專利名稱：含有有效成分二均-γ-亞麻酸(DGLA)的組成物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)特應(yīng)性皮膚炎、接觸性皮膚炎等過(guò)敏性皮膚炎、濕疹、紫外線引起的皮膚損傷等各種皮膚疾病具有預(yù)防或治療效果的食品成分、或含有該食品成分的食品組成物，具體涉及為了最大限度地發(fā)揮該成分的效果而提供的最適當(dāng)?shù)挠昧?。本發(fā)明還涉及對(duì)于皮膚疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病等與嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)或嗜酸細(xì)胞數(shù)增加密切相關(guān)的各種疾病，具有預(yù)防或治療效果的食品成分、或含有該食品成分的食品組成物或醫(yī)藥組成物，特別涉及嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)抑制劑。進(jìn)而本發(fā)明還涉及對(duì)于特應(yīng)性皮膚炎、支氣管哮喘、花粉癥、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎等特別是認(rèn)為病巢部肥大細(xì)胞數(shù)增加的各種疾病，具有預(yù)防或治療效果的食品成分、或含有該食品成分的食品組成物或醫(yī)藥組成物，特別涉及肥大細(xì)胞數(shù)增加抑制劑。
背景技術(shù)：
從結(jié)構(gòu)學(xué)的觀點(diǎn)出發(fā)對(duì)各種各樣的脂肪酸進(jìn)行分類時(shí)，把其分子內(nèi)具有含有約20 個(gè)碳原子的長(zhǎng)脂肪鏈、且具有2個(gè)或2個(gè)以上的不飽和部分(雙鍵)的脂肪酸稱為多不飽和脂肪酸(PUFA)。或者，從營(yíng)養(yǎng)學(xué)的觀點(diǎn)出發(fā)，從作為對(duì)維持人體健康具有極其重要作用的物質(zhì)的重要性來(lái)看，一部分脂肪酸常表現(xiàn)為必需脂肪酸(EFA)。EFA的定義，狹義上指的是在人體內(nèi)不能合成而必須從食物中攝取的亞油酸(LA)和α-亞麻酸(ALA)，廣義上其包括這些物質(zhì)的代謝產(chǎn)物花生四烯酸(AA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)。這些物質(zhì)中以ALA為母體脂肪酸生成的一系列的脂肪酸稱為η3系列PUFA，EPA,DHA包括在該系列中。另一方面，如圖I所示，以LA為母體脂肪酸得到的同樣物質(zhì)稱為η6系列PUFA，具體是在Λ 6去飽和酶的作用下，LA代謝成Y-亞麻酸(GLA)，接著在碳鏈延長(zhǎng)酶的作用下代謝成DGLA，在Λ 5去飽和酶的作用下進(jìn)一步代謝成ΑΑ。關(guān)于這些η6系列PUFA的生理學(xué)功能，都已進(jìn)行了詳細(xì)的研究，其中研究表明， GLA 對(duì)皮膚損傷(Cosmetic & Toiletries, Nissen HP, 1995,110, P. 71 )、糖尿病及其合并癥(Diabetic Medisine, JamalGA, 1990, 7, p. 319 )、風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(Arthritis Rheumatisum, Zurier RB, 1996, 39, p. 1808 )等有用。關(guān)于GLA生理功能的分子作用機(jī)理，如圖I所示，推測(cè)其活性分子是GLA的碳鏈延長(zhǎng)代謝物DGLA、或者是DGLA的環(huán)氧化酶代謝物I系列的前列腺素(PGl)、或者是DGLA的脂加氧酶代謝物15-羥基二十碳三烯酸 (15-hydroxyeicosatrienoic acid) (15-HETrE)。另一方面,關(guān)于DGLA的生理活性,在in vivo或in vitro中其效果的一部分得到了確認(rèn)，報(bào)道其具有下述作用在in vivo中抑制血小板凝集(British Medical Journal, Kernoff PBA，1977，2，ρ· 1441 )、延遲型足底浮腫(Lipids, Taki H，1993，28，ρ· 873 )、 抑制血壓上升(Lipids, Cedric H, 1984,19, p. 699 )等作用，在in vitro中抑制產(chǎn)生白細(xì)胞介素_2、10、腫瘤壞死因子(TNF-α)等細(xì)胞因子的作用(Immunology, Maaike MBffD, 2003,110, ρ·348 ；The Journal of Immunology, Deniela S,1989,143, p.1303 )、 抑制產(chǎn)生白三烯的作用(Archives of DermatoIogicalResearch, Iversen L, 1992,284, ρ· 222 )、抑制 T cel I 增殖作用(Prostaglandine Leukotrienes and Essential Fatty Acids, Zurier RB, 1999,60, p. 371 )等。生物(特別是皮膚)的生理功能與PUFA的關(guān)系，已經(jīng)在很多領(lǐng)域?qū)ζ溥M(jìn)行了研究，例如在缺乏EFA的狀態(tài)下長(zhǎng)期飼養(yǎng)大白鼠等動(dòng)物時(shí)，確認(rèn)有皮膚脫屑、水分含量降低、 水分缺失量上升等癥狀、特別是伴隨有皮膚功能異常的現(xiàn)象。此外，推測(cè)其他濕疹、接觸性皮膚炎、紫外線引起的皮膚損傷等各種皮膚疾病與PUFA的參與有很大關(guān)系。并且，如上所述GLA對(duì)各種疾病的預(yù)防、治療是有用的，其中確認(rèn)GLA對(duì)皮膚疾病特別是特應(yīng)性皮膚炎有效(American Journal ofClinical Nutrition, Harrobin DF,2000,71, p367 )。研究發(fā)現(xiàn)，起初患有特應(yīng)性皮膚炎的患者的血清中的LA量，與健康常人相比明顯增加，而當(dāng)時(shí)LA的代謝產(chǎn)物DGLA及AA的量反而在降低。這足以表明在患有特應(yīng)性皮膚炎的患者的n6系列PUFA的代謝途徑中，從LA到GLA的轉(zhuǎn)換酶Λ 6去飽和酶的功能可能在降低。因此，推測(cè)攝取處于Λ 6去飽和酶下游的PUFA，能夠改善這種伴隨發(fā)生PUFA代謝異常的疾病。研究是否能夠通過(guò)攝取其中在自然界存在比較多的月見(jiàn)草、黑茶子(cassis)、 琉璃苣(common borage)的種子內(nèi)含有的大量的GLA，來(lái)改善特應(yīng)性皮膚炎的各種癥狀。其結(jié)果報(bào)告,在人體試驗(yàn)中經(jīng)口攝取GLA(每日約180mg/人 1440mg/人)，能夠改善特應(yīng)性皮膚炎的皮膚炎癥或瘙癢感，特別是每日以720mg/人或1440mg/人的高用量攝取的患者效果更好。當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)GLA能夠增加生物體的DGLA及AA的量，特別能夠更有效地增加DGLA的量,進(jìn)而確認(rèn)癥狀改善與DGLA之間存在正相關(guān)性(ProstaglandinsLeukotrienes and Medicine, Mauku MS, 1982,9, p. 615 ；TheLancet, Wright S, 1982, 20, p. 1120 )。