專利名稱：腎細胞癌的改進治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及癌癥治療。更具體地，本發(fā)明涉及與α -發(fā)射的放射性核素(例如砹211)或大分子(例如，PEG、葡聚糖或FICOLL⑧)軛合的3，3’，4，4’-四羥基-2，2’-二吡啶-N，N’ - 二氧化物，特別是3，3'，4，4'-四羥基_2，2' - 二吡啶-N，N' -二氧化物(Orellanine)用于腎臟癌癥、特別是發(fā)源于近端腎小管細胞的腎細胞癌的治療用途。
背景技術(shù)：
癌癥以超過100種不同的形式出現(xiàn)，影響身體的幾乎每一個部分。在整個生命過程中，身體中的健康細胞以受控的方式分裂、生長和替換自身。當指示這種細胞分裂的基因功能失常以及細胞開始不受控制地增殖和生長時，產(chǎn)生癌癥。這些異常細胞的團塊或簇集 物被稱為腫瘤。不是所有腫瘤都是癌性的。良性腫瘤，例如，痣，停止生長并且不波及身體的其他部分。然而，癌性或惡性腫瘤繼續(xù)生長和覆蓋健康細胞，干擾身體功能，從身體組織抽取營養(yǎng)。惡性腫瘤可以通過稱為轉(zhuǎn)移的過程擴散到身體的其他部分。來自“母體腫瘤”的細胞脫離，經(jīng)由血液或淋巴管、或在胸部、腹部或骨盆內(nèi)遷移，取決于腫瘤，它們最終在身體的其他部位形成新的腫瘤。腎臟的癌癥構(gòu)成了所有實體腫瘤的約3%。約85%的腎臟腫瘤被分類為腎細胞癌(RCC)。約80%的診斷的RCC發(fā)源于腎臟的成尿管、腎小管的近端部分內(nèi)襯的上皮細胞。由于它在顯微鏡下出現(xiàn)，這種癌癥類型被稱為腎臟透明細胞癌(RCCC，65%)或腎臟乳頭狀細胞癌(RPCC，15%)。雖然RCCC和RPCC構(gòu)成了診斷的RCC的80%，它們對于來自腎細胞癌的接近100%的死亡負責。在預(yù)測預(yù)后中最重要的因子是分期。分期描述了癌癥的大小和它散播超出腎臟的程度。美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)的分期系統(tǒng)被稱為 Μ系統(tǒng)。字母T和隨后的I到3的數(shù)字描述了腫瘤的大小和對附近組織的波及。更高的T數(shù)字表明更大的腫瘤和/或?qū)δI附近組織的更廣泛的波及。字母N和隨后的O到2的數(shù)字表明癌癥是否波及腎附近的淋巴結(jié)，如果波及，有多少受到影響。字母M和隨后的O或I表明癌癥是否波及遠端器官。UiJ中瘤是7cm(約23/4英寸)或更小，并且限于腎臟。沒有對淋巴結(jié)或遠端器官的波及。II期腫瘤大于7. Ocm但仍然限于腎臟。沒有對淋巴結(jié)或遠端器官的波及。III期包括任何大小的腫瘤，有或者沒有對腎臟周圍脂肪組織的波及，有或者沒有進入從腎臟到心臟的大靜脈的波及，有對一個附近的淋巴結(jié)的波及，但是沒有對遠端淋巴結(jié)或其他器官的波及。III期還包括波及腎臟周圍的脂肪組織和/或波及從腎臟到心臟的大靜脈的腫瘤，其不波及任何淋巴結(jié)或其他器官。IV期這個期包括直接波及通過環(huán)繞腎臟的脂肪組織和筋膜靭帶樣組織的任何癌癥。IV期還包括任何癌癥，其波及腎臟附近的超過一個淋巴結(jié)、不靠近腎臟的任何淋巴結(jié)、或任何其他器官，例如，肺、骨骼或腦。腎臟細胞癌、T、N、M類別和期分組的詳細定義原發(fā)腫瘤⑴TX :未能評估原發(fā)腫瘤 TO :沒有原發(fā)腫瘤的證據(jù) Tl :腫瘤7cm或更小，限于腎臟 T2 :腫瘤大于7cm，限于腎臟
T3 :腫瘤擴展到主要靜脈/腎上腺/腎周組織；不超過Gerota，s筋膜
T3a :腫瘤侵入腎上腺/腎周的脂肪
T3b :腫瘤擴展到腎靜脈或隔膜下的大靜脈
T3c :腫瘤擴展到隔膜上的大靜脈
T4 :腫瘤侵入超出Gerota’ s筋膜
N-局部的淋巴結(jié)
NX :未能評估局部淋巴結(jié)
NO :沒有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
NI :單個局部淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移
N2 :超過一個局部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移
M-遠距離轉(zhuǎn)移
MX :未能評估遠距離轉(zhuǎn)移
MO :沒有遠距離轉(zhuǎn)移
