專利名稱：用作膽汁酸螯合劑的胺聚合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明總體涉及胺聚合物，其用于結合需要除去膽汁酸的患者的胃腸道的膽汁酸。這些聚合物及其藥物組合物可用于在有需要的患者中降低膽固醇、特別地非高密度脂蛋白(非-HDL)、或更特別地低密度脂蛋白(LDL)膽固醇。
背景技術：
膽固醇被身體用作細胞膜的結構組分。此外，其是用于制備很多激素、腎上腺甾類化合物、維生素D和膽汁酸的基本構建嵌段。在低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的顆粒中攜帶的膽固醇或更不優(yōu)選、未在高密度膽固醇(非HDL-C)的顆粒中攜帶的膽固醇的水平的升高與增加的冠心病風險相關。對于非他汀類藥物和他汀類藥物試驗，已證實高血膽固醇和心血管疾病(CVD)之間的直接聯(lián)系，與LDL-C降低和CVD減少之間的直接關系一致。這些 研究以及很多其它研究已由衛(wèi)生主管部門推薦以用于降低升高的總膽固醇和LDL-C水平。膽汁酸是具有形成膠束性質的兩親性清潔劑，其在肝中由膽固醇合成并溶解脂質以有助于其從胃腸腔體的攝取。在人中發(fā)現(xiàn)的常見膽汁酸包括未綴合的膽汁酸(例如膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸)和綴合的膽汁酸(例如?；悄懰帷⒏拾蹦懰?、甘氨鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸、甘氨脫氧膽酸、?；敲撗跄懰?、甘氨石膽酸和?；鞘懰?。用餐后，膽汁酸由膽囊釋放。在回腸PH時，膽汁酸主要被脫質子化且呈其鹽形式。大多數(shù)膽汁酸被重吸收，主要通過遠端回腸的主動轉運，而糞便的排出是膽固醇排泄的主要途徑。膽汁酸螯合劑可結合膽汁酸以防止膽汁酸的重吸收并且使更多的膽汁酸在糞便中排泄。螯合劑減少可被腸重吸收且隨后被轉運至肝的膽汁酸的量。為了補償肝腸循環(huán)的這種破壞作用以及隨后內源性膽汁酸池的減少，肝膽固醇7-α-羥化酶被上調。這導致膽固醇至膽汁酸的額外轉化，因此恢復膽汁酸池。膽固醇至膽汁酸的轉化的上調還牽涉導致肝LDL-受體的上調以及隨后血清LDL-C水平的降低以及其它效應的信號傳導級聯(lián)?，F(xiàn)有膽汁酸螯合劑并未充分地降低血清LDL-膽固醇濃度，而不需患者服用大量的螯合劑或與螯合劑組合的另一種藥物(例如，他汀類藥物)。這些降低患者順應性和耐受性。因此，需要這樣的膽汁酸螯合劑，即以相等或較低劑量能夠更有效地從胃腸道除去膽汁鹽。發(fā)明概述本發(fā)明提供了從胃腸道中可有效結合和除去膽汁鹽的胺聚合物。本發(fā)明的一方面是胺聚合物，其包含衍生自具有六個、七個或八個可能的反應位點的胺單體和具有兩個或三個可能的反應位點的交聯(lián)單體的聚合的重復單元，其中所述胺單體與所述交聯(lián)單體的摩爾比在I : 3至約I : I. I的范圍內，且當使用體外A測定時，胺聚合物具有至少O. 46mmol/g的對于膽汁酸的結合親和力。另一方面是胺聚合物，其包含具有六個、七個或八個可能的反應位點的胺單體和交聯(lián)單體的反應產物，其中所述聚合物的單元具有式I的結構
權利要求
1.一種胺聚合物，其包含由具有六個、七個或八個可能的反應位點的胺單體和具有兩個或三個可能的反應位點的交聯(lián)單體的聚合得到的重復單元,其中所述胺單體與所述交聯(lián)單體的摩爾比在I : 3至約I : I. I的范圍內，且當使用體外A測定測量時，所述胺聚合物具有至少O. 46mmol/g的對于膽汁酸的結合親和力。
2.一種胺聚合物，其包含具有六個、七個或八個可能的反應位點的胺單體和交聯(lián)單體的反應產物，其中所述聚合物的單元具有式I的結構
3.一種胺聚合物，其包含具有六個、七個或八個可能的反應位點的胺單體和交聯(lián)單體的反應產物，其中所述聚合物的單元具有式I的結構
4.一種胺聚合物，其包含具有六個、七個或八個可能的反應位點的胺單體和交聯(lián)單體的反應產物，其中所述聚合物的單元具有式I的結構
5.一種胺聚合物，其包含具有六個、七個或八個可能的反應位點的胺單體和交聯(lián)單體的反應產物，其中所述聚合物的單元具有式I的結構
6.根據權利要求2至5中任一項所述的胺聚合物，其中所述聚合物包含以計算出的在.1:1至約1:5的范圍內的比率的伯胺和仲胺原子。
7.根據權利要求2至6中任一項所述的胺聚合物，其中所述胺單體與所述交聯(lián)單體的摩爾比在1 : 3至約1 : 1. 1的范圍內。
8.根據權利要求2至7中任一項所述的胺聚合物，當使用體外A測定測量時具有至少.O.46mmol/g的對于膽汁酸的結合親和力。
9.一種胺聚合物，其包含具有六個、七個或八個可能的反應位點的胺單體和具有兩個或三個可能的反應位點的交聯(lián)單體的反應產物， 所述聚合物不溶于水， 所述胺仲氮原子的至少幾個是交聯(lián)聚合物網絡的一部分， 所述交聯(lián)單體是具有式X-R1-X的化合物，其中每個X獨立地是離去基團，且R1是C8至C16亞烷基或C8至C5tl亞烷基，其中所述亞烷基基團的-CH2-基團中的一個或多個被酰胺、羰基、醚、酯、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)功能團替代，且所述交聯(lián)單體的計算出的log P(cLogP)大于.4。
10.一種胺聚合物，其包含具有六個、七個或八個可能的反應位點的胺單體和具有兩個或三個可能的反應位點的交聯(lián)單體的反應產物， 所述聚合物不溶于水， 所述胺仲氮原子的至少幾個是交聯(lián)聚合物網絡的一部分， 所述胺單體具有至少一個是C8至C16亞烷基、亞芳基或C8至C5tl亞烷基的鏈段，其中所述亞烷基基團的-CH2-基團中的一個或多個被酰胺、羰基、醚、酯、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)功能團替代，且所述胺單體的至少一個鏈段的計算出的log P(cLog P)大于4，且 所述交聯(lián)單體是具有式X-R1-X的化合物，其中每個X獨立地是離去基團，且R1是C2至C6亞烷基或C2至C6亞烷基，其中所述亞烷基基團的-CH2-基團中的一個或多個被酰胺、羰基、醚、酯、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)功能團替代，或所述亞烷基基團的-CH2-基團中的一個或多個被羥基取代。
11.根據權利要求9所述的聚合物，其中所述交聯(lián)單體是X-R1-X,其中每個X獨立地是離去基團，且R1是C8至C16亞烷基或C8至C5tl亞烷基，其中所述亞烷基基團的-CH2-基團中的一個或多個被雜環(huán)功能團替代。
12.根據權利要求10所述的聚合物，其中所述交聯(lián)單體是X-R1-X,其中每個X獨立地是離去基團，且R1是C2至C6亞烷基，其中所述亞烷基基團的-CH2-基團中的一個或多個被雜環(huán)功能團替代，或所述亞烷基基團的-CH2-基團中的一個或多個被羥基取代。