其有效性在特應(yīng)性皮膚炎動(dòng)物模型NC/Nga小鼠上也得到了確認(rèn)，判明經(jīng)口攝取 GLA(每日約1250mg/kg)，具有抑制形成特應(yīng)性皮膚炎以及抑制產(chǎn)生IgE的效果(第50次日本變態(tài)反應(yīng)學(xué)學(xué)會(huì)總會(huì)摘要集，濱田瑞，2000，p. 999 )。如上所述，要改善特應(yīng)性皮膚炎攝取H6PUFA中的GLA是有用的，因此推測(cè)優(yōu)選攝取預(yù)測(cè)為其活性本體的DGLA更加有效。但是，以糾正如上述特應(yīng)性皮膚炎的PUFA代謝異常為目的攝取GLA時(shí)，有可能沒(méi)有設(shè)定恰當(dāng)?shù)挠昧?。?duì)于豚鼠，使其每日以約3200mg/kg的超量攝取GLA時(shí)，與每日攝取約 400mg/kg時(shí)相比，其表皮中的DGLA量反而減少，產(chǎn)生這種給藥量與生物體PUFA量的增加不相關(guān)的現(xiàn)象(Prostaglandins Leukotrienes and Essential FattyAcids, Navarette R, 1992，46，p. 139 )。這表明攝取大量GLA時(shí)，GLA向DGLA的轉(zhuǎn)換有可能受到阻礙。就是說(shuō)，假如大量攝取GLA時(shí)，生物體的DGLA量不但不增加反而有降低的可能性， 這樣就蘊(yùn)含著使特應(yīng)性皮膚炎惡化的危險(xiǎn)性。并且大家都知道人體內(nèi)的GLA的代謝存在著個(gè)體差異，向特應(yīng)性皮膚炎患者給與GLA時(shí)，紅細(xì)胞膜DGLA量的增加度因患者的情況而不同，其中DGLA量增加的患者群的皮膚炎癥狀明顯緩解，相反DGLA量不增加的患者群的皮膚炎癥狀沒(méi)有得到改善(British Journal ofDermatology, Henz BM, 1999,140, p. 685 )。 這表明攝取GLA對(duì)增加DGLA量并不一定有效，進(jìn)而在治療特應(yīng)性皮膚炎時(shí)，GLA的最適合用量不一定是DGLA的最適合用量。另一方面，確認(rèn)攝取DGLA后，體內(nèi)DGLA量隨著用量的增加而增加(第58次日本營(yíng)養(yǎng)食糧學(xué)會(huì)大摘要集，堀川千賀，2004，p. 219 )，對(duì)于假如攝取大量DGLA后生物體的 DGLA量仍降低的事情是難于理解的。并且確認(rèn)上述因GLA引起的代謝酶障礙，原來(lái)該酶的活性比較高，對(duì)于認(rèn)為隨著加齡活性并不降低的碳鏈延長(zhǎng)酶，其酶反應(yīng)有可能受到基質(zhì)環(huán)境或其他因素的影響。其結(jié)果認(rèn)為攝取GLA時(shí)，DGLA的增加量在各種條件下有可能發(fā)生變動(dòng)，這充分表明對(duì)通過(guò)攝取GLA治療特應(yīng)性皮膚炎進(jìn)行適當(dāng)控制是困難的。以上從安全性或有效性方面來(lái)看，認(rèn)為在治療或預(yù)防特應(yīng)性皮膚炎時(shí)，與攝取GLA相比，優(yōu)選直接攝取DGLA本品，并且認(rèn)為提供最合適的用量是非常重要的。但是，雖然有些肉、蛋、魚(yú)貝類中含有DGLA，但其種類有限，對(duì)于菜食主義者等很少吃肉的人來(lái)說(shuō)，從天然物中攝取DGLA是極其困難的。此外，雖然天然存在DGLA，但其量極低難于大量制備，因此如上述GLA試驗(yàn)一樣，使用實(shí)際的DGLA實(shí)施其對(duì)特應(yīng)性皮膚炎的效能檢驗(yàn)是極其困難的。也就是說(shuō)，在我們所了解的范圍內(nèi)，還沒(méi)有用DGLA本品改善特應(yīng)性皮膚炎的直接的證明。此外如上所述，雖然DGLA在動(dòng)物的in vivo試驗(yàn)、或從動(dòng)物、人體得到的細(xì)胞株的in vitro試驗(yàn)中表現(xiàn)具有各種生理作用，但都難于說(shuō)是特應(yīng)性皮膚炎的模擬試驗(yàn)，實(shí)際上DGLA是否能改善特應(yīng)性皮膚炎，這個(gè)問(wèn)題還沒(méi)有明確的答案。如日本國(guó)專利第3354581號(hào)所述，發(fā)明者以往發(fā)明了制備缺損Λ5去飽和酶的微生物、以及利用本菌株發(fā)酵生產(chǎn)DGLA油脂的方法，因此能夠大量調(diào)制其構(gòu)成脂肪酸的約 40%含有DGLA的甘油三酯SUNTCD，克服了取得DGLA原料的困難。近年來(lái)，對(duì)于特應(yīng)性皮膚炎、濕疹、干癬等皮膚疾病，支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、過(guò)敏性肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病，嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、潰瘍性大腸炎等消化系統(tǒng)疾病等各種疾病，已搞清楚在這些炎癥局部發(fā)生嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)，推測(cè)這些病態(tài)的形成、進(jìn)展與嗜酸細(xì)胞的參與有很大的關(guān)系。以上述事實(shí)為背景，嘗試通過(guò)抑制下述過(guò)程來(lái)預(yù)防、治療這些疾病，這些過(guò)程是嗜酸細(xì)胞向病巢部組織的浸潤(rùn)過(guò)程，具體為嗜酸細(xì)胞的活化、粘附于血管內(nèi)皮、向血管外游走、在趨化因子的作用下向病巢部遷移(AmericanJournal of Clinical Dermatology, Chari S,2001,2, p.I ，Paediatric Respiratory Reviews, McMillan RM,2001,2,p.238 ，Agents Actions, Rask-Madsen J, 1992，C37 ，日本特許平8-3036號(hào)公報(bào))。例如，將臨床上已經(jīng)確認(rèn)其有用性的治療皮膚疾病的類固醇外用劑或免疫抑制劑，用于特應(yīng)性皮膚炎樣動(dòng)物模型NC/Nga小鼠身上，結(jié)果判明能夠使皮膚癥狀的惡化明顯減輕，同時(shí)能夠明顯抑制向皮膚病巢部浸潤(rùn)的嗜酸細(xì)胞數(shù)(Japanese Journal of Pharmacology, Hiroi J，1998，76，p. 175 )。此外，作為嗜酸細(xì)胞的趨化因子、且具有使嗜酸細(xì)胞向病巢部集聚的性質(zhì)的生物體物質(zhì)中可以例舉白三烯B4，證明該物質(zhì)是通過(guò)5-脂加氧酶合成的。與此相反，5-脂加氧酶抑制劑能夠抑制該酶的活性，所以抑制白三烯B4的生成， 不僅如此，其還繼續(xù)抑制生物體的重要的嗜酸細(xì)胞的浸潤(rùn)。