專利名稱：腎細(xì)胞癌治療的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及治療腎細(xì)胞癌(″RCC″)患者的改進(jìn)療法，其中是通過(guò)在足以獲得至少部分腫瘤反應(yīng)的時(shí)間內(nèi)施用治療有效量的聚乙二醇化干擾素-α來(lái)實(shí)現(xiàn)治療。
轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌通常對(duì)抗用單一治療劑進(jìn)行或聯(lián)合進(jìn)行的化療。用免疫治療，特別是使用白介素-2(″IL-2″)已獲得了更大成功。使用高劑量靜脈內(nèi)IL-2已經(jīng)在大約14％患者中獲得目的腫瘤反應(yīng)，某些具有長(zhǎng)期耐久性。施用高劑量IL-2會(huì)帶來(lái)毛細(xì)管泄漏綜合征，從而導(dǎo)致低血壓和器官灌注減少，這樣的不利作用可能很嚴(yán)重，并且有時(shí)是致命的。這些毒性通常將IL-2的應(yīng)用局限在由在IL-2施用方面富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師負(fù)責(zé)的高度挑選的患者。已經(jīng)探究了單獨(dú)或者與其它生物活性劑包括干擾素-α聯(lián)合使用的低劑量皮下(SC)施用的IL-2，以開發(fā)出用于該疾病的更廣泛適用治療。例如，Atzpodien，J.，等人在J.ClinOnco1.，1995，Volume13，p497-501中公開，對(duì)患有進(jìn)行性轉(zhuǎn)移RCC的患者進(jìn)行皮下(″SC″)給藥且低劑量的干擾素α-2b與SC白介素-2的聯(lián)合治療產(chǎn)生了腫瘤反應(yīng)，并具有較低毒性。必須注意，這種反應(yīng)的速度很慢，并且為了達(dá)到這些結(jié)果必須注射5百萬(wàn)IU干擾素α-2b/m2，每周3次(″TIW″)。此外，干擾素α-2b具有許多副作用，有大量患者發(fā)現(xiàn)不能接受，并且患者在TIW注射干擾素α-2b方面的配合性已經(jīng)很成問(wèn)題。因此，需要治療RCC患者的改善療法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療腎細(xì)胞癌患者的方法，包括在足以產(chǎn)生至少部分腫瘤反應(yīng)的時(shí)間內(nèi)給所述患者施用治療有效量的聚乙二醇化干擾素-α。
本發(fā)明還提供了治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的方法，包括在足以產(chǎn)生至少部分腫瘤反應(yīng)的時(shí)間內(nèi)給所述患者每周施用一次治療有效量的聚乙二醇化干擾素-α。
本發(fā)明還提供了治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的方法，包括在足以產(chǎn)生至少部分腫瘤反應(yīng)的時(shí)間內(nèi)給所述患者每周施用一次約4.5微克/kg-約9.0微克/kg聚乙二醇化干擾素α-2b。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了治療患有RCC、尤其是患有轉(zhuǎn)移性RCC的患者的改善方法。改善的方法給RCC提供了更安全和更有效的可容許治療，這是通過(guò)每周注射一次單獨(dú)或者與免疫治療劑例如IL-2或氟尿嘧啶(″5-FU″)聯(lián)合使用的聚乙二醇化干擾素α來(lái)實(shí)現(xiàn)的。RCC患者包括新診斷出患有該疾病的患者，以及不耐受或者抗干擾素α的患者。依據(jù)本發(fā)明用聚乙二醇化干擾素α進(jìn)行的治療將持續(xù)最少6個(gè)月，并優(yōu)選持續(xù)至少12個(gè)月，除非有疾病發(fā)展的臨床證據(jù)、不可接受的毒性或患者請(qǐng)求中止治療。
當(dāng)施用的聚乙二醇化干擾素-α是聚乙二醇化干擾素α-2b時(shí)，治療有效量的聚乙二醇化干擾素α-2b是約4.5-約9.0微克/千克聚乙二醇化干擾素α-2b，每周給藥1次(QW)，優(yōu)選為約4.5-約6.5微克/千克聚乙二醇化干擾素α-2b QW，更優(yōu)選為約5.5-約6.5微克/千克聚乙二醇化干擾素α-2b QW，最優(yōu)選為約6.0微克/千克聚乙二醇化干擾素α-2b QW。
當(dāng)施用的聚乙二醇化干擾素-α是聚乙二醇化干擾素α-2a時(shí)，治療有效量的聚乙二醇化干擾素α-2a是約50微克-約500微克，每周給藥1次(QW)，優(yōu)選為約200微克-約250微克QW。