Ml :遠距離轉(zhuǎn)移。根據(jù)經(jīng)驗，I或II期的癌癥通過外科手術(shù)去除病患的腎臟來治療，恢復的預(yù)后是良好的。所有RCC的大約95%的是單側(cè)的，意味著所有RCC患者的絕大多數(shù)在治療后保留了一個剩余的健康腎臟。一般認為一個有功能的腎臟對于適當?shù)哪I小球濾過作用和一般的腎臟功能是綽綽有余的，意味著I或II期單側(cè)RCC的患者有可能在治療后過上完全正常的生活。對于遭遇雙側(cè)性的RCC的其余5%的患者，治療常常涉及移除兩個腎臟。這使得患者終身依賴于腎臟透析(血液透析或腹膜透析)，或直到可以安排腎臟移植。如果腫瘤是小的和界限分明的，涉及一個或兩個腎臟的部分移除的外科技術(shù)可以使得雙側(cè)性RCC患者有足夠的剩余組織來支撐正常的或部分的腎臟功能。即便腫瘤的微觀部分逃脫了切除，這些技術(shù)(即，保留腎臟功能)的益處必需相對于RCC的潛在復發(fā)進行衡量。與此相反的，III或IV期的腎臟癌癥與極低的存活率相關(guān)，國家癌癥學會在其網(wǎng)站上聲稱“患有IV期的腎臟細胞癌的患者基本上沒有可被治愈的”。國家癌癥學會估計在美國2009年診斷出49，096例新的腎臟癌癥(16//105居民)，11，033例隨后死亡(3. 6/105居民)。歐盟(2006)的相應(yīng)數(shù)字是診斷65，051例(7. 8/105居民)和 27，326 例死亡(3· 3/105 居民)(European Cancer Observatory !Estimatedincidence and mortality 2006)。在世界范圍內(nèi)估計(2006年)有209，000例診斷的病例(3.2/105居民)以及 102，000例死亡(I. 6/105居民)(Gupta et al. Cancer Treat. Rev. 34,193-205 ；2008)。在美國表面上更高的發(fā)生率是由于NCI —同報告腎盂的癌癥(其是相對容易治療的)和腎細胞癌的事實。較低的全球發(fā)生率和死亡率可能是由于，至少部分地是由于在第三世界的大部分區(qū)域中過低的診斷。傳統(tǒng)技術(shù)的主要難題是，如上所述的，被診斷患有腎臟癌癥的任一個患者的結(jié)局主要由診斷的時機來決定。如果疾病在腫瘤傳播到腎臟外部之前被診斷，存活的機會是良好的，不然大多數(shù)患者死于該疾病。這個的主要原因是，對于使用抑制細胞和細胞毒類藥物的所有常規(guī)療法，腎細胞癌是難治的，所述藥物例如順鉬、卡鉬、多西他賽、紫杉醇、氟脲嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、絲裂霉素、吉非替尼、長春新堿、長春堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺、塞來考昔、羅非考昔和/或伐地考昔?，F(xiàn)有技術(shù)中描述了各種溶液。針對腎細胞癌的常規(guī)化學治療一般由于不良的有效性和廣泛的副作用而是禁忌的。因而尋求可替代的治療形式，它們可以分成幾個類別
1)抗血管生成。在這種策略中，通過對供應(yīng)腫瘤組織所必需的血管的形成的抑制，切斷腫瘤的營養(yǎng)物和氧氣。這可以以幾種方式實現(xiàn)1a)循環(huán)的生長因子的抑制，例如，VEGF、TOGF和PIGF，通過用針對這些生長因子的抗體治療；lb)使用針對受體的抗體對目標細胞上血管生長因子受體的阻斷；和Ic)使用干擾受體功能的更小的分子治療，使得血管生長因子與它的受體的結(jié)合不能引發(fā)生理學的血管生成效果。
2)免疫調(diào)節(jié)治療。這種策略試圖刺激內(nèi)源的免疫系統(tǒng)來將腫瘤細胞識別為異源并開始對抗它們。作為針對腎臟癌癥的治療的免疫刺激采取兩種主要途徑2a)用白細胞介素 2(IL_2)治療；和2b)干擾素a (IFN- α )治療。上述所有可替代的治療策略顯著地改善了患有腎臟癌癥處于晚期的某些患者的生命期。然而，效果僅在幾個月的級別上，而且治療與許多嚴重的副作用相關(guān)。經(jīng)常地，腫瘤適應(yīng)了治療，其然后不得不中止。這繼之以腫瘤生長的加快的速度。Garcia等人(〃 Recent progress in the management of advanced renal cellcarcinoma. " CA Cancer. .I. Clin. 57 (2) 112-25 (2007))和 Atkins 等人("Innovationsand challenges in renal cell carcinoma summary statement from the SecondCambridge Conference. " Clin. Cancer. Res. 13 (2Pt 2) :667s_670s (2007))綜述了腎臟癌癥治療的新近的策略。