其結(jié)果判明能夠減輕與白三烯類或嗜酸細(xì)胞的參與有很大關(guān)系的夜間性哮喘的呼吸障礙，表明該化合物對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的有用性(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,Wenzel SE, 1995，152,p. 897 )。這表明這些醫(yī)藥品能夠抑制嗜酸細(xì)胞的異常狀態(tài)，對(duì)預(yù)防、治療各種疾病是有用的。但另一方面，事實(shí)上又存在其安全性、使用方法方面的問(wèn)題。使用類固醇外用劑時(shí)，會(huì)出現(xiàn)使用時(shí)的紅潮、皮膚萎縮、中斷給藥后反而使皮膚炎癥惡化的反彈現(xiàn)象等副作用；使用免疫抑制劑時(shí)，有可能使皮膚腫瘤的發(fā)生期提前、或因涂布部位及皮膚的屏障功能狀態(tài)而大大影響藥效(日本皮膚科學(xué)會(huì)雜志，古江益隆，2004， 114，p. 135 )；使用5-脂加氧酶抑制劑時(shí)，必須每日4次經(jīng)口攝取，認(rèn)為長(zhǎng)期服用會(huì)引起消化不良(ZYFLOtmFILMTAB (注冊(cè)商標(biāo))附錄文件，Abbott laboratories, 1998)。所以在這種背景下，需要在醫(yī)學(xué)上是有用的、任何人都可以安全使用的、且能夠有效地抑制嗜酸細(xì)胞功能的原材料。從上述觀點(diǎn)出發(fā)，考慮在醫(yī)學(xué)上、營(yíng)養(yǎng)學(xué)上有用的食品成分時(shí)，可以例舉如圖2所示的n-3系列多不飽和脂肪酸(PUFA)的二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)，作為其候補(bǔ)原材料之一。這些成分在海產(chǎn)動(dòng)物脂內(nèi)、特別是金槍魚(yú)、沙丁魚(yú)等的魚(yú)油內(nèi)含量比較多。這些都是我們?nèi)祟惓Ｄ昀墼陆?jīng)常攝取的物質(zhì)，是安全性極高的原材料。此外，對(duì)這些物質(zhì)的生理功能進(jìn)行了大量研究，表明前者具有抑制血栓的效果，后者具有提高學(xué)習(xí)能力等有用性(功能性脂質(zhì)新展示，鈴木修，2001)。此外,其他的有用生理活性之一可以例舉抗過(guò)敏效果(TheEuropean Respiratory Journal, Nagatsuka T,2000,16, p.861 ，The Journal of Infectious Diseases, McMurray DN, 2000,182，p. 861 )，推測(cè)其分子作用機(jī)理之一是對(duì)免疫效應(yīng)細(xì)胞給與一些影響。作為證明該推測(cè)的試驗(yàn)之一，如日本特開(kāi)平10-1434所示，失澤等研究了 EPA及DHA 對(duì)嗜酸細(xì)胞的游走產(chǎn)生的影響。其中，用IOOmgEPA乙酯、或50mgDHA乙酯向豚鼠腹腔內(nèi)給藥，表明在豚鼠延遲型過(guò)敏反應(yīng)中能夠抑制嗜酸細(xì)胞的游走。但是，本試驗(yàn)是為了確認(rèn)將EPA及DHA從腹腔內(nèi)給藥時(shí)的生物反應(yīng)的試驗(yàn)，但不能說(shuō)是以食品形態(tài)實(shí)際經(jīng)口攝取狀況的模擬，對(duì)于腹腔內(nèi)給藥與經(jīng)口給藥，容易推測(cè)前者的嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)的組織是腹腔，腹腔內(nèi)EPA及DHA的濃度絕對(duì)高，即其是生理活性容易檢出的狀況。因此，通過(guò)經(jīng)口攝取實(shí)際上是否具有這樣的效果還不明確。此外，還有認(rèn)為是因EPA或DHA的結(jié)構(gòu)學(xué)特征引起的易氧化性和產(chǎn)生惡臭的問(wèn)題。 EPA或DHA的分子內(nèi)有不飽和鍵部分，即容易發(fā)生氧化反應(yīng)的部分，EPA有5個(gè)、DHA有6個(gè)。 這些物質(zhì)發(fā)生氧化后質(zhì)量明顯下降，不僅破壞上述有用的生理功能，而且生成的氧化分解物可能會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生不好的影響。并且這些PUFA的氧化分解物會(huì)釋放出嚴(yán)重的惡臭，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，氧化加速，惡臭的程度增加。作為防止這些EPA或DHA易氧化的對(duì)策，雖然考慮到防止氧化劑、抑臭劑、掩蔽劑等，但其防止氧化的效果或持續(xù)性仍未達(dá)到滿意的程度，或存在因添加劑引起的外觀混濁等各種問(wèn)題，因此都不是有效的防止對(duì)策(日本特開(kāi)平2-55785號(hào)公報(bào)，日本特開(kāi)平 3-100093號(hào)公報(bào)，日本特開(kāi)2004-137420號(hào)公報(bào))。就是說(shuō)，即使EPA或DHA的生理活性是有用的，采取各種對(duì)策也很難使其性質(zhì)保持穩(wěn)定，這就成為影響其在食品方面的利用范圍的理由之一。綜上所述，期望得到醫(yī)藥上有用的、安全性好、質(zhì)量穩(wěn)定的食品原材料。
近年來(lái)，因環(huán)境、飲食生活的變化、遺傳因素等原因引起的過(guò)敏性疾病的患者的人數(shù)急劇增加。過(guò)敏性疾病的病態(tài)，以其病態(tài)形成機(jī)理或相關(guān)功能分子為基礎(chǔ)，大致分為I型到IV型，認(rèn)為肥大細(xì)胞與其中被稱為I型過(guò)敏反應(yīng)的速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的其中之一密切相關(guān)。I型過(guò)敏反應(yīng)的情況下，如果生物體暴露在某種抗原下，通過(guò)抗原提示細(xì)胞、協(xié)助者T細(xì)胞，由B細(xì)胞產(chǎn)生抗原特異性IgE抗體。其后，IgE抗體結(jié)合在肥大細(xì)胞的表面，處于對(duì)再次入侵的抗體進(jìn)行監(jiān)視的狀態(tài)， 該狀態(tài)的肥大細(xì)胞在膜表面捕獲再次入侵的抗原，發(fā)生脫顆粒，釋放出組胺、白三烯等各種化學(xué)傳遞物質(zhì)。接著，這些化學(xué)傳遞物質(zhì)與受體結(jié)合，就會(huì)引起所謂的“過(guò)敏反應(yīng)”的浮腫、 發(fā)紅、發(fā)癢、氣管反應(yīng)性增加或粘液分泌增加等對(duì)人體不好的生理現(xiàn)象。在這種背景下，形成了抑制肥大細(xì)胞的功能、具體為抑制肥大細(xì)胞脫顆粒抑制化學(xué)傳遞物質(zhì)釋放的方法，抑制合成化學(xué)傳遞物質(zhì)的方法，或抑制釋放的化學(xué)傳遞物質(zhì)與受體結(jié)合的方法等，特別是通過(guò)抑制肥大細(xì)胞產(chǎn)生的化學(xué)傳遞物質(zhì)的作用，減輕過(guò)敏反應(yīng)的方法。證明現(xiàn)在在減輕特應(yīng)性皮膚炎的發(fā)癢癥狀或在治療花粉癥、過(guò)敏性結(jié)膜炎等方面使用的醫(yī)藥品，均是以上述的作用機(jī)理為基礎(chǔ)的(Internet HP “風(fēng)濕病·變態(tài)反應(yīng)-信息中心”、長(zhǎng)谷川真紀(jì)、2005. 