13.一種胺聚合物，其包含由具有六個、七個或八個可能的反應位點的胺單體和具有兩個或三個可能的反應位點的交聯(lián)單體的聚合得到的重復單元,其中所述胺單體與所述交聯(lián)單體的摩爾比在1 : 3至約1 :1. 1的范圍內，且其中 當使用B測定時,所述聚合物以低于O. 3mmol/克的聚合物的量體外結合磷酸鹽；且 當使用B測定時,所述聚合物以大于約3mmol/克的聚合物的體外容量結合膽汁酸。
14.一種胺聚合物，其包含具有由脂族鏈段隔離的正電荷結點的聚合物的單元，其中所述正電荷結點具有至少19. OmEq/g的電荷密度和至少200. Og/mol的分子量且至少一個脂族鏈段與每個正電荷結點鍵合，所述至少一個脂族鏈段具有計算出的log P(cLog P)大于4且其中所述正電荷結點中的每一個不含有具有計算出的log P(cLog P)大于4的脂族鏈段。
15.一種胺聚合物，其包含具有由脂族鏈段隔離的正電荷結點的聚合物的單元，其中所述正電荷結點具有大于17. 3mEq/g的電荷密度和式A的結構
16.根據權利要求14或15所述的胺聚合物，其中所述至少一個脂族鏈段是C8至C16亞烷基或C8至C5tl亞烷基，其中所述亞烷基基團的-CH2-基團中的一個或多個被酰胺、羰基、醚、酯、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)功能團替代。
17.根據權利要求14至16中任一項所述的胺聚合物，其中當使用B測定時，所述聚合物以低于O. 3mmol/克的聚合物的量體外結合磷酸鹽；且當使用B測定測量時，所述聚合物以大于約3mmol/克的聚合物的體外容量結合膽汁酸。
18.根據權利要求17所述的胺聚合物，其中當使用B測定測量時，所述聚合物以低于O.2mmol/克的聚合物的量體外結合磷酸鹽。
19.根據權利要求15至18中任一項所述的胺聚合物，其中所述正電荷結點中的每一個不含有具有計算出的log P(cLog P)大于4的脂族鏈段。
20.一種胺聚合物，其包含具有式I的結構的聚合物的單元
21.根據權利要求20所述的胺聚合物，其中所述胺聚合物包含具有六個、七個或八個可能的反應位點的胺單體和交聯(lián)單體的反應產物，且Rltl衍生自所述交聯(lián)劑單體且R3tl衍生自所述胺單體。
22.根據權利要求20所述的胺聚合物，其中當使用B測定時所述胺聚合物以低于O.2mmol/克的聚合物的量體外結合磷酸鹽。
23.根據權利要求I至22中任一項所述的胺聚合物，其中所述計算出的LogP大于4.5。
24.根據權利要求I至22中任一項所述的胺聚合物，其中所述計算出的LogP大于5。
25.根據權利要求I至22中任一項所述的胺聚合物，其中所述計算出的LogP大于5.5o
26.根據權利要求I至22中任一項所述的胺聚合物，其中所述計算出的LogP大于6。
27.一種胺聚合物，其包含由胺單體和交聯(lián)單體的聚合得到的重復單元，其中所述胺單體是具有以下結構的式2的胺
28.根據權利要求I至26中任一項所述的胺聚合物，其中所述胺單體是具有以下結構的式2的胺
29.根據權利要求I至26中任一項所述的胺聚合物，其中所述胺單體是具有以下結構的式2的胺
30.根據權利要求28所述的胺聚合物，其中所述交聯(lián)單體是胍、胍鹽、具有式X-R1-X的化合物或其組合，其中每個X獨立地是離去基團，R1是C8至C16亞烷基、二甲基聯(lián)苯基或C2至C5tl亞烷基，其中所述亞烷基基團的-CH2-基團中的一個或多個被一個或兩個苯基、哌啶鎗或咪唑鎗官能團替代。
31.根據權利要求30所述的胺聚合物，其中所述C2至C5tl亞烷基中所述亞烷基基團的-CH2-基團中的一個或多個被一個或兩個苯基、哌啶鎗或咪唑鎗官能團替代，所述C2至C50亞燒基是ρ- 二甲苯、1，3_ 二 (m-齒代Cm燒基)-IH-咪唑-3-鐵、4,4 ' -(Cx燒經-I,X-二基)二鹵代Cm烷基)-1-甲基哌啶鎗)或l-(q_鹵代Cq烷基)_3_ (m_ (3_ (ρ-鹵代Cp烷基)-IH-咪唑-3-鎗-I-基)Cm烷基)-IH-咪唑-3-鎗，其中m是2至14的整數(shù)，P是2至14的整數(shù)，q是2至14的整數(shù)，且x是2至8的整數(shù)。
32.根據權利要求28所述的胺聚合物，其中所述交聯(lián)單體是胍、具有式X-R1-X的化合物，其中R1是C8至C16亞烷基、或其組合，且所述胺聚合物包含共聚單體，所述共聚單體是Cm燒烴-I, m-二基二胺、亞燒基二環(huán)燒基胺、(m-氨基Cm燒基)雜環(huán)、3-(m-氨基Cm燒基)-IH-咪唑-3-鎗或其組合，其中m是2至16的整數(shù)，且每個X獨立地是離去基團。
33.根據權利要求29所述的胺聚合物，其中所述交聯(lián)單體是具有式X-R1-X的化合物，其中R1是C2至C6亞烷基，且所述胺聚合物包含共聚單體，所述共聚單體是Cm烷烴-l，m- 二基二胺、亞烷基二環(huán)烷基胺、(m-氨基Cm烷基)雜環(huán)、3-(m-氨基Cm烷基)-IH-咪唑-3-鎗或其組合，其中m是2至16的整數(shù)，且每個X獨立地是離去基團。
34.根據權利要求29所述的胺聚合物，其中R3是亞己基、亞癸基、亞十一烷基或亞十二燒基。
35.根據權利要求29所述的胺聚合物，其中所述聚合物包含共聚單體，所述共聚單體是己燒-I 6- 二基二胺、庚燒-1,1- 二基胺、辛燒_1，8- 二基二胺、壬燒-1,9- 二基胺、癸烷-1，10- 二基二胺、i^一烷-1，11- 二基胺、十二烷-1，12- 二基二胺、4，V -亞甲基二環(huán)己胺、3_ (3-氨基丙基)-1Η-咪唑-3-鐵或其組合。
36.根據權利要求28所述的胺聚合物，其中R3是亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞己基、亞癸基、亞i^一烷基、亞十二烷基、3，3' -(IH-咪唑-3-鎗-1，3-二基)二丙基、1，4-亞苯基二甲基、1，6-二氧代己烷-1，6-二基、1，4-二氧代丁烷-1，4-二基或2，6-二甲?；拎?。
37.根據權利要求I所述的胺聚合物，其中所述胺單體是具有以下結構的式3的胺
38.根據權利要求37所述的胺聚合物，其中每個R21是m-硫橋Cm烷基，m是I至6的整數(shù)且R31是C3至C8亞烷基。
39.一種胺聚合物，其包含衍生自式2的胺單體和交聯(lián)單體的聚合的重復單元，其中式2的所述胺單體具有以下結構