本文所用術(shù)語(yǔ)″聚乙二醇化干擾素α″是指干擾素α、優(yōu)選干擾素α-2a和干擾素α-2b的聚乙二醇修飾的綴合物。優(yōu)選的聚乙二醇-干擾素α-2b綴合物是PEG12000-干擾素α-2b。本文所用術(shù)語(yǔ)″12,000分子量聚乙二醇綴合的干擾素α″和″PEG12000-IFNα″是指這樣的綴合物，它們是例如依據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO95/13090的方法制得的，并含有在干擾素α-2a或干擾素α-2b氨基與平均分子量為12000的聚乙二醇之間的尿烷連接鍵。
優(yōu)選的PEG12000-干擾素α-2b是通過(guò)將PEG聚合物連接在IFNα-2b分子中賴氨酸殘基的ε氨基上而制得的。單獨(dú)的PEG12000分子是經(jīng)由尿烷連接鍵綴合在IFNα-2b分子的游離氨基上。該綴合物的特征是所連接的PEG12000的分子量。PEG12000-IFNα-2b綴合物是配制成注射用冷凍干燥粉末。IFNα與PEG的綴合物的目的是通過(guò)顯著延長(zhǎng)其血漿半衰期來(lái)改善該蛋白的遞送，并由此提供延長(zhǎng)的IFNα活性。
本文所用術(shù)語(yǔ)″干擾素-α″是指抑制病毒復(fù)制和細(xì)胞繁殖并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的高同源性物種特異性蛋白。典型合適的干擾素-α包括但不限于重組干擾素-2b例如購(gòu)自Schering Corporation，Kenilworth，N.J.的Intron-A干擾素，重組干擾素α-2a例如購(gòu)自Hoffmann-La Roche，Nutley，N.J.的Roferon干擾素，重組干擾素α-2C例如購(gòu)自BoehringerIngelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT.的Beroforα2干擾素，干擾素α-n1-純化的天然α干擾素混合物，例如購(gòu)自Sumitomo，Japan的Sumiferon或購(gòu)自Glaxo-Wellcome Ltd.，London，GreatBritain的Wellferon干擾素α-n1(INS)，或共有序列α干擾素例如在U.S.專利4,897,471和4,695,623(尤其是其實(shí)施例7、8或9)中描述的干擾素和購(gòu)自Amgen，Inc.，Newbury Park，CA的特定產(chǎn)物，或干擾素α-n3-由Interferon Sciences生產(chǎn)并以商品名Alferon購(gòu)自Purdue Frederick Co.，Norwalk，CT.的一種天然α干擾素混合物。優(yōu)選使用干擾素α-2a或α-2b。因?yàn)樵谒懈蓴_素當(dāng)中，干擾素α-2b是全球范圍內(nèi)得到最廣泛批準(zhǔn)的干擾素來(lái)治療慢性丙肝感染，所以其是最優(yōu)選的。干擾素α-2b的制備描述在美國(guó)專利4,530,901中。
其它干擾素α綴合物可通過(guò)將干擾素α偶合到水溶性聚合物上來(lái)制備。這樣的聚合物的非限制性實(shí)例包括其它聚烯化氧均聚物例如聚丙二醇、聚氧乙烯多元醇、其共聚物和嵌段共聚物。作為基于聚烯化氧的聚合物的替代物，可有效地使用非抗原物質(zhì)例如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、基于碳水化物的聚合物等。這樣的干擾素α-聚合物綴合物描述在U.S.專利4,766,106、U.S.專利4,917,888、歐洲專利申請(qǐng)0236987、歐洲專利申請(qǐng)0510356、0593868和0809996(聚乙二醇化干擾素α-2a)和國(guó)際出版物WO95/13090中。
適于非胃腸道給藥的聚乙二醇化干擾素α可用合適的緩沖劑例如Tris-HCl、乙酸鹽或磷酸鹽例如磷酸氫二鈉/磷酸二氫鈉緩沖劑、和可藥用賦形劑(例如蔗糖)、載體(例如人血清白蛋白)、等滲劑(例如NaCl)、防腐劑(例如硫柳汞、甲酚或苯甲醇)、和表面活性劑(例如吐溫或聚山梨酯)在無(wú)菌注射用水中配制。聚乙二醇化干擾素α可作為冷凍干燥粉末在2℃-8℃的冷藏條件下貯存。當(dāng)在2℃-8℃貯存時(shí)重新配制的水溶液是穩(wěn)定的，并且可在重新配制的24小時(shí)內(nèi)使用。參見例如U.S.專利4,492,537；5,762,923和5,766,582。重新配制的水溶液也可以貯存在預(yù)填充的多劑量注射器例如用于遞送藥物如胰島素的注射器中。典型合適的注射器包括包含連接在鋼筆型注射器例如購(gòu)自Novo Nordisk的NOVOLET Novo Pen上的預(yù)填充瓶的系統(tǒng)，以及易于被使用者自己注射的鋼筆型注射器。其它注射器系統(tǒng)包括在單獨(dú)隔室中含有稀釋劑和冷凍干燥的聚乙二醇化干擾素α粉末的鋼筆型注射器。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″腫瘤反應(yīng)″是指降低或消除所有可檢測(cè)到的損傷。