04. 04、變態(tài)反應(yīng)-炎癥性疾病-新探討、黑澤元博、1994)。但是也有報(bào)告指出，不僅上述肥大細(xì)胞產(chǎn)生的化學(xué)傳遞物質(zhì)的功能發(fā)生改變，病巢部確認(rèn)的肥大細(xì)胞的數(shù)目本身也發(fā)生變化。例如證明過(guò)敏性鼻炎患者的鼻腔粘膜上的肥大細(xì)胞的分化及增殖具有比非過(guò)敏性的增多的傾向(日本耳鼻咽喉科學(xué)會(huì)會(huì)報(bào)、吉田尚史、2001，104，P. 504 )。此外，證明局部存在于哮喘患者的支氣管平滑肌束內(nèi)的肥大細(xì)胞與健康常人相比，具有明顯的高值(Current Opinion inAllergy and Clinical Immunology, Peter B,2003,3,p.45 )。對(duì)于皮膚疾病也有同樣的報(bào)道，例如報(bào)道在基底細(xì)胞癌、尋常性干癬、特應(yīng)性皮膚炎病巢部等的肥大細(xì)胞增多(變態(tài)反應(yīng)、山本升壯、2000，49，p. 455 )。就是說(shuō)，作為抑制或減輕與肥大細(xì)胞數(shù)增多密切相關(guān)的疾病的手段，不僅要控制炎癥性細(xì)胞、特別是肥大細(xì)胞產(chǎn)生的化學(xué)傳遞物質(zhì)的量或功能，而且要抑制肥大細(xì)胞本身的異常增殖，必須使本細(xì)胞數(shù)保持正常的水平，推測(cè)通過(guò)抑制本過(guò)程能夠?qū)崿F(xiàn)更有效地預(yù)防或治療多方面的疾病。例如將臨床上確認(rèn)對(duì)過(guò)敏性皮膚炎等有用的類固醇外用劑或免疫抑制外用劑，用于患有同樣疾病的動(dòng)物模型NC/Nga小鼠身上，結(jié)果證明不僅明顯改善了伴隨皮膚發(fā)炎時(shí)的皮膚炎癥狀、明顯抑制了血中IgE升高，同時(shí)也明顯抑制了皮膚病巢部增加的肥大細(xì)胞數(shù)(Japanese Journal of Pharmacology, Hiroi J, 1998, 76, ρ· 175 )。這也充分表明治療效果與肥大細(xì)胞數(shù)可能是相關(guān)的，此外，也可以證實(shí)使肥大細(xì)胞數(shù)控制在適當(dāng)?shù)乃绞侵匾?。這就說(shuō)明這些醫(yī)藥品對(duì)于預(yù)防、治療過(guò)敏性疾病等與肥大細(xì)胞相關(guān)的各種疾病是有用的，另一方面，事實(shí)上又存在其安全性或使用方法方面的問(wèn)題。使用類固醇外用劑時(shí)， 會(huì)出現(xiàn)使用時(shí)的紅潮、皮膚萎縮、中斷給藥后反而使皮膚炎癥惡化的反彈現(xiàn)象等副作用；使用免疫抑制劑時(shí)，有可能使皮膚腫瘤的發(fā)生期提前、或因涂布部位及皮膚的屏障功能狀態(tài)而大大影響藥效(日本皮膚科學(xué)會(huì)雜志，古江益隆，2004，114，p. 135 )。所以在這種背景下，需要在醫(yī)學(xué)上有用的、任何人都可以安全使用的、且能夠有效地抑制肥大細(xì)胞數(shù)增加的原材料。
專利文獻(xiàn)1日本國(guó)特許第3354581號(hào)專利文獻(xiàn)2日本特開(kāi)平8-3036號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3日本特開(kāi)平2-55785號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4日本特開(kāi)平3-100093號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5日本特開(kāi)2004-137420號(hào)公報(bào)非專利文獻(xiàn)ICosmetic & Toiletries, Nissen HP，1995，110，P. 71 非專利文獻(xiàn)2Diabetic Medisine，Jamal GA，1990，7，p. 319 非專利文獻(xiàn)3Arthritis Rheumatisum，Zurier RB，1996，39，p. 1808 非專利文獻(xiàn)4British Medical Journal, Kernoff PBA，1977，2，p. 1441 非專利文獻(xiàn)5Lipids，Taki H，1993，28，p. 873 非專利文獻(xiàn)6Lipids，Cedric H，1984，19，p. 699 非專利文獻(xiàn)7Immunology，Maaike MBWD, 2003,110，p. 348 非專利文獻(xiàn)8The Journal of Immunology, Deniela S，1989，143，p. 1303 非專利文獻(xiàn)9Archives of Dermatological Research, Iversen L，1992，284， p. 222 非專利文獻(xiàn) lOProstaglandine Leukotrienes and Essential Fatty Acid， ZurierRB，1999，60，p.371 非專利文獻(xiàn)llAmerican Journal of Clinical Nutrition, Harrobin DF, 2000, 71，p367 非專利文獻(xiàn)12Prostaglandins Leukotrienes and Medicine，Mauku MS, 1982,9, p. 615 非專利文獻(xiàn)13The Lancet, Wright S，1982，20，p. 1120 非專利文獻(xiàn)14第50次日本變態(tài)反應(yīng)學(xué)學(xué)會(huì)總會(huì)摘要集，濱天瑞，2000，p. 999 非專利文獻(xiàn) 15Prostaglandins Leukotrienes Essential Fatty Acids， Navarette R，1992，46，p.139 非專利文獻(xiàn)16British Journal of Dermatology, Henz BM，1999，140，p. 685 非專利文獻(xiàn)17第58次日本營(yíng)養(yǎng)食糧學(xué)會(huì)摘要集，堀川千賀，2004，p. 219 非專利文獻(xiàn)18功能性脂質(zhì)新展示，鈴木修，2001非專利文獻(xiàn)19 Y-Linolenic Acid，Recent Advances inBiotechnology and Clinical Applications, Hundy YS,2001非專利文獻(xiàn)20American Journal of Clinical Dermatology, Chari S, 2001, 2, p. 1 非專利文獻(xiàn)21PaediatricRespiratory Reviews,McMi 1 lan RM，2001，2，p. 238 非專利文獻(xiàn)22Agents Actions，Rask-Madsen J，1992，C37 ，特開(kāi)平 8-3036)。非專利文獻(xiàn)23Japanese Journal of Pharmacology，HiroiJ，1998，76，p. 175 非專利文獻(xiàn)24American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，Wenzel SE，1995，152，p.897 非專利文獻(xiàn)25日本皮膚科學(xué)會(huì)雜志，古江益隆，2004，114，p. 135 非專利文獻(xiàn)26ZYFL0 TM FILMTAB 附錄文件，Abbott laboratories，1998