40.根據權利要求I至38中任一項所述的胺聚合物，其中所述胺聚合物的氮原子的一部分被選自以下的配體取代焼基、氣基焼基、芳基、芳基焼基、氧代焼基、環(huán)焼基、(環(huán)焼基)烷基、胍基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、(三烷基銨)烷基、2-(受保護的氨基)-m-(雜環(huán))-1-氧代Cm焼基、2-(受保護的氨基)-1-氧代Cm焼基、2-(受保護的氨基)-3_甲基-I-氧代Cm焼基、2-(受保護的氨基)-4_甲基-I-氧代Cm焼基、2-(受保護的氨基)-1_氧代-m-芳基Cm焼基、2-(受保護的氨基)-m-(焼基硫代)-I-氧代Cm焼基、2-(受保護的氨基)-m-(芳基)-I-氧代Cm焼基、2-(受保護的氨基)-m-羧基-I-氧代Cm焼基、2-(受保護的氨基)-m-胍基-I-氧代Cm焼基、2_(受保護的氨基輕基-I-氧代Cm焼基、2_(受保護的氨基)-m_輕基-I-氧代Cm焼基、2_(受保護的氨基)-m_疏基-I-氧代Cm焼基、m_(焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m-(焼基雜環(huán))Cm焼基、m-氨基-2-(受保護的氨基)-1-氧代Cm焼基、m_氨基_2_(受保護的氨基)-l，m_ 二氧代Cm焼基、m-(x_氨基Cx焼基)雜環(huán)Cm焼基、(m-Ι)-氨基_m_(雜環(huán))-1-氧代Cm焼基、m_(芳基焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(x_(焼基硫代)CX焼基氨基)_m_氧代Cm焼基、m- (χ-氨基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ (χ-氨基_χ_氧代Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (χ-羧基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_ (雜環(huán)焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (χ-輕基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ ((χ-l)-輕基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (χ-疏基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ (χ- 二焼基銨Cx焼基)雜環(huán)Cm焼基、m- (χ- (2-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m_ (χ- (3-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m- (χ- (4-(焼氧基)苯甲酰氨基)Cx焼基氨基)氧代Cm焼基、式4的配體 ^-R46-R47-R48(4) 或其組合，其中R46是C6至C16亞烷基，R47是1，y- 二(I-甲基哌啶-4-基)Cy亞烷基，R48是C6至C16烷基，m是3至12的整數(shù)，χ是I至12的整數(shù)，y是I至14的整數(shù)，且z是I至16的整數(shù)。
41.根據權利要求39或40所述的胺聚合物，其中所述配體是芳基烷基，其選自萘-2-基烷基或萘-I-基烷基；雜環(huán)烷基，其選自m-(l-甲基吡咯烷鑰-I-基)Cm烷基、m- (2- (1H- Π引噪-3-基)乙基氛基)-m-氧代Cm焼基、m- (2-甲基嚷唑-3-鐵-3-基)Cm焼基、m-(苯并[d]嚷唑-3-鐵_3_基)Cm焼基、m-(批卩定鐵_1-基)Cm焼基、m_ (四氫^ -IH-嚷吩鑰-I-基)Cm烷基、z-(l，2-二烷基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cz烷基、m-(2，3-二烷基-IH-咪唑_3_鐵-I-基)Cm焼基、Z- (I-焼基-IH-咪唑_3_鐵-3-基)Cz焼基、m_ (3-焼基-IH-咪唑-3-鐵-I-基)Cm焼基或Z-(噻唑_3_鐵-3-基)Cz焼基；2-(受保護的氨基)-m-(雜環(huán))-1-氧代Cm烷基，其選自2-(受保護的氨基吲哚_3_基)_1_氧代Cm-烷基或2-(受保護的氨基咪唑-4-基)-1_氧代Cm烷基；2_(受保護的氨基)-I-氧代-m-苯基Cm焼基；2_ (受保護的氨基)-m-(輕基苯基)-I-氧代Cm焼基;m_ (焼基雜環(huán))Cm烷基，其選自m- (3-烷基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基、m_ (I-烷基-IH-咪ρ坐_3_鐵_3_基)Cm焼基、m- (I-焼基_2_甲基-IH-味卩坐-3-鐵-3-基)Cm焼基或m- (3-焼基-2-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基;m- (χ-氨基Cx烷基)雜環(huán)Cm烷基，其選自m- (3- (χ-氨基Cx焼基)-IH-咪唑-3-鐵-I-基)Cm焼基或m_ (I- (χ-氨基Cx焼基)-IH-咪唑-3-鐵-3-基)Cm焼基；(m-Ι)-氨基-m- (1H- Π引哚-2-基)-I-氧代Cm焼基;m_ (芳基焼基氨基)_m_氧代Cm焼基，其選自m-(輕基苯焼基氨基)-m-氧代Cm焼基或m_ (苯焼基氨基)-m-氧代-Cm焼基；m-(x_(雜環(huán))Cx焼基)雜環(huán)Cm焼基，其選自m-(l-(x_(l-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cm烷基、m- (I- (χ- (3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cm烷基、m- (3- (χ- (I-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基或m- (3- (χ- (3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基；m- (χ-(1Η-咪唑-4-基)Cx烷基氨基)-m_氧代Cm焼基；或m_(x_ 二焼基銨Cx焼基)雜環(huán)Cm焼基，其選自m-(3_(x- 二烷基銨)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-I-基)Cm烷基或m- (I- (χ-三烷基銨)Cx烷基)-IH-咪唑-3-鑰-3-基)Cm烷基，其中m是3至12的整數(shù)，χ是I至12的整數(shù)，且ζ是I至16的整數(shù)。
42.根據權利要求39或40所述的胺聚合物，其中所述配體是2-(受保護的氨基)-m-(雜環(huán))-I-氧代Cm焼基、m-氨基-2-(受保護的氨基)_1，m_ 二氧代Cm焼基、m_氨基_2_(受保護的氨基)-1-氧代Cm焼基、2_(受保護的氨基)-1-氧代Cm焼基、2_(受保護的氨基)_m_(焼基硫代)-1-氧代Cm焼基、2_(受保護的氨基)-m_(輕基苯基)_1_氧代Cm焼基、2_(受保護的氨基)-1-氧代-m-苯基Cm焼基、2_(受保護的氨基咪唑-4-基)-I-氧代Cm烷基、2-(受保護的氨基)-m-羧基-I-氧代Cm烷基、2-(受保護的氨基)-3_甲基-I-氧代Cm焼基、2_(受保護的氨基)-4_甲基-I-氧代Cm焼基、2_(受保護的氨基)_m_疏基-1-氧代Cm焼基、2_(受保護的氨基輕基-1-氧代Cm焼基、2-(受保護的氨基)-m_輕基-1-氧代Cm焼基、2-(受保護的氨基)-m_狐基-I-氧代Cm焼基、m- (χ-(焼基硫代)Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基、m-(輕基苯焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m-氧代-m-(苯焼基氨基)Cm焼基、m- (χ-(1Η-咪唑-4-基)Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m-(x_羧基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_(x_疏基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m- ((χ-l)-輕基Cx焼基氨基)-m_氧代Cm焼基、m_ (χ-輕基Cx焼基氨基)_m_氧代Cm焼基、m_ (χ-氨基Cx焼基氨基)-m-氧代Cm焼基或m_ (χ-氨基_χ_氧代Cx烷基氨基)-m-氧代Cm烷基、其中m是3至12的整數(shù)，且χ是I至12。