文獻的綜述表明，許多治療方法來源于或多或少特異性的癌癥標志物的鑒定，以及這些標志物引發(fā)針對侵入性腫瘤組織的宿主免疫應(yīng)答的利用。參見，例如，US2006134708公開了腎臟癌癥和膀胱癌癥的幾種分子標志物，S卩，IGFBP_3(胰島素樣生長因子-結(jié)合蛋白3)、ANGPTL4(血管生成素樣4)和血清銅藍蛋白，以及針對所述標志物的單克隆抗體，用于診斷用途。US6440663教導的腎臟癌癥細胞表達的不同的基因，US2005261178教導的針對大部分腎臟癌癥上表達的抗原(碳酸酐酶IX)的單克隆抗體(G250)和細胞因子白細胞介素-2或干擾素- α的共同施用是這樣的方法的其他的實例。其他策略基于以新的治療方案使用已知的治療物質(zhì)。例如，US20090131536公開了根據(jù)新的施用方案的早先已知的二甲烷磺酸酯化合物的使用，特別是NSC-281612，以治療腎臟癌癥。當對裸鼠中的異種移植物測試時，NSC-281612的施用在某些情況下導致了腫瘤塊的表面上完全的根除。最后，在少數(shù)情況中，對新的原始物質(zhì)建立了建議的療法。因而，US20060025484公開了 1-(2-氯乙烷)-1-亞硝基-3-(2-羥基乙基)脲(HECNU)用于許多癌癥類型，包括腎臟癌癥的治療的用途。HECNU的主要特征是與早先已知的相應(yīng)的化合物二-(2-氯乙基)-1-亞硝基-脲(BCNU)相比改善的水溶性。EP1712234公開了 4_吡啶甲基-酞嗪衍生物作為VEGF受體抑制物在腎臟癌癥的治療中的用途，特別是用于轉(zhuǎn)移性生長的抑制。發(fā)現(xiàn)的是，4-吡啶甲基-酞嗪衍生物與多種常規(guī)的化學治療劑的任一種的共同施用具有協(xié)同效應(yīng)，即使對于單獨的化學治療所述腫瘤細胞是難治的。進一步的，組合治療與顯著的更小的副作用相關(guān)聯(lián)。在此本發(fā)明基于Orellanine (式I),其是在絲膜菌(Cortinarius)科的幾個真菌物種中以相對大量存在的選擇性的腎臟毒素。在混淆絲膜菌真菌與食用菌類之后orellanine的中毒經(jīng)常地在歐洲、俄國和北美洲發(fā)生。在攝食含有Orellanine的真菌之后，有幾天到3周沒有癥狀或僅輕微的、流感樣癥狀的時期。下一階段，當一般尋求醫(yī)學幫助時，特征在于由于急性腎功能衰竭的尿毒癥。盡管在科學文獻中Orellanine毒理有許多描述，除了僅提及腎臟的毒性之外，Orellanine的其他效應(yīng)沒有被報道(Danel VC, SaviucPF, Garon D Main features of Cortinarius spp. poisoning a literature review.Toxicon 39,1053-1060(2001))。這種選擇性最可能歸于事實，Orellanine由一種細胞類型特異性地接收，即，腎小管上皮細胞，特別是近端腎小管上皮細胞(Prast H，Pfaller W Toxic properties of the mushroom Cortinarius orellanus(Fries)II. Impairment ofrenal function in rats. Arch Toxicol 62,89-96(1988))。Orellanine 的毒性機制沒有 被闡明，除了維持透析同時等待看腎臟是否將恢復之外，沒有可用的治療。最后結(jié)局主要取決于攝食的毒素的數(shù)量，根據(jù)經(jīng)驗，一個真菌的攝食產(chǎn)生暫時的問題，兩個真菌導致部分腎臟功能的永久喪失，而三個或更多個真菌引起腎臟功能的完全喪失和對以透析或腎臟移植形式的腎臟替代治療的終身需要。申請人:近來公開了 Orellanine在健康大鼠中的作用方式的首次的研究(Nilsson UA et al. The fungal nephrotoxin orellanine simultaneously increasesoxidative stress and down—regulates cellular defenses. Free Rad. Biol. Med. 44 1562-9(2008).)。這項研究顯示了在腎臟皮層組織中提高的氧化壓力伴隨幾種關(guān)鍵的抗氧化基因的顯著降低的表達。在這項工作期間，了解的是Orellanine對腎小管上皮細胞的在現(xiàn)有技術(shù)中被認為絕對性的特異性，理論上可以延伸到涵蓋它們轉(zhuǎn)化成癌細胞之后的這些細胞。