非專利文獻(xiàn)27The European Respiratory Journal, Nagatsuka T, 2000,16, p. 861 非專利文獻(xiàn)28The Journal of Infectious Diseases, McMurray DN, 2000,182, p. 861 非專利文獻(xiàn)29British Medical Journal, Kernoff PBA, 1977, 2, p. 1441 非專利文獻(xiàn)30The Journal of Immunology, Deniela S, 1989,143, p. 1303 非專利文獻(xiàn)31Archives of Dermatological Research, Iverson L, 1992,284, p. 222 非專利文獻(xiàn)32長(zhǎng)谷川真紀(jì)、2005. 04. 04、變態(tài)反應(yīng)-炎癥性疾病-新新探討、黑澤元博、199非專利文獻(xiàn)33日本耳鼻咽喉科學(xué)會(huì)會(huì)報(bào)、吉田尚史、2001，104，p. 504 非專利文獻(xiàn)34CurrentOpinion in Allergy and ClinicalImmunology,Peter B, 2003, 3, p.45 非專利文獻(xiàn)35Prostaglandine Leukotrienes and Essential Fatty Acids, Gueck T,2003,68,p.317 非專利文獻(xiàn)36Veterinary Dermatology, Gueck T, 2004，15，p. 309

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是，為了安全且更加有效地預(yù)防和治療特應(yīng)性皮膚炎，提供適量的 DGLA。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常因種種因素致使PUFA及其相關(guān)代謝產(chǎn)物的量和質(zhì)發(fā)生異常，以此為原因又導(dǎo)致了不好的生物反應(yīng)，或者相反，因發(fā)生了不好的生物反應(yīng)，結(jié)果導(dǎo)致PUFA 及其相關(guān)代謝物的量和質(zhì)發(fā)生異常，在這種情況下通過(guò)積極攝取PUFA來(lái)糾正這種異常狀態(tài)是最基本的原理，特別是在改善特應(yīng)性皮膚炎的PUFA異常狀態(tài)方面，PUFA中尤其是n6系列PUFA的DGLA是極其有用的，且使用比GLA量更少的量就可以，完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供含有DGLA、對(duì)皮膚疾病具有預(yù)防或治療效果的組成物。該組成物，例如是食品組成物或醫(yī)藥組成物。上述皮膚炎，例如是過(guò)敏性皮膚炎，如特應(yīng)性皮膚炎。上述組成物中的DGLA的含量，例如是成人每人每日攝取5mg 600mg DGLA的適當(dāng)量。例如、DGLA的攝取量是成人每人每日5mg 200mg,或5mg 150mg。DGLA例如以甘油酯、磷脂質(zhì)、糖脂質(zhì)、烷基酯或游離脂肪酸的形式存在，上述甘油酯是甘油三酯、甘油二酯、單酸甘油酯，上述甘油酯優(yōu)選甘油三酯及/或甘油二酯。組成物例如是丸劑、片劑或膠囊劑的形式。本發(fā)明的組成物還可以是含有DGLA、標(biāo)示其具有預(yù)防或治療皮膚疾病的效果的飲食物的形式，例如可以是含有的DGLA量為成人每人每日的攝取量5mg 600mg、且附有表明其具有預(yù)防或治療皮膚疾病效果的標(biāo)示的飲食物，并且還可以是含有的DGLA量為成人每人每日的攝取量5mg 200mg，且附有表明其具有預(yù)防或治療皮膚疾病效果的標(biāo)示的飲食物，或者是，含有的DGLA量為成人每人每日的攝取量5mg 150mg，且附有表明其具有預(yù)防或治療皮膚疾病效果的標(biāo)示的飲食物。
本發(fā)明的其他目的是，提供能夠安全且更加有效地預(yù)防或治療與嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)或嗜酸細(xì)胞數(shù)增加密切相關(guān)的各種疾病的食品或醫(yī)藥組成物。本發(fā)明者為了解決上述課題進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果首次發(fā)現(xiàn)二均-Y-亞麻酸 (DGLA)對(duì)抑制嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)極其有用，且與其他PUFA相比能夠有效地進(jìn)行抑制，完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供含有DGLA、對(duì)與嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)、嗜酸細(xì)胞數(shù)增加密切相關(guān)的各種疾病具有預(yù)防或治療效果的組成物。該組成物例如是食品組成物或醫(yī)藥品組成物。上述各種疾病例如是特應(yīng)性皮膚炎、濕疹、干癬等皮膚疾病，支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、過(guò)敏性肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病，嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、潰瘍性大腸炎等消化系統(tǒng)疾病等。如圖2所示，EPA、DHA被稱為n_3系列PUFA，而從體內(nèi)合成途徑的關(guān)系來(lái)看DGLA 屬于n-6系列PUFA。DGLA雖然是肉、蛋、魚(yú)貝類等中含有的安全性極高的食品成分，但總的來(lái)說(shuō)，證明其含量與EPA、DHA或同n-6系列PUFA的花生四烯酸相比極其少。如日本專利第3354581號(hào)所述，本發(fā)明者們以往發(fā)明了利用菌株發(fā)酵生產(chǎn)DGLA油脂的方法，使大量調(diào)制其構(gòu)成脂肪酸的約40%含有DGLA的甘油三酯SUNTGD成為可能。從結(jié)構(gòu)學(xué)來(lái)看，DGLA有 3個(gè)不飽和鍵，比EPA、DHA的少，由此可以判斷，該成分抗氧化性強(qiáng)，因此產(chǎn)生的臭味少質(zhì)量穩(wěn)定性高。