43.根據權利要求39或40所述的胺聚合物，其中所述配體是2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-1-氧代丙基、5-(2-(4-(壬基氧基)苯甲酰氨基)乙基氨基)-5-氧代戊基、(4，5- 二氫-IH-咪唑基、10-(吡啶鑰-I-基)癸基、2- (1H-吲哚-3-基)乙基、5-(2-(1Η-吲哚-3-基)乙基氨基)-5-氧代戊基、2-氨基-3-(1Η-吲哚-2-基)-1-氧代丙基、3- (I，2- 二甲基-IH-味卩坐-3-鐵-3-基)丙基、10-(1,2-二甲基-IH-味唑-3-鑰-3-基)癸基、10-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、3_(噻唑-3-鑰-3-基)丙基、3-氨基丙基、3-環(huán)己基丙基、3-苯基丙基、3-(三甲基銨)丙基、3-(1-甲基吡咯烷鐵_1_基)丙基、3- (2-甲基睡卩坐-3-鐵-3-基)丙基、3-(苯并[d]睡卩坐-3-鐵-3-基)丙基、3-(四氫^ -IH-睡吩鐵_1_基)丙基、3- (3-甲基-IH-味卩坐-3-鐵_1_基)丙基、3-(I-甲基-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_(3_(3_氛基丙基)-IH-咪唑_3_鐵-I-基)丙基、3-(1-(3-氛基丙基)_1H_咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3-(3-(5-二甲基按)戊基)-1Η_咪唑-3-鑰-I-基)丙基、3-(1-(5-三甲基銨)戊基)-IH-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(3-癸基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)丙基、3-(1-癸基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(3-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)壬基)-1Η-咪唑-3-鑰-I-基)丙基、3-(1-(9-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)壬基)-1Η-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(1-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)壬基)-1Η-咪唑-3-鑰-3-基)丙基、3-(3-(9-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)壬基)-IH-咪唑-3-鑰-I-基)丙基、4- (3-癸基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)丁基、4-(1-癸基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)丁基、10-(1-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10-(3-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、3_(1，2_ 二甲基-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_ (2，3_ 二甲基-IH-咪唑_3_鐵-I-基)丙基、10-(2，3-二甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、10-(1,2-二甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10-(1-甲基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10-(3-甲基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、10-(1- 丁基-IH-咪唑-3-鑰-3-基)癸基、10- (3- 丁基-IH-咪唑-3-鑰-I-基)癸基、10-(批卩定鐵-I-基)癸基、10-(I-甲基批咯焼鐵-I-基)癸基、萘_2_基甲基、萘-I-基甲基、4-氨基-2_(叔丁氧基擬基氨基)-1，4_ 二氧代丁基、2_(叔丁氧基擬基氨基)_1_氧代乙基、2_(叔丁氧基擬基氨基)-4-(甲基硫基)-1-氧代丁基、5-(3-(甲基硫基)丙基氨基)-5_氧代戊基、2_(叔丁氧基擬基氨基)-3-(4-輕基苯基)_1_氧代丙基、5-(4-輕基苯乙基氨基)_5_氧代戊基、2-(叔丁氧基擬基氨基)_1_氧代-3-苯基丙基、5-氧代_5_(苯乙基氨基)戊基、2_(叔丁氧基擬基氨基)-3-(IH-咪唑-4-基)-1-氧代丙基、5- (2- (1H-咪唑-4-基)乙基氨基)-5-氧代戊基、2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羧基-I-氧代丙基、5_(2_羧基乙基氨基)-5_氧代戊基、2_(叔丁氧基擬基氨基)-3_甲基-I-氧代丁基、5_(異丁基氨基)-5_氧代戊基、(3R)_2_(叔丁氧基擬基氨基)-3_甲基-I-氧代戊基、(R) -5-(2-甲基丁基氨基)-5_氧代戊基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-3_疏基-I-氧代丙基、5- (2-疏基乙基氨基)-5-氧代戊基、(3R) -2-(叔丁氧基擬基氨基)-3-輕基-I-氧代丁基、(R) -5-(2-輕基丙基氨基)-5_氧代戊基、6-氨基-2_(叔丁氧基擬基氨基)-1-氧代己基、5- (5-氨基戊基氨基)-5-氧代戊基、5-氨基-2-(叔丁氧基擬基氨基)-I，5- 二氧代戊基、5- (4-氨基-4-氧代丁基氨基)-5-氧代戍基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-5-狐基-I-氧代戍基、5- (4-狐基丁基氨基)-5-氧代戍基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-3-輕基-I-氧代丙基、5- (2-輕基乙基氨基)-5-氧代戍基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-4-甲基-I-氧代戍基、5-(異戍基氨基)_5_氧代戍基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-4-羧基-I-氧代丁基、5- (3-羧基丙基氨基)_5_氧代戍基、2-(叔丁氧基擬基氨基)-I-氧代丙基、5-(乙基氨基)-5-氧代戍基、式4的配體 ^-R46-R47-R48⑷ 或其組合，其中R#是亞癸基、Ru是I，3- 二(I-甲基哌唳-4-基)丙燒,且R48是癸基。