如果證明正確，這樣的假說將意味著Orellanine是針對上皮來源的腎臟癌癥的強大的武器，甚至在進展的時期和具有在其他組織中轉(zhuǎn)移時有治愈的可能性。繼續(xù)這種假說，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了，Orellanine實際上也在人類腎臟癌癥細胞中被接受，不論它們來自原發(fā)腫瘤還是來自轉(zhuǎn)移性腫瘤組織，以大的效力殺死它們。在對Orellanine的短暫的暴露之后細胞死亡發(fā)展，表明毒素主動地被細胞接收和保持(參見共同待決申請 US2010-0152243)。雖然Orellanine可以靶向和殺死腎臟癌癥細胞的發(fā)現(xiàn)極度地改善了我們治愈發(fā)展期RCC的能力，治療的兩個顯著的缺點是明顯的由于Orellanine的目標分布，治療將不可避免地引起健康腎臟組織隨著轉(zhuǎn)移性腫瘤的根除而被破壞。這引起總體的腎衰竭，導致需要長期血液透析/腹膜透析或通過移植的腎臟替換。Orellanine對正常的(和轉(zhuǎn)化的)腎小管上皮細胞的高度特異性的觀念很大程度上來自于中毒數(shù)據(jù)。在這些病例中，以蘑菇的形式攝食了單劑量的毒素，攝食的材料中絕大多數(shù)的Orellanine簡單地借助于這些器官的極端的灌流而避開了腎臟，接受20%的心輸出量。這意味著Orellanine通過腎臟快速過濾，未被腎小管細胞接受和保持的部分損失在尿液中。因此，身體的其余部分沒有暴露于顯著濃度的Orellanine。Orellanine的觀察到的特異性的至少某一些可能是源自這一事實。實際上，毒素被攝取到中毒人的身體中的確切事實明顯地表明特異性不是絕對的；Orellanine必需被攝取，并由腸內(nèi)襯的上皮細胞分泌到血液中。RCC的治療期間的環(huán)境是相當不同的初始劑量的絕大多數(shù)通過腎臟被消滅，引起腎小管細胞的破壞和其余腎臟功能的停止。然而，隨后的劑量引起顯著更高的Orellanine血漿濃度。這容許主動攝取到管來源的腫瘤細胞中，這些細胞在一定程度上作為防止其他組織暴露于Orellanine的接收池。盡管如此，如果使用足夠高的劑量，向其他細胞類型的溢出是可能的(這是實現(xiàn)腫瘤的總體殺滅所必需的)。因而，不管Orellanine的明顯的特異性，當使用它用于RCC治療時，對其他組織可能有附帶損害。這需要謹慎的劑量滴定和治療方案，以平衡期望的和非期望的作用。因而，需要產(chǎn)品和方法，其目的在于降低Orellanine的不需要的毒性作用以不傷害健康的腎小管上皮細胞(從而腎臟的功能)以及可被非特異性O(shè)rellanine毒性破壞的其他細胞。本發(fā)明滿足了這個需求，并進一步提供了其他的益處。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的是提供一種治療發(fā)源于上皮細胞的腎臟癌癥的方法，所述方法涉及向有需要的哺乳動物施用根據(jù)式I、包含附著在R1-R4的任何的至少一個α-發(fā)射的放射性核素(例如，砹-211或錒-225)的至少一種化合物。
權(quán)利要求
1.一種針對腎細胞癌治療有需要的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用如式I所述的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，包含結(jié)合到大分子和/或細胞毒性試劑的式I的化合物的軛合物是藥學上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其中，所述至少ー種大分子選自由多肽、聚こニ醇、葡聚糖和Ficoll構(gòu)成的組。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3的任一項所述的方法，其中，所述至少一種細胞毒性試劑選自由毒素和放射性核素構(gòu)成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述毒素選自由細菌毒素、植物毒素、真菌毒素、藻類毒素或蛇毒構(gòu)成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述放射性核素是α-發(fā)射的放射性核素。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述放射性核素選自由砹-211、鉍-212、鉍-213、錒-225、鉛-212和鋱-149構(gòu)成的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述放射性核素是砹-211。