關(guān)于DGLA的生理活性,在in vivo或in vitro中其效果的一部分得到了確認(rèn),報(bào)道其具有下述作用在in vivo中抑制血小板凝集(British Medical Journal, Kernoff PBA, 1977，2，p. 1441 )、延遲型足底浮腫(Lipids, Taki H，1993，28，p. 873 )、抑制血壓上升(Lipids, Cedric H, 1984,19, ρ· 699 )等作用，在in vitro中抑制產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2、10、腫瘤壞死因子(TNF-α)等細(xì)胞因子的作用(Immunology，Maaike MBffD, 2003, 110,ρ· 348 ；The Journalof Immunology,Deniela S, 1989,143,ρ· 1303 )、抑制產(chǎn)生白三烯的作用(Archives of Dermatological Research, Iversen L, 1992, 284, ρ· 222 )、抑制 T cell 增殖作用(Prostaglandine Leukotrienesand Essential Fatty Acids,Zurier RB, 1999,60, p. 371 )等。但是，關(guān)于對(duì)嗜酸細(xì)胞產(chǎn)生的影響還沒(méi)有直接的證明，如上所述，雖然很容易推測(cè) DGLA有高安全性和良好的質(zhì)量穩(wěn)定性，但是在生理功能方面，特別是對(duì)嗜酸細(xì)胞是否產(chǎn)生作用，進(jìn)而如果有作用，其作用的強(qiáng)度與其他PUFA相比如何等問(wèn)題，一概不知。DGLA例如以甘油酯、磷脂質(zhì)、糖脂質(zhì)、烷基酯或游離脂肪酸的形式存在，上述甘油酯是甘油三酯、甘油二酯或單酸甘油酯，上述甘油酯優(yōu)選甘油三酯及/或甘油二酯。組成物例如是丸劑、片劑或膠囊劑的形式。本發(fā)明的組成物還可以是，含有DGLA、且標(biāo)示其具有預(yù)防或治療與嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)或嗜酸細(xì)胞數(shù)增加密切相關(guān)的各種疾病效果的飲食物的形式。例如可以是，含有DGLA、且附有表明其具有預(yù)防或治療與嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)或嗜酸細(xì)胞數(shù)增加密切相關(guān)的各種疾病效果的標(biāo)示的飲食物。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是，提供能夠安全且更加有效地預(yù)防或治療與肥大細(xì)胞數(shù)增加密切相關(guān)的各種疾病的食品或醫(yī)藥組成物。
本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述課題進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果首次發(fā)現(xiàn)二均-Y-亞麻酸 (DGLA)對(duì)抑制肥大細(xì)胞數(shù)增加極其有用，完成了本發(fā)明。從醫(yī)學(xué)或營(yíng)養(yǎng)學(xué)方面來(lái)考慮有用食品成分時(shí)，如圖2所示的n-6系列多不飽和脂肪酸(PUFA)的二均-Y-亞麻酸(DGLA)可以是其中候補(bǔ)原材料之一。肉、蛋、魚(yú)貝類等中含有DGLA，這些都是我們?nèi)祟愰L(zhǎng)年累月經(jīng)常攝取的安全性極其高的原材料，但是總的來(lái)說(shuō)， 證明其含量與同n-6系列PUFA的花生四烯酸或n-3系列PUFA的EPA或DHA相比極低。如日本專利第3354581號(hào)所述，本發(fā)明者們以往發(fā)明了利用菌株發(fā)酵生產(chǎn)DGLA油脂的方法， 使大量調(diào)制其構(gòu)成脂肪酸的約40%含有DGLA的甘油三酯SUNTGD成為可能。關(guān)于本成分的生理活性,在in vivo或in vitro中其效果的一部分得到了確認(rèn)， 報(bào)道其具有下述作用在in vivo中抑制血小板凝集(British Medical Journal,Kernoff PBA, 1977，2，p. 1441 )、延遲型足底浮腫(Lipids, Taki H，1993，28，p. 873 )、抑制血壓上升(Lipids, Cedric H, 1984,19, ρ· 699 )等作用，在in vitro中抑制產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2、10、腫瘤壞死因子(TNF-α)等細(xì)胞因子的作用(Immunology，Maaike MBffD, 2003, 110,ρ· 348 ；The Journalof Immunology,Deniela S, 1989,143,ρ· 1303 )、抑制產(chǎn)生白三烯的作用(Archives of Dermatological Research, Iverson L, 1992, 284,ρ· 222 )、抑制 T cell 增殖作用(Prostaglandine Leukotrienesand Essential Fatty Acids,Zurier RB，1999，60，p. 371 )等，但是還沒(méi)有關(guān)于對(duì)肥大細(xì)胞產(chǎn)生影響的直接證明。另一方面，研究同n-6系列PUFA中的亞油酸(LA)及Y-亞麻酸(GLA)對(duì)肥大細(xì)胞產(chǎn)生的影響，對(duì)于前者，有報(bào)告指出從株化的肥大細(xì)胞種中釋放的刺激應(yīng)答性組胺增力口 (ProstaglandineLeukotrienes and Essential Fatty Acids, Gueck T,2003,68, p. 317 ),對(duì)于后者,確認(rèn)在同試驗(yàn)系中抑制組胺的釋放(VeterinaryDermatology,Gueck T，2004，15，p. 309 )。但是，所有的研究都是在討論對(duì)肥大細(xì)胞中化學(xué)物質(zhì)的釋放產(chǎn)生的影響，兩者均不知道是否會(huì)對(duì)肥大細(xì)胞的數(shù)量產(chǎn)生何種程度的影響。如上所述，根本不清楚DGLA是否會(huì)對(duì)肥大細(xì)胞的數(shù)量產(chǎn)生何種程度的影響。因此，本發(fā)明提供含有DGLA、對(duì)與肥大細(xì)胞數(shù)增加密切相關(guān)的各種疾病具有預(yù)防或治療效果的組成物。該組成物例如是食品組成物或醫(yī)藥品組成物。上述各種疾病是特應(yīng)性皮膚炎、濕疹、干癬、基底細(xì)胞癌、棘細(xì)胞癌等皮膚疾病， 支氣管哮喘、花粉癥、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎等。DGLA例如以甘油酯、磷脂質(zhì)、糖脂質(zhì)、烷基酯或游離脂肪酸的形式存在，上述甘油酯是甘油三酯、甘油二酯或單酸甘油酯，上述甘油酯優(yōu)選甘油三酯及/或甘油二酯。組成物例如是丸劑、片劑或膠囊劑的形式。本發(fā)明的組成物還可以是含有DGLA、且標(biāo)示其具有預(yù)防或治療與肥大細(xì)胞數(shù)增加密切相關(guān)的各種疾病效果的飲食物的形式，例如可以是含有DGLA、且附有表明其具有預(yù)防或治療與肥大細(xì)胞數(shù)增加密切相關(guān)的各種疾病效果的標(biāo)示的飲食物。