44.根據權利要求39或40所述的胺聚合物，其中所述配體是2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-1-氧代丙基、5-(2-(4-(壬基氧基)苯甲酰氨基)乙基氨基)-5-氧代戊基、(4，5- 二氫-IH-咪唑基、10-(吡啶鎗-I-基)癸基、2- (1H-吲哚-3-基)乙基、5- (2- (1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-5-氧代戊基、2-氨基-3- (1H-吲哚-2-基)_1_氧代丙基、3-(I, 2- 二甲基-IH-味卩坐-3-鐵-3-基)丙基、10-(I, 2- 二甲基-IH-味唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、3-(噻唑-3-鎗-3-基)丙基、3-氨基丙基、3-環(huán)己基丙基、3-苯基丙基、3-(三甲基銨)丙基、3-(1-甲基吡咯烷鐵_1_基)丙基、3- (2-甲基卩基卩坐-3-鐵-3-基)丙基、3-(苯并[d]卩基卩坐-3-鐵-3-基)丙基、3_ (四氧-IH-唾吩鐵_1-基)丙基、3- (3-甲基-IH-味卩坐-3-鐵-I-基)丙基、3- (I-甲基-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_(3_(3_氛基丙基)-IH-咪唑_3_鐵-I-基)丙基、3-(1-(3-氛基丙基)_1H_咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_(3_(5_ 二甲基按)戍基)-1Η_咪唑-3-鎗-I-基)丙基、3-(1-(5-三甲基銨)戊基)-IH-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(3-癸基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)丙基、3-(I-癸基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(3-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)壬基)-1Η-咪唑-3-鎗-I-基)丙基、3-(I-(9-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)壬基)-1Η-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(I-(9-(3-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)壬基)-1Η-咪唑-3-鎗-3-基)丙基、3-(3-(9-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)壬基)-1Η-咪唑-3-鎗-I-基)丙基、4-(3-癸基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)丁基、4-(1-癸基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)丁基、10-(1-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(3-癸基-2-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、3_(1，2_ 二甲基-IH-咪唑_3_鐵_3_基)丙基、3_ (2, 3_ 二甲基-IH-咪唑_3_鐵-I-基)丙基、10- (2，3- 二甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、10- (I，2- 二甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(I-甲基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(3-甲基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、10-(I-丁基-IH-咪唑-3-鎗-3-基)癸基、10-(3-丁基-IH-咪唑-3-鎗-I-基)癸基、10-(卩比唳鐵-I-基)癸基、10-(1-甲基卩比咯燒鐵-I-基)癸基、萘_2_基甲基、萘-I-基甲基、式4的配體 ^-R46-R47-R48 (4) 或其組合，其中R#是亞癸基、Ru是I，3- 二(I-甲基哌唳-4-基)丙燒,且R48是癸基。
45.根據權利要求39至42中任一項所述的胺聚合物，其中所述保護基獨立地是-C(O)OR49、-C (O) R5tl，其中R49是烷基或芳基，且R5tl是氨基、氫、烷基或鹵代烷基。
46.根據權利要求39所述的胺聚合物，其中所述交聯(lián)單體是胍、胍鹽、具有式X-R1-X的化合物或其組合，其中每個X獨立地是離去基團，且R1是C2至C16亞烷基、亞芳基、二甲基聯(lián)苯基或C2至C5tl亞烷基，其中所述亞烷基基團的-CH2-基團中的一個或多個被酰胺、羰基、醚、酯、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)功能團替代，或所述亞烷基基團的-CH2-基團中的一個或多個被羥基取代。
47.根據權利要求39至46中任一項所述的胺聚合物，包含以胺單體的摩爾計約5摩爾％至約60摩爾％配體。
48.根據權利要求39至46中任一項所述的胺聚合物，包含以胺單體的摩爾計約5摩爾％至約50摩爾％配體。
49.根據權利要求39至46中任一項所述的胺聚合物，包含以胺單體的摩爾計約10摩爾％至約30摩爾％配體。
50.根據權利要求9至12、27和29至49中任一項所述的胺聚合物，其中X是鹵代、環(huán)氧基、~■氣丙唳基或其組合。
51.根據權利要求29至50中任一項所述的胺聚合物，其中R1是C8至C14亞烷基。
52.根據權利要求51所述的胺聚合物，其中R1是亞癸基或亞十二烷基。
53.根據權利要求2、5至8、10、20-26、29、37、38、40至45和47至50中任一項所述的胺聚合物，其中R1或Rltl是C2至C6亞烷基，其中所述亞烷基基團的-CH2-基團中的一個或多個被羥基取代。
54.根據權利要求53所述的胺聚合物，其中R1或Rltl是-CH2-CH(OH)-CH2-.