9.根據(jù)權(quán)利要求I 8的任一項所述的方法，其中，所述軛合的化合物以相當干O. lmg/kg-100mg/kg非軛合的和未取代的如式I所述的化合物(即，Rl = R2 = R3 = R4 =氫)的單次劑量或等摩爾數(shù)量的其藥學上可接受的鹽來施用。
10.根據(jù)權(quán)利要求I 8的任一項所述的方法，其中，所述化合物以兩個或更多個劑量施用，其中姆個劑量相當于O. 05mg/kg-10mg/kg非軛合的和未取代的如式I所述的化合物(gp,Rl=R2 = R3 = R4 =氫)，或等摩爾數(shù)量的其藥學上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的所述方法，其中，連續(xù)的劑量以兩到七天之間的間隔施用。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，每天施用所述化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求I 12的任一項所述的方法，其中，所述化合物通過選自以下的至少一種方式施用胃腸外的、皮下的、肌肉內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、關(guān)節(jié)內(nèi)的、支氣管內(nèi)的、腹內(nèi)的、囊內(nèi)的、軟骨內(nèi)的、腔內(nèi)的、體腔內(nèi)的、小腦內(nèi)的、腦室內(nèi)的、結(jié)腸內(nèi)的、頸管內(nèi)的、胃內(nèi)的、肝內(nèi)的、心肌內(nèi)的、骨內(nèi)的、骨盆內(nèi)的、心包內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、胸膜內(nèi)的、前列腺內(nèi)的、肺內(nèi)的、直腸內(nèi)的、腎內(nèi)的、視網(wǎng)膜內(nèi)的、脊柱內(nèi)的、滑膜內(nèi)的、胸內(nèi)的、子宮內(nèi)的、膀胱內(nèi)的、病灶內(nèi)的、丸藥、陰道的、直腸的、口腔的、舌下的、鼻內(nèi)的、或經(jīng)皮膚吸收的。
14.一種如式I所述的化合物，其特征在于，它軛合到選自由以下構(gòu)成的組的化合物 a)有足夠的分子量和分子直徑的至少一種大分子，以實質(zhì)上地或完全地阻止如式I所述的化合物與所述大分子之間的軛合通道通過腎臟的腎小球過濾并進入初級尿液， 和/或 b)至少一種細胞毒性試劑 其中，式I中的Rl、R2、R3和/或R4選自以下構(gòu)成的組氫、氨基、巰基、羧基、磷酸和鹵素，包括氟、氯和溴，C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷醇基、C1-C6烯醇基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基，其中C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷醇基、C1-C6烯醇基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基每一個可以進一步被選自以下構(gòu)成的組的部分取代氨基、巰基、羧基、磷酸和鹵素，包括氟、氯和溴，或等摩爾數(shù)量的其藥學上可接受的鹽，用作腎細胞癌的治療中的藥物。
15.一種包含如權(quán)利要求14所述的化合物的藥物組合物，其中，所述至少一種大分子選自由多肽、聚乙二醇、葡聚糖和Ficoll構(gòu)成的組。
16.一種包含如權(quán)利要求所述14的化合物的藥物組合物，其中，所述至少一種細胞毒性試劑選自由毒素和放射性核素構(gòu)成的組。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中，所述放射性核素是α-發(fā)射的放射性核素。