圖I表示η6系列高度不飽和脂肪酸(PUFA)的代謝途徑。圖2表示η6系列及η3系列高度不飽和脂肪酸的代謝途徑。
具體實(shí)施例方式下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。食品組成物可以是輔助食品、及(醫(yī)藥)處方物及調(diào)制品，如片劑、丸劑及膠囊劑。 并且還可以是固體或液體食品，如乳制品(人造黃油、黃油、牛奶、酸奶)、面包、西式糕點(diǎn)； 飲料類，如飲料(茶、咖啡、可可、巧克力飲料)、水果汁、軟飲料(如碳酸飲料)；糕點(diǎn)；油性食品(小吃、色拉調(diào)味汁、蛋黃醬)、湯、西餐調(diào)味汁、富含碳水化合物的食品(米飯、面類、意大利面食)、含魚(yú)肉食品、嬰兒食品(如常規(guī)液體或粉狀)、寵物食品以及調(diào)理好的食品或能夠用微波爐調(diào)理的食品。DGLA可以從任意的適當(dāng)?shù)膩?lái)源得到，但是幾乎沒(méi)有已知的高DGLA含量的天然油脂源，能夠從牛的肝臟、豬的腎臟、卵黃等中提取出極其微量的DGLA。近年來(lái)隨著微生物發(fā)酵技術(shù)的進(jìn)步，可以從微生物如真菌類、細(xì)菌類或酵母中得到。適當(dāng)?shù)恼婢愂菍儆诿鼓?Mucorales)如被孢霉屬(Mortierella)、腐霉屬 (Pythium)或Entomophyhora的真菌。DGLA的來(lái)源優(yōu)選被孢霉屬(Mortierella),更優(yōu)選來(lái)源于高山被孢霉(Mortierella alpina)。含有DGLA的油脂,如日本專利第3354581號(hào)所述，本發(fā)明者根據(jù)使用被孢霉屬(Mortierella)的微生物發(fā)酵法調(diào)制出其構(gòu)成脂肪酸的約 40 %含有DGLA的甘油三酯。本發(fā)明還可以在DGLA的基礎(chǔ)上提供附加的I種或I種以上的PUFA，可以在DGLA 上附加別的n-6系列PUFA (例如亞油酸(LA)、Y -亞麻酸(GLA)、花生四烯酸(AA)等)，也可以附加n-3系列PUFA (如EPA、DHA)。在該酸的生理活性允許的范圍內(nèi)，本發(fā)明使用的DGLA能夠變化的功能性衍生物可以是，含有DGLA的甘油三酯、甘油二酯、單酸甘油酯形式，或含有DGLA的磷脂質(zhì)、糖脂質(zhì)的形式，并且也可以是含有DGLA的游離脂肪酸、脂肪酸酯(如甲酯或乙酯)、固醇酯的形式。優(yōu)選PUFA存在于油中，可以是純凈油、加工油(例如化學(xué)及/或酶處理油)、或濃縮油。這些油可以含有10% 100%的PUFA，如果油來(lái)源于微生物，則期望的PUFA如DGLA 的含量可以為油中的5%或大于5%，優(yōu)選等于或大于10%，更優(yōu)選等于或大于25%。在這些百分比的濃度范圍內(nèi)該油可以含有I種或I種以上的PUFA。該油可以是由單一細(xì)胞或微生物得到的單一油，也可以是由其他來(lái)源得到的2種或2種以上油的配合油或混合油。該油可以含有如I種或I種以上的添加物，如抗氧化劑(如維生素E、維生素E、生育三烯酸、 抗壞血酸衍生物、棕櫚酸鹽或酯、蝦青素)或芝麻素、CoQlO等。對(duì)于正常的健康的飲食充分的個(gè)體即其PUFA表現(xiàn)為正常值的個(gè)體，本發(fā)明能夠用于提高其PUFA水平、預(yù)防疾病、保持健康。但是，也可以用于PUFA水平低或不足的個(gè)體，例如，能夠用于預(yù)防、防止、改善、治療與血中n3系列或n6系列PUFA異?；虻退较嚓P(guān)的疾病或狀態(tài)。因此，本發(fā)明能夠給 DGLA水平低的被驗(yàn)者如其LA不能轉(zhuǎn)化成GLA及DGLA、GLA不能轉(zhuǎn)化成DGLA的被驗(yàn)者及/ 或不能有效轉(zhuǎn)化的被驗(yàn)者提供使用。因此，適合的患者其△ 6去飽和酶及/或碳鏈延長(zhǎng)酶可以功能不全、不充分或缺乏。本發(fā)明特別給DGLA水平低的人提供使用，例如給特應(yīng)性皮膚炎等處于免疫水平異常狀態(tài)時(shí)的被驗(yàn)者使用，該免疫水平異常狀態(tài)指免疫水平比通常低或高的狀態(tài)。
本發(fā)明可以用于糾正DGLA水平低的狀態(tài)、DGLA水平偏離正常進(jìn)行變動(dòng)的狀態(tài)或其他狀態(tài)，例如可以在接觸性皮膚炎、濕疹、紫外線引起的皮膚損傷等各種皮膚疾病，慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病患者，酒精中毒者、吸煙者等中使用。本發(fā)明特別給患有皮膚疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病等與嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)或嗜酸細(xì)胞數(shù)增加密切相關(guān)的各種疾病的被驗(yàn)者提供使用。皮膚疾病指特應(yīng)性皮膚炎、濕疹、干癬等，呼吸系統(tǒng)疾病指支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、過(guò)敏性肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎等，消化系統(tǒng)疾病指嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、潰瘍性大腸炎等各種疾病。本發(fā)明特別給確認(rèn)有肥大細(xì)胞數(shù)增加的各種疾病的被驗(yàn)者提供使用，確認(rèn)有肥大細(xì)胞數(shù)增加的各種疾病指的是特應(yīng)性皮膚炎、濕疹、干癬、基底細(xì)胞癌、棘細(xì)胞癌等皮膚疾病，支氣管哮喘、花粉癥、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎等各種疾病。實(shí)施例下面用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更加具體的說(shuō)明。實(shí)施例I如上所述，因?yàn)轭A(yù)測(cè)攝取DGLA對(duì)特應(yīng)性皮膚炎的預(yù)防或治療有用，所以將DGLA油脂的甘油三酯SUNTGD用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，研究其有用性。甘油三酯SUNTGD是按照日本專利第 3354581號(hào)所述的方法進(jìn)行調(diào)制的，其以DGLA為主要構(gòu)成脂肪酸。本次使用NC/Nga小鼠作為特應(yīng)性皮膚炎的動(dòng)物模型，本動(dòng)物模型被確認(rèn)為現(xiàn)在最有用的特應(yīng)性皮膚炎的動(dòng)物模型之一，證明實(shí)際上在特應(yīng)性治療的臨床現(xiàn)場(chǎng)使用的類固醇外用劑或免疫抑制劑等在本動(dòng)物模型身上也有效，因此在特應(yīng)性皮膚炎治療藥物的篩選試驗(yàn)上被廣泛使用。本動(dòng)物在通常的飼養(yǎng)環(huán)境下，在出生后約8周前后自然發(fā)病患皮膚炎后，其炎癥狀況隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而加劇、慢性化，因此不管從肉眼上看還是從病理組織學(xué)上看，都可看出其呈現(xiàn)人體的特應(yīng)性皮膚炎的癥狀。