55.根據權利要求29至54中任一項所述的胺聚合物，其中R3或R3tl是C3至C12亞烷基。
56.根據權利要求55所述的胺聚合物，其中R3或R3tl是亞丁基。
57.根據權利要求55所述的胺聚合物，其中R3或R3tl是亞癸基。
58.根據權利要求2、4至8、20至36、和39至54中任一項所述的胺聚合物，其中R3或R30是亞十二烷基。
59.根據權利要求2至8、20至36和39至58中任一項所述的胺聚合物，其中每個R2或R2tl獨立地是C2至C6亞烷基。
60.根據權利要求59所述的胺聚合物，其中每個R2或R2tl獨立地是C2至C4亞烷基。
61.根據權利要求60所述的胺聚合物，其中每個R2或R2tl是亞丙基。
62.根據權利要求I至61中任一項所述的胺聚合物，其具有當在喂西方飲食的金黃色敘利亞倉鼠中以O. 5%的劑量測量時比鹽酸考來維侖大至少25%的體內結合容量。
63.根據權利要求62所述的胺聚合物，其中所述體內結合容量比鹽酸考來維侖大至少50%。
64.根據權利要求62所述的胺聚合物，其中所述體內結合容量比鹽酸考來維侖大至少75%。
65.根據權利要求62所述的胺聚合物，其中所述體內結合容量比鹽酸考來維侖大至少100%。
66.根據權利要求I至65中任一項所述的胺聚合物，其中所述對于膽汁酸的結合親和力當使用體外A測定測量時為至少約O. 46mmol/g0
67.根據權利要求I至65中任一項所述的胺聚合物，其中所述對于膽汁酸的結合親和力當使用體外A測定測量時為至少約O. 55mmol/g0
68.根據權利要求I至65中任一項所述的胺聚合物，其中所述對于膽汁酸的結合親和力當使用體外A測定測量時為至少約O. 60mmol/go
69.根據權利要求I至65中任一項所述的胺聚合物，其中所述對于膽汁酸的結合親和力當使用體外A測定測量時為至少約O. 65mmol/g0
70.根據權利要求I至69中任一項所述的胺聚合物，其具有當使用體外B測定測量時比鹽酸考來維侖大至少25%的結合容量。
71.根據權利要求70所述的胺聚合物，其中所述體外結合容量當使用體外B測定測量時比鹽酸考來維侖大至少50%。
72.根據權利要求70所述的胺聚合物，其中所述體內結合容量當使用體外B測定測量時比鹽酸考來維侖大至少75%。
73.根據權利要求70所述的胺聚合物，其中所述體內結合容量當使用體外B測定測量時比鹽酸考來維侖大至少100%。
74.根據權利要求I至73中任一項所述的胺聚合物，其中，在體內測量中，在所述糞便中平均有至少11%初級膽汁酸。
75.根據權利要求I至73中任一項所述的胺聚合物，其中，在體內測量中，在所述糞便中平均有至少15%初級膽汁酸。
76.根據權利要求I至75中任一項所述的胺聚合物，其中所述對于膽汁酸的結合容量當使用B測定測量時為至少約2. 22mmol/g。
77.根據權利要求I至76中任一項所述的胺聚合物，其中當所述聚合物置于37°C的具有2. 5mM?；悄懰釢舛鹊木彌_溶液中時，結合的?；悄懰岬臐舛却笥贗. 5mmol/g聚合物且未結合的?；悄懰岬臐舛刃∮贗. Ommol/g聚合物，并且當所述聚合物置于37°C的具有至少IOmM?；悄懰釢舛鹊木彌_溶液中時，結合的?；悄懰岬臐舛却笥?. Ommol/g聚合物且未結合的?；悄懰岬臐舛却笥?. Ommol/g聚合物。
78.根據權利要求I至76中任一項所述的胺聚合物，其中當所述聚合物置于37°C的具有I. 25mM甘氨脫氧膽酸鹽濃度的緩沖溶液中時，所述結合的甘氨脫氧膽酸鹽的濃度大于I.0mmol/g聚合物且所述未結合的甘氨脫氧膽酸鹽的濃度小于0. lmmol/g聚合物,并且當所述聚合物置于37°C的具有至少IOmM甘氨脫氧膽酸鹽濃度的緩沖溶液中時，所述結合的甘氨脫氧膽酸鹽的濃度大于6. 0mmol/g聚合物且所述未結合的甘氨脫氧膽酸鹽的濃度大于2. 0mmol/g聚合物。
79.一種可用作膽汁酸螯合劑的胺聚合物，其中在37°C的含有少于2. 6mM牛磺膽酸的緩沖液溶液中，所述胺聚合物比司維拉姆結合更多的酸且在37°C的含有多于5. OmM?；悄懰岬木彌_液溶液中，所述胺聚合物比考來維侖結合更多的酸。
80.根據權利要求79所述的胺聚合物，其具有權利要求I至75中任一項所述的結構。
81.根據權利要求80所述的胺聚合物，其中所述胺聚合物衍生自胺單體和交聯(lián)單體的聚合，其中所述胺單體包含N，N，N'，N'-四(3-氨基丙基)-I，12-二氨基十二烷且交聯(lián)單體包含I，3-二氯丙醇。
82.根據權利要求I至81中任一項所述的胺聚合物，其具有約I至約10的溶脹比率。
83.根據權利要求82所述的胺聚合物，其中所述溶脹比率為約2至約6。
84.根據權利要求83所述的胺聚合物，其中所述溶脹比率為約2至約4。
85.根據權利要求I至84中任一項所述的胺聚合物，其中所述聚合物是具有約50微米至約100微米的平均直徑的粒子。
86.根據權利要求85所述的胺聚合物，其中所述粒子是小珠。
87.根據權利要求86所述的胺聚合物，其中所述小珠是大體球形的小珠。
88.—種藥物組合物，其包含根據權利要求I至87中任一項所述的胺聚合物和藥學上可接受的賦形劑。
89.—種降低動物受試者中的血清LDL-膽固醇的方法，其包括向有需要的動物受試者施用有效量的根據權利要求I至87中任一項所述的胺聚合物或根據權利要求88所述的藥物組合物。
90.一種治療動物受試者中的糖尿病的方法，其包括向有需要的動物受試者施用有效量的根據權利要求I至87中任一項所述的胺聚合物或根據權利要求88所述的藥物組合物。
91.一種治療動物受試者中的阿爾茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎、瘙癢癥、IBS-D或特發(fā)性膽汁酸吸收不良的方法，其包括向有需要的動物受試者施用有效量的根據權利要求I至87中任一項所述的胺聚合物或根據權利要求88所述的藥物組合物。
92.一種從動物受試者除去膽汁鹽的方法，其包括向有需要的動物受試者施用有效量的根據權利要求I至87中任一項所述的胺聚合物或根據權利要求88所述的藥物組合物。