18.—種包含至少一種藥學上可接受的載體和有效數(shù)量的如權(quán)利要求14所述的化合物的藥物組合物，其中，所述數(shù)量相當于50-3，500mg的非軛合的和未取代的根據(jù)式I的化合物(g卩，Rl = R2 = R3 = R4 =氫)，或等摩爾數(shù)量的其藥學上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求15 18的任一項所述的藥物組合物，其中，所述化合物是藥學上可接受的鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求15 19的任一項所述的藥物組合物，其中，所述組合物被配制為用于胃腸外的、皮下的、肌肉內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、關(guān)節(jié)內(nèi)的、支氣管內(nèi)的、腹內(nèi)的、囊內(nèi)的、軟骨內(nèi)的、腔內(nèi)的、內(nèi)部子宮頸的、小腦內(nèi)的、腦室內(nèi)的、結(jié)腸內(nèi)的、頸管內(nèi)的、胃內(nèi)的、肝內(nèi)的、心肌內(nèi)的、骨內(nèi)的、骨盆內(nèi)的、心包內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、胸膜內(nèi)的、前列腺內(nèi)的、肺內(nèi)的、直腸內(nèi)的、腎內(nèi)的、視網(wǎng)膜內(nèi)的、脊柱內(nèi)的、滑膜內(nèi)的、胸內(nèi)的、子宮內(nèi)的、膀胱內(nèi)的、病灶內(nèi)的、丸藥、陰道的、直腸、口腔的、舌下的、鼻內(nèi)的、或經(jīng)皮膚吸收的施用給患者。
21.一種用于治療患有腎細胞癌的患者的試劑盒，包含至少一種藥學上可接受的載體和軛合的化合物，所述化合物由數(shù)量為50-3，500mg非軛合的和未取代的根據(jù)式I的化合物(即Rl = R2 = R3 = R4 =氫)組成,或等摩爾數(shù)量的其藥學上可接受的鹽,所述軛合的化合物結(jié)合到有足夠的分子量和分子直徑的至少一種大分子，以實質(zhì)上地或完全地阻止所述根據(jù)式I的化合物與所述大分子之間的軛合通道通過腎臟的腎小球過濾并進入初級尿液。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的試劑盒，其中，非軛合的和未取代的如式I所述的化合物的數(shù)量是 100-1，500mg。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的試劑盒，其中，組合所述軛合的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體，與施用相聯(lián)系，從而如式I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽完全地或?qū)嵸|(zhì)上地溶于所述載體中。
24.根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的試劑盒，其中，所述試劑盒進一步包括將至少一種α-發(fā)射的放射性核素附著到所述軛合的化合物所需的至少一種化學試劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的試劑盒，其中，組合所述軛合的根據(jù)式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和/或藥學上可接受的載體和/或至少一種化學試劑，與施用相聯(lián)系，從而產(chǎn)生化學條件，這樣適當數(shù)量的新生成的α-發(fā)射的放射性核素以及任選的進一步的化學試劑的添加引起所述放射性核素與所述式I的化合物的偶聯(lián)。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的試劑盒，其中，所述α-發(fā)射的放射性核素是砹-211。
全文摘要
本發(fā)明通過施用某些3，3′，4，4′-四羥基-2，2′-二吡啶-N，N′-二氧化物化合物，特別是3，3′，4，4′-四羥基-2，2′-二吡啶-N，N-二氧化物(Orellanine)來治療腎臟癌癥的方法，其軛合到α-發(fā)射的放射性核素(例如砹-211)以提高制劑和/或大分子(例如，寡聚物/聚合物，如PEG或多糖，例如葡聚糖或Ficoll)的效力，來降低濾過和因此的腎臟暴露?？梢允褂迷谒鲋委煼椒ㄖ羞m用的特定的施用方案和給藥方式以及藥物組合物。
文檔編號A61P35/00GK102985088SQ201180017745
公開日2013年3月20日 申請日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月1日
發(fā)明者伯耶·哈拉爾德松, 烏爾夫·尼爾松, 莉薩·布瓦爾, 燕妮·尼斯特倫 申請人:奧科瑞納有限公司