此外，伴隨著皮膚炎癥的發(fā)作，呈現(xiàn)出本病態(tài)的特征，如血清中的IgE升高、病巢部中的肥大細(xì)胞或嗜酸細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞明顯浸潤(rùn)。該試驗(yàn)中準(zhǔn)備了雄性或雌性NC/Nga小鼠，在通常的飼養(yǎng)環(huán)境下設(shè)定3組，每組7 只。如表I所示，調(diào)制了下述3種食物，離乳后的5周齡以后，使其自由攝取食物直到試驗(yàn)結(jié)束的12周齡。把組分為對(duì)照食組、高DGLA食組、低DGLA食組，對(duì)于后兩組添加SUNTCD， 設(shè)定高DGLA食組的食物中約含I. O %的DGLA (以游離脂肪酸量計(jì)算)，設(shè)定低DGLA食組的食物中約含O. 5%的DGLA(以游離脂肪酸量計(jì)算)。小鼠體重平均20g，平均每日攝食量約 2g，計(jì)算該試驗(yàn)中的DGLA的攝取量，推算高DGLA食組每日約1000mg/kg，低DGLA食組每日約500mg/kg。此外，使每一組的食物中的總脂肪酸量一律為5%。在雙盲試驗(yàn)條件下，評(píng)價(jià)項(xiàng)目為的皮膚炎癥狀的肉眼評(píng)分、搔爬反射、血中IgE。研究結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)體重變化或一般所見(jiàn)的異常，與對(duì)照食組相比較，兩DGLA攝取組在肉眼評(píng)分(表2)、搔爬反射(表3)、血漿中IgE(表4)產(chǎn)生量的任一評(píng)價(jià)項(xiàng)目中，表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著抑制作用，這表明攝取DGLA對(duì)預(yù)防特應(yīng)性有可能有用。此外，此時(shí)血漿中的脂肪酸組成(表5)反映了食物的影響，發(fā)現(xiàn)在任何臟器中，隨著DGLA飼料的用量的增加DGLA的量增加，而LA的量減少，特別是脾臟中的脂肪酸組成變化顯著，由此可以預(yù)測(cè) DGLA能夠?qū)γ庖呦到y(tǒng)的生理功能產(chǎn)生強(qiáng)的影響。并且令人吃驚的是，本預(yù)測(cè)效果與DGLA用量沒(méi)有依存性，即低DGLA食組比高DGLA食組表現(xiàn)有更強(qiáng)的預(yù)防特應(yīng)性的效果。如上所述，發(fā)現(xiàn)生物體的脂肪酸組成隨著DGLA的用量的增加而增加，所以不會(huì)因 DGLA自身的吸收障礙等減弱作用。上述事實(shí)更加表明，對(duì)于本動(dòng)物模型或人體的DGLA的特應(yīng)性預(yù)防效果，存在最適當(dāng)?shù)挠昧浚瑩Q句話說(shuō)，比本次使用的低DGLA食飼料的用量更低的用量可能會(huì)產(chǎn)生最高的抑制效果。進(jìn)而對(duì)DGLA食引起的血漿中DGLA量的變動(dòng)進(jìn)行特別關(guān)注，發(fā)現(xiàn)對(duì)特應(yīng)性皮膚炎樣癥狀改善特別有效的低DGLA食的血漿磷脂質(zhì)中DGLA含量為4. 3 %，對(duì)照食組的血漿磷脂質(zhì)中的DGLA含量為1.0%，作為含有比率約增加4倍或按重量％約增加3%，證明血漿中DGLA量增加是對(duì)特應(yīng)性皮膚炎的治療效果產(chǎn)生大的作用的參數(shù)之一。認(rèn)為如果人體攝取DGLA后能夠促進(jìn)這種DGLA量的變化，那么也能夠改善特應(yīng)性皮膚炎。此外如上所述，已有GLA用于本動(dòng)物模型的相關(guān)報(bào)道(第50次日本變應(yīng)性學(xué)會(huì)總會(huì)摘要集，濱田瑞，2000，p. 999 )，當(dāng)時(shí)用量是每日大約1250mg/kg，本次使用的低DGLA 食飼料大約只是其一半或低于一半的500mg/kg,但與GLA相比,確認(rèn)DGLA更能有效地預(yù)防特應(yīng)性皮膚炎。并且，在別的報(bào)告中研究將n3系列PUFA的ALA用于相同動(dòng)物模型的試驗(yàn) (ProstaglandinsLeukotrienes and Essential Fatty Acids, Suzuki R,2002,66, p.43)。 雖然無(wú)法知道其正確的給藥量，但至少發(fā)現(xiàn)雖然含有大量ALA的食物能夠使生物體的紅細(xì)胞膜內(nèi)的ALA明顯升高，但沒(méi)有改變皮膚炎癥狀、血中IgE等預(yù)防特應(yīng)性皮膚炎的效果。表I :各食物成分表(單位％ )
權(quán)利要求
1.DGLA在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療由紫外線引起的皮膚炎癥或劣化的食品組成物或藥物組成物方面的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其中，所述由紫外線引起的皮膚炎癥或劣化為皮膚急性炎癥、色素沉著、日曬或皮膚癌。
3.如權(quán)利要求I或2所述的應(yīng)用，其中所述食品組成物為嬰兒食品。
4.如權(quán)利要求I 3中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述食品組成物或藥物組成物為丸劑、片劑、膠囊劑或粉劑的形態(tài)。
5.如權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述DGLA以甘油酯、磷脂質(zhì)、糖脂質(zhì)、 烷基酯或游離脂肪酸或其鹽的形式存在。
6.如權(quán)利要求I 5任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述甘油酯是甘油三酯、甘油二酯或單酸甘油酯。
7.如權(quán)利要求I 6中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述DGLA來(lái)源于微生物。
8.如權(quán)利要求I 7所述的應(yīng)用，其用以生產(chǎn)用于治療DGLA水平低的人的皮膚疾病的食品組成物或藥物組成物。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，所述DGLA水平低的人是△6去飽和酶及/或碳鏈延長(zhǎng)酶功能不全、不充分或缺乏的人。
全文摘要
提供其中含有二均-γ-亞麻酸(DGLA)、對(duì)皮膚疾病具有預(yù)防或治療效果的食品、醫(yī)藥等的組成物；提供其中含有二均-γ-亞麻酸(DGLA)、對(duì)皮膚疾病具有預(yù)防或治療效果的食品、醫(yī)藥等的組成物以及提供其中含有二均-γ-亞麻酸(DGLA)、對(duì)預(yù)防或治療與肥大細(xì)胞數(shù)增加相關(guān)的疾病有效的組成物。
文檔編號(hào)A61K31/557GK102600174SQ20121001644
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2006年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月14日
發(fā)明者河島洋, 立石法史 申請(qǐng)人:三得利控股株式會(huì)社