93.根據權利要求89至92中任一項所述的方法，其還包括向動物受試者施用治療血脂異常的劑。
94.根據權利要求93所述的方法，其中所述治療血脂異常的劑是給所述動物受試者的羥基甲基-戊二?；?輔酶A (HMG輔酶A)還原酶抑制劑、貝特類藥物、膽固醇吸收抑制劑、尼克酸(即煙酸或其衍生物)、植物留醇、腸脂酶抑制劑、腸的或分泌的磷脂酶A2抑制劑、Apo-BlOO的合成或正?；钚缘囊种苿?、ApoA的合成或正?；钚缘募觿?、或調節(jié)膽固醇吸收或代謝的任何劑、或其組合。
95.根據權利要求93或94所述的方法，其中向所述動物受試者同時施用所述胺聚合物和所述治療血脂異常的劑或其組合。
96.根據權利要求93或94所述的方法，其中向所述動物受試者相繼施用所述胺聚合物所述治療血脂異常的劑或其組合。
97.根據權利要求94至96中任一項所述的方法，其中所述治療血脂異常的劑是HMG輔酶A還原酶抑制劑，所述HMG輔酶A還原酶抑制劑包含選自由以下組成的組的他汀類藥物阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀及其組合。
98.根據權利要求94至96中任一項所述的方法，其中所述治療血脂異常的劑是貝特類藥物，所述貝特類藥物包含苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝特、吉非貝齊、非諾貝特或其組合。
99.根據權利要求94至96中任一項所述的方法，其中所述治療血脂異常的劑是膽固醇吸收抑制劑，所述膽固醇吸收抑制劑包含依澤替米貝。
100.根據權利要求89至99中任一項所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受試者經歷不嚴重胃腸道不良事件的日劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少15%。
101.根據權利要求100所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受試者經歷不嚴重胃腸道不良事件的日劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少20%。
102.根據權利要求100所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受試者經歷不嚴重胃腸道不良事件的日劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少25%。
103.根據權利要求100所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受試者經歷不嚴重胃腸道不良事件的日劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少30%。
104.根據權利要求89至99中任一項所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天的日劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少15%。
105.根據權利要求104所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少20%。
106.根據權利要求104所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少25%。
107.根據權利要求104所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的劑量治療2、4、12、26、52或更多周后平均血清LDL下降至少30%。
108.根據權利要求89至107中任一項所述的方法，其中所述動物受試者具有原發(fā)性高脂血癥或冠心病。
109.—種改善患有II型糖尿病的動物受試者中的血糖控制的方法,其包括向所述動物受試者施用有效量的根據權利要求I至87中任一項所述的胺聚合物或根據權利要求88所述的藥物組合物。
110.根據權利要求89至109中任一項所述的方法，進一步包括向所述動物受試者施用治療糖尿病的劑。
111.根據權利要求110所述的方法，其中向所述動物受試者同時施用所述胺聚合物、所述治療糖尿病的劑、或其組合。
112.根據權利要求107所述的方法，其中向所述動物受試者相繼施用所述胺聚合物、所述治療糖尿病的劑、或其組合。
113.根據權利要求110至112中任一項所述的方法，其中所述治療糖尿病的劑是磺酰脲類、雙胍類、格列酮類、噻唑烷二酮類、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激活劑、α -糖苷酶抑制劑、鉀通道拮抗劑、醛糖還原酶抑制劑、高血糖素拮抗劑、類視色素X受體(RXR)拮抗劑、類法尼醇X受體(FXR)激動劑、FXR拮抗劑、高血糖素樣肽-I (GLP-I)、GLP-1類似物、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑、胰淀素、胰淀素類似物、SGLT2抑制劑、胰島素、胰島素促泌素、甲狀腺激素、甲狀腺激素類似物或其組合。
114.根據權利要求113所述的方法，其中所述治療糖尿病的劑是雙胍類，其中所述雙胍類是二甲雙胍、丁二胍、苯乙雙胍或其組合。
115.根據權利要求113所述的方法，其中所述治療糖尿病的劑是噻唑烷二酮類，其中所述噻唑烷二酮類是匹格列酮、來格列酮、羅格列酮、曲格列酮或其組合。
116.根據權利要求114所述的方法，其中所述治療糖尿病的劑是磺酰脲類，其中所述磺酰脲類是醋磺己脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列奇特、格列本脲、格列喹酮、格列吡脲、格列美脲或其組合。
117.根據權利要求113所述的方法，其中所述治療糖尿病的劑是DPP-IV抑制劑，其中所述DPP-IV抑制劑是阿格列汀、利拉利汀、沙格列汀、西他列汀、維格列汀或其組合。