腫瘤反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)是基于WHO Reporting Criteria[WHO OffsetPublication，48-World Health Organization，Geneva，Switzerland，(1979)]。理想情況是，所有一維或二維可檢測(cè)到的損傷在每次測(cè)定時(shí)都應(yīng)當(dāng)被檢測(cè)到。當(dāng)在任何器官中存在多個(gè)損傷時(shí)，這樣的測(cè)定是不可能的，并且在這樣的情況下，應(yīng)當(dāng)選擇最高達(dá)6個(gè)代表性損傷(如果能獲得的話)。
本文所用術(shù)語(yǔ)″完全反應(yīng)(″CR″)是指通過(guò)間隔不少于4周的2次觀察確定的所有臨床可檢測(cè)惡性疾病的完全消失。初步評(píng)定可用2次測(cè)定進(jìn)行。
在本文中涉及(a)二維可檢測(cè)疾病時(shí)使用的術(shù)語(yǔ)″部分反應(yīng)″(″PR″)是指所有可檢測(cè)損傷的最大垂直直徑的乘積之和減小至少約50％，這是通過(guò)間隔不少于4周的2次觀察確定的，并且涉及(b)一維可檢測(cè)疾病的該術(shù)語(yǔ)是指所有可檢測(cè)損傷的最大直徑之和減小至少約50％，這是通過(guò)間隔不少于4周的2次觀察確定的。對(duì)于所有損傷，無(wú)需退化以限定部分反應(yīng)，但是不能有任何損傷發(fā)展，并且不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)任何新的損傷。必須獲得通過(guò)一系列放射照相研究證明的可評(píng)估改變的系列證據(jù)，并且這些證據(jù)必須適用于隨后的討論。評(píng)定應(yīng)當(dāng)是客觀的。
在本文中涉及(a)二維可檢測(cè)疾病時(shí)使用的術(shù)語(yǔ)″穩(wěn)定疾病″(″SD″)是指所有可檢測(cè)損傷的最大垂直直徑的乘積之和減小不到約50％或增加不到約25％，涉及(b)一維可檢測(cè)疾病的該術(shù)語(yǔ)是指所有可檢測(cè)損傷的直徑之和減小不到約50％或增加不到約25％。應(yīng)當(dāng)不出現(xiàn)任何新的損傷。
本文所用術(shù)語(yǔ)進(jìn)行性疾病″(″PD″)是指至少一個(gè)二維(最大垂直直徑的乘積)或一維可檢測(cè)損傷的尺寸增加大于或等于約25％，或者出現(xiàn)新的損傷。通過(guò)陽(yáng)性細(xì)胞學(xué)確證的出現(xiàn)胸膜積液或腹水也被認(rèn)為是進(jìn)行性疾病。病理性骨折或骨萎縮不是疾病進(jìn)行的必須證據(jù)?？傮w受試者腫瘤反應(yīng)對(duì)于一維和二維可檢測(cè)疾病，依據(jù)下表測(cè)定總體受試者腫瘤反應(yīng)總體受試者腫瘤反應(yīng)在二維可檢測(cè)疾病 在一維可檢測(cè)疾病 總體受試者中的反應(yīng) 中的反應(yīng)腫瘤反應(yīng)PD 任何 PD任何PD PDSD SD或PR SDSD CR PRPR SD或PR或CR PRCR SD或PR PRCR CR CRPD進(jìn)行性疾病。CR完全反應(yīng)。PR部分反應(yīng)。SD穩(wěn)定疾病。評(píng)價(jià)在不可檢測(cè)疾病存在下的反應(yīng)除下列情形之外，不可檢測(cè)疾病將不用于評(píng)價(jià)總體受試者腫瘤反應(yīng)a)總體完全反應(yīng)如果存在不可檢測(cè)疾病，該反應(yīng)應(yīng)完全消失。否則，受試者不可以被認(rèn)為是″總體完全響應(yīng)者″。b)總體進(jìn)行性如果不可檢測(cè)疾病的規(guī)模顯著增加或出現(xiàn)新的損傷表象，則總體反應(yīng)將是進(jìn)行性的。
本文所用術(shù)語(yǔ)″患腎細(xì)胞癌或RCC的患者″是指任何患有RCC的患者，包括未接受過(guò)治療的患者和接受過(guò)治療的患者以及RCC轉(zhuǎn)移期的患者。
