得1-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯酰氨基-1,2,3-三唑。本發(fā)明提供的制備方法相對現(xiàn)有技術(shù)來說，工藝簡單，操作安全，對環(huán)境友好。
文檔編號C07D403/12GK102702177SQ201210170409
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月29日
發(fā)明者姚宇坤, 崔鳳萍, 梅疏影, 汪俊峰, 王海斌, 葛順, 陳敏東, 龔璇 申請人:南京信息工程大學(xué)