118.根據權利要求113所述的方法，其中所述治療糖尿病的劑是GLP-I類似物，其中所述GLP-I類似物是艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽或其組合。
119.根據權利要求109至118中任一項所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受試者經歷不嚴重胃腸道不良事件的日劑量治療18周后糖化血紅素(HbA1。)下降至少0.5%。
120.根據權利要求109至118中任一項所述的方法，其中在用所述胺聚合物以所述受試者經歷不嚴重胃腸道不良事件的日劑量治療18周后空腹血糖下降至少14mg/dL (O. 8mmol/L)。
121.根據權利要求109至118中任一項所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的劑量治療18周后糖化血紅素(HbA1。)下降至少O. 5%。
122.根據權利要求109至118中任一項所述的方法，其中在用所述胺聚合物以6.Og/天或更少的劑量治療18周后空腹血糖下降至少14mg/dL(0. 8mmol/L)。
123.根據權利要求89至122中任一項所述的方法，其中所述動物受試者是人。
124.根據權利要求89至123中任一項所述的方法，其中每天施用少于四個單位劑量的所述胺聚合物。
125.根據權利要求89至123中任一項所述的方法，其每天施用少于三個單位劑量的所述胺聚合物。
126.根據權利要求89至123中任一項所述的方法，其中每天施用所述胺聚合物一次。
127.根據權利要求89至126中任一項所述的方法，其中所述胺聚合物以咀嚼片或口崩片、液體、粉末、含在藥囊內的粉末、軟明膠膠囊、或硬明膠膠囊的形式施用。
128.根據權利要求89至127中任一項所述的方法，其中每天施用一次或每天施用兩次的所述聚合物的日量的膽汁酸結合容量為每天施用三次的相同聚合物的相同日量的至少75%。
129.根據權利要求128所述的方法，其中每天施用一次或每天施用兩次的所述聚合物的日量的膽汁酸結合容量為每天施用三次的相同聚合物或相同組合物的相同日量的至少85%。
130.根據權利要求128所述的方法，其中每天施用一次或每天施用兩次的所述聚合物的日量的膽汁酸結合容量為每天施用三次的相同聚合物或相同組合物的相同日量的至少95%。
131.根據權利要求89至130中任一項所述的方法，其中低于25%的服用每天一次或每天兩次的所述聚合物的受試者經歷輕微或中度胃腸道不良事件。
132.根據權利要求89至131中任一項所述的方法，其中每天施用一次或每天施用兩次的所述聚合物或組合物具有與每天施用三次的相同日量的所述相同聚合物或所述相同組合物約大體相同的耐受性。
133.根據權利要求128至132中任一項所述的方法，其中所述日量是至少2克聚合物。
134.根據權利要求133所述的方法，其中所述日量是至少4克聚合物。
135.根據權利要求133所述的方法，其中所述日量是至少6克聚合物。
136.根據權利要求128至135中任一項所述的方法，其中所述聚合物的沉積屈服應力小于 4000Pa。
137.根據權利要求136所述的方法，其中所述聚合物的沉積屈服應力小于3000Pa。
138.根據權利要求136所述的方法，其中所述聚合物的沉積屈服應力小于2500Pa。
139.根據權利要求128至138中任一項所述的方法，其中通過所述聚合物的水合和沉積而形成的聚合物粒子的團塊具有小于約2，500，OOOPa · s的粘度，所述粘度以O. 01秒―1的剪切速率測量。
140.根據權利要求139所述的方法，其中所述粒子的沉積團塊具有小于2，000，OOOPa · s 的粘度。
141.根據權利要求139所述的方法，其中所述粒子的沉積團塊具有小于I,500, OOOPa · s 的粘度。
142.根據權利要求139所述的方法，其中所述粒子的沉積團塊具有小于I,000, OOOPa · S 的粘度。
143.根據權利要求139所述的方法，其中所述粒子的沉積團塊具有小于500，OOOPa-s的粘度。
144.根據權利要求136至143中任一項所述的方法，其中干形式的所述聚合物粒子具有小于約30的可壓性指數(shù)，其中所述可壓性指數(shù)被定義為100* (TD-BD) /TD,且BD和TD分別是堆密度和振實密度。
145.根據權利要求144所述的方法，其中所述可壓性指數(shù)小于約25。
146.根據權利要求144所述的方法，其中所述可壓性指數(shù)小于約20。
147.根據權利要求144所述的方法，其中所述可壓性指數(shù)小于約15。
148.根據權利要求144所述的方法，其中所述可壓性指數(shù)小于約10。
149.一種用于制備根據權利要求I至87中任一項所述的胺聚合物的工藝，其包括將所述胺單體與所述交聯(lián)單體接觸。
150.一種式6的胺，其具有以下結構
151.根據權利要求150所述的胺，其中每個R25獨立地是C3至C6亞烷基。
152.根據權利要求150所述的胺，其中每個R25是亞丙基。
153.根據權利要求150至152中任一項所述的胺，其中R35是Cltl至C14亞烷基。
154.根據權利要求153所述的胺，其中R35是亞癸基。
155.根據權利要求153所述的胺，其中R35是亞十二烷基。
全文摘要
本發(fā)明提供了對于從胃腸道結合和除去膽汁鹽有效的交聯(lián)的胺聚合物。這些膽汁酸結合聚合物或其藥物組合物可以向受試者施用以治療各種病狀，包括高膽固醇血癥、糖尿病、瘙癢癥、腸易激綜合征-腹瀉(IBS-D)、膽汁酸吸收不良等。
文檔編號A61K31/13GK102906159SQ201180019265
公開日2013年1月30日 申請日期2011年2月24日 優(yōu)先權日2010年2月24日
發(fā)明者E·康納, K·比亞尼, S·赫克, I·利斯, P·曼斯基, 穆永棋, F·薩雷梅, 張洪敏, D·伯格布雷特, G·奎克, M·J·科普, E·戈卡, A·李, D·馬德森, 紹鈞, 張新南 申請人:瑞立普薩公司