本文所用術(shù)語(yǔ)″未接受過(guò)治療的患者″是指從未接受過(guò)放療或化療例如氟尿嘧啶(″5-FU″)治療，或激素治療，或免疫治療例如IL-2和任何干擾素包括、但不限于干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療的RCC患者，包括新診斷出的RCC患者。
本文所用術(shù)語(yǔ)″接受過(guò)治療的患者″是指開始了某些形式的放療或激素治療或化療包括、但不限于5FU治療，或免疫治療包括、但不限于IL-2治療的患者。白介素-2以商品名PROLEUKIN購(gòu)自ChironCorporation，Emeryville，CA94608-3997。氟尿嘧啶或5-FU以商品名為ADRUCIL的注射液購(gòu)自Pharmacia&UpjohnCo.，Bridgewater，NJ 08807-12665。
IL-2的有效用量是約500萬(wàn)至約2000萬(wàn)國(guó)際單位(″IU″)/平方米體表面積(m2)，每周三次(″TIW″)經(jīng)皮下給藥。在本發(fā)明方法優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，IL-2與聚乙二醇化干擾素α聯(lián)合的SC給藥劑量和給藥方案為在第一周約2000萬(wàn)IU/m2，每周三次，每四分之一周給藥一次，在其后的每一周(例如第2、3、5、6、7、9、10、11周等)治療中為約500萬(wàn)IU/m2，每周三次。
5-FU的有效用量是約12mg/kg/天，IV(不超過(guò)800mg)給藥5天。如果沒有出現(xiàn)毒性，則在第7、9、11和13天靜脈內(nèi)(IV)給藥6mg/kg/天。對(duì)于維持治療，第一療程的mif毒性最小(minal)，在最初的毒性完全恢復(fù)后，或者每30天重復(fù)該療程，或者每周1次給藥10-15mg/kg(不超過(guò)1g)。臨床醫(yī)師根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和患者的情況以及對(duì)聚乙二醇化干擾素α的反應(yīng)可以減少這些劑量。用可植入泵恒定輸注會(huì)更為有效，并且比定期快速濃注毒性更小。
聚乙二醇化干擾素α制劑口服給藥是無(wú)效的，因此聚乙二醇化干擾素α優(yōu)選的給藥方法是經(jīng)非腸道、優(yōu)選皮下、IV或IM注射給藥。當(dāng)然，只要是有效的，兩種藥物的其他給藥形式也包括在本發(fā)明內(nèi)，例如鼻噴霧、透皮、栓劑、持續(xù)釋放劑型和肺吸入劑。只要給予適當(dāng)?shù)膭┝慷植黄茐幕钚猿煞郑魏涡问降慕o藥方式均是可行的。
根據(jù)本發(fā)明的方法，下列臨床研究方案可用于治療RCC患者。該臨床研究方案的許多改進(jìn)對(duì)于專業(yè)臨床醫(yī)師來(lái)說(shuō)是顯而易見的，并且下列研究方案不應(yīng)解釋為是對(duì)下面列出的權(quán)利要求所限定的本發(fā)明方法的限制。
臨床研究方案在本發(fā)明治療方法優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，患有轉(zhuǎn)移性RCC的患者將每周一次接受劑量為6.0微克/kg的聚乙二醇化干擾素α2b，即PEG12000-干擾素α2b的皮下注射。
研究的持續(xù)時(shí)間和隨訪計(jì)劃該研究的持續(xù)時(shí)間取決于達(dá)到治療反應(yīng)，并且取決于每一具體受試者。
用PEG內(nèi)含子治療將持續(xù)最少6個(gè)月，除非有證據(jù)顯示疾病發(fā)展了、無(wú)法接受的毒性、或者患者要求終止治療。在研究性治療的第1年中，從第8周開始評(píng)價(jià)腫瘤的反應(yīng)，之后每8周評(píng)價(jià)1次。在研究的自始至終、在不同的時(shí)間點(diǎn)對(duì)總體藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行研究。此外，收集生化質(zhì)量和總體存活數(shù)據(jù)。到6個(gè)月時(shí)達(dá)到完全或部分腫瘤反應(yīng)的受試者將繼續(xù)接受另外6個(gè)月的治療。
下列臨床方案可用于管理本發(fā)明的RCC治療研究對(duì)象將包括患有轉(zhuǎn)移性RCC的男性和女性患者，只要它們滿足下列可以包括和排除的標(biāo)準(zhǔn)可以包括的受試者標(biāo)準(zhǔn)如果患者符合以下要求，則具備參加該研究的資格a)組織學(xué)檢查證明患有轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。b)ECOG行為狀況(Performance Status)為0或1。c)年齡≥18并且≤70歲。d)生命預(yù)期＞8周。e)具有如下試驗(yàn)值所示的適當(dāng)目標(biāo)器官功能(end organ function)(肝、腎、骨髓、心臟)1)血液學(xué)-絕對(duì)中性白細(xì)胞數(shù)(ANC)≥3,000細(xì)胞/μL。-血小板數(shù)≥100,000細(xì)胞/μL。-血紅蛋白濃度≥9g/dL。2)腎和肝功能-血清肌酸酐≤1.8mg/dL或計(jì)算的肌酸酐清除率≥50mL/分鐘。-血清膽紅素≤正常值的上限(ULN)1.25倍，除非因疾病浸潤(rùn)。-AST/ALT(SGOT/SGPT)≤ULN的1.25倍，除非因疾病浸潤(rùn)。-HBs Ag陰性。3)正常血漿鈣。f)在開始試驗(yàn)之前提交書面的自愿同意聲明，表示愿意參加該研究并完成所有的隨訪評(píng)估。
排除在受試者之外的標(biāo)準(zhǔn)如果患者具有以下情況，則不具備參加該研究的資格a)先前曾接受過(guò)任何非手術(shù)RCC治療，包括化療、佐劑化療、免疫治療、放療或激素治療。b)有CNS轉(zhuǎn)移瘤的跡象。c)已知對(duì)干擾素α過(guò)敏。d)患有嚴(yán)重的心血管疾病，即需要慢性治療的心律失常或充血性心力衰竭(NYHA，III或IV級(jí))。e)患有需住院治療的神經(jīng)精神病。f)有癲癇發(fā)作病史。g)患有對(duì)治療沒有反應(yīng)的甲狀腺機(jī)能障礙。h)患有無(wú)法控制的糖尿病。i)患有威脅生命的繼發(fā)性活動(dòng)性惡性腫瘤(second activemalignancy)。j)患有需使用抗菌素治療的進(jìn)行性活動(dòng)性感染。k)需要進(jìn)行系統(tǒng)皮質(zhì)類固醇慢性治療。l)有HIV血清反應(yīng)陽(yáng)性歷史。m)處于妊娠期、哺乳期或育齡期而未采取有效避孕措施的。n)肝炎活動(dòng)期。o)已知的酒精或藥物嚴(yán)重濫用者。p)登記進(jìn)行該試驗(yàn)的30天內(nèi)接受了任何試驗(yàn)性治療的，以及q)尚未從最近的手術(shù)影響中恢復(fù)的。
受試者中止的標(biāo)準(zhǔn)如果受試者的健康或幸福因繼續(xù)該研究而受到威脅，臨床研究人員有權(quán)利和責(zé)任終止任何受試者的治療。
如果患者出現(xiàn)以下情況，則可以在完成該研究之前終止試驗(yàn)a)研究的主要負(fù)責(zé)人確定出現(xiàn)了臨床上顯著的不利情況。b)請(qǐng)求撤回該研究。c)由于不可預(yù)見的情況而不能完成該研究評(píng)價(jià)/隨訪。d)出現(xiàn)了其他病癥，并且根據(jù)研究人員的意見，從患者的利益出發(fā)應(yīng)撤回該研究。e)出現(xiàn)了嚴(yán)重的抑郁或任何其他需住院治療的精神疾病。f)對(duì)研究藥物產(chǎn)生了嚴(yán)重的變應(yīng)性反應(yīng)，表現(xiàn)為血管神經(jīng)性水腫、支氣管縮小或過(guò)敏反應(yīng)。另一個(gè)臨床研究方案在本發(fā)明治療方法另一優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，患有轉(zhuǎn)移性RCC的受試者將每周一次接受劑量為6.0微克/kg的聚乙二醇化干擾素α2b，即PEG12000-干擾素α2b的皮下注射，并按照下列方案聯(lián)合皮下注射IL-2第一周2000萬(wàn)IU IL-2/m2，每周三次，每四分之一周給藥一次，其后在第2、3、5、6、7、9、10、11周等，500萬(wàn)IU IL-2/m2，每周三次。
初期和二期終末點(diǎn)的分析初期效能終末點(diǎn)是在6個(gè)月的腫瘤反應(yīng)。初期分析是采用對(duì)strata進(jìn)行校準(zhǔn)的Cochran Mantel-Haenszel檢驗(yàn)對(duì)治療組進(jìn)行比較，以確定在6個(gè)月時(shí)具有主要腫瘤反應(yīng)的受試者的比例。對(duì)幾率和幾率的95％置信區(qū)間進(jìn)行總結(jié)。
研究的二期終末點(diǎn)是在3、6和12個(gè)月不復(fù)發(fā)的存活，以及總體存活。采用對(duì)數(shù)排列(log-rank)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)不復(fù)發(fā)的存活和總體存活進(jìn)行分析。繪制Kaplan-Meier評(píng)估存活曲線。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型得到風(fēng)險(xiǎn)比率和風(fēng)險(xiǎn)比率的95％置信區(qū)間。
權(quán)利要求
1.治療腎細(xì)胞癌患者的方法，包括在足以產(chǎn)生至少部分腫瘤反應(yīng)的時(shí)間內(nèi)給所述患者施用治療有效量的聚乙二醇化干擾素α。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素是聚乙二醇干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素α-2b。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述患者是未接受過(guò)治療的患者。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述未接受過(guò)治療的患者是新診斷出患有腎細(xì)胞癌的患者。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者是接受過(guò)治療的患者。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述接受過(guò)治療的患者是對(duì)干擾素α不耐受或者抗干擾素α的患者。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述時(shí)間是至少3個(gè)月。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述腫瘤反應(yīng)是完全腫瘤反應(yīng)。
9.治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的方法，包括在足以產(chǎn)生至少部分腫瘤反應(yīng)的時(shí)間內(nèi)給所述患者每周施用一次有效量的聚乙二醇化干擾素-α。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α是聚乙二醇干擾素α-2b，并且有效量是約4.5微克/kg-約9.0微克/kg，每周給藥1次。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α是聚乙二醇干擾素α-2a，并且有效量是約200微克-250微克，每周給藥1次。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述時(shí)間是至少3個(gè)月。
13.權(quán)利要求9的方法，其中所述時(shí)間是至少6個(gè)月。
14.權(quán)利要求9的方法，其中還包括施用有效量的氟尿嘧啶。
15.治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的方法，包括在足以產(chǎn)生至少部分腫瘤反應(yīng)的時(shí)間內(nèi)給所述患者每周施用一次約4.5微克/kg-約9.0微克/kg聚乙二醇化干擾素α-2b。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述時(shí)間是至少6個(gè)月。
17.權(quán)利要求15的方法，其中所述時(shí)間是至少12個(gè)月。
18.權(quán)利要求15的方法，其中每周施用一次約4.5-約6.5微克/kg聚乙二醇化干擾素α-2b。
19.權(quán)利要求15的方法，其中實(shí)現(xiàn)了完全腫瘤反應(yīng)。
20.權(quán)利要求15的方法，其中還包括施用有效量的IL-2。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療未接受過(guò)或接受過(guò)治療的RCC患者以獲得至少部分腫瘤反應(yīng)的方法,包括施用治療有效量的聚乙二醇化干擾素α例如聚乙二醇化α－2b,所述干擾素作為單獨(dú)治療使用或者與有效量的IL－2聯(lián)合使用。
文檔編號(hào)A61K47/48GK1367702SQ00808740
公開日2002年9月4日 申請(qǐng)日期2000年4月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月8日
發(fā)明者E·H·羅斯, M·E·賴巴克 申請(qǐng)人:先靈公司