專利名稱：高藜蘆醇的醚衍生物和醫(yī)療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是高藜蘆醇的醚衍生物以及它們的治療用途。
背景技術(shù)：
高黎蘆醇是白藜蘆醇的同分異構(gòu)體，它有順式和反式兩種構(gòu)型，后者是高黎蘆醇的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，而且生物活性更加廣泛。其結(jié)構(gòu)式為
ho-^-^-V>oh
HO 研究發(fā)現(xiàn)高黎蘆醇與白藜藜醇具有相同的藥理活性。此類化合物最初是作為葡萄屬植物的抗逆物質(zhì)-植物抗毒(Phytoalxeni)而被發(fā)現(xiàn)，以后又相繼在多種植物中發(fā)現(xiàn)。如藥用植物決明、黎蘆、虎杖等，有的甚至就是食物，如葡萄和花生。此類物質(zhì)在葡萄中含量會因品種的不同而有差異，自發(fā)現(xiàn)高黎蘆醇與白藜藜醇以來，人們陸續(xù)對其藥理活性進行了深入的研究，其藥理作用中最引人注意的兩個方面是(I)影響花生四烯酸的代謝。目前所知的許多生理病理過程都直接或間接的與此有關(guān)，如炎癥反應(yīng)、凝血過程、動脈粥樣硬化的產(chǎn)生、過敏反應(yīng)、胃酸分泌、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、促細胞分裂等，Res對脂氧酶和環(huán)氧酶的雙重抑制作用，提示Res在這些方面有深入研究的價值。(2)具有抗氧化、抗自由基活性。目前酚類化合物的抗氧化活性受到人們的關(guān)注，自由基與衰老、癌癥、輻射損傷、病毒性肝炎、缺血再灌損傷、早老癥、糖尿病、關(guān)節(jié)炎等許多疾病的起因及變化過程密切相關(guān)。但是從高黎蘆醇與白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)中分析發(fā)現(xiàn)，此類物質(zhì)為茵三酚結(jié)構(gòu)，化合物存在易氧化，t1/2時間短，成藥指數(shù)不適合等缺點，極大地限制了其開發(fā)與使用。本發(fā)明內(nèi)容就是在此背景下，對具有生理活性的高藜蘆醇進行了結(jié)構(gòu)修飾和改造并優(yōu)選了其的生物活性

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供ー種高藜蘆醇的醚衍生物及其治療用途，能夠解決高藜蘆醇本身因在生物體內(nèi)易水解，生物代謝快，體內(nèi)tl/2較短影響治療效果等問題。高藜蘆醇的醚衍生物，其特征在干①通式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或水和物，
X20_^^^V/~0X1
X3O
(I)
其中X1是H或CH2R1，且X2是H或CH2R2,且X3是H或CH2R3,但X1' X2和X3不都是H，且X1'X2和X3可相同；②RpR2和R3相同或不同且各自是被R4取代的CV6烷基，或可被R9任選取代且可含有一個或多個選自O(shè)、S (O)n和NR9的附加雜原子的4-7元環(huán)；③R4 是 F、CF3、OR5、NR6R7、S (O) nR8 或 3，5，6_ 三甲基吡嗪基；④R5、R6和R7相同或不同且各自是H或被R4任選取代的CV6烷基，或NR6R7是含有ー個或多個選自O(shè)、NR9和S (O)n的雜原子的C4_6雜環(huán)烷基環(huán)；各η是0-2 ；⑤R8是CV6烷基；⑥R9是如R4所定義的或是被R4或鹵素任選取代的Ch烷基；且R9是H或C^6烷
基。 X1 是 CH2R1 且 X2 是 CH2R2 且 X3 CH2R3。X1 是 H 且 X2 是 CH2R2 且 X3 CH2R3。X1 是 CH2R1 且 X2H 且 X3 H。X1 是 H 且 X2H 是且 X3 是 CH2R3。R4 是 CF3、OR5、NR6R7 或 S (O) nR8。各 η 是 0-2 ;通式(I)結(jié)構(gòu)包括它的順反異構(gòu)體或混合物。主要用于肝臟疾病的藥物，主治急慢性肝炎、こ型肝炎。用于制備治療或預防與T-細胞增殖有關(guān)或由促炎細胞因子介導的疾病的藥物的用途。本發(fā)明的化合物可以是單醚(X1是CH2R1或X2是CH2R2或X3是CH2R3,下文式I)或雙醚，其中X1是CH2R1或X2是CH2R2,且X3是CH2R3 (式2)或三醚X1是CH2R1，且X2是CH2R2,且 X3 是 CH2R3 (式 3)。本發(fā)明的其它方面包括含式I化合物的藥物組合物，它們在治療肝臟、炎性疾病的用途。應(yīng)認識到本發(fā)明的化合物可含有一個或多個不對稱取代的碳原子。式(I)、(2)和
(3)化合物中一個或多個這些不對稱中心的存在可產(chǎn)生立體異構(gòu)體，且在各情況下，本發(fā)明應(yīng)被理解為擴展到所有這種立體異構(gòu)體，包括對映異構(gòu)體和非耐映異構(gòu)體，及其混合物，包括外消旋混合物。術(shù)語“CV6烷基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基部分，包括例如，甲基、
こ基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等。術(shù)語“C4_6雜環(huán)烷基是指具有3-6個碳原子和I個或多個選自N、O、S的雜原子的飽和雜環(huán)部分，且包括例如，氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫吡喃基、吡嗪基、3，5，6-三甲基吡嗪基等。術(shù)語“南素”是指氟、氯、溴或碘。式(I)、(2)和(3)化合物的鹽包括藥學可接受的鹽，例如從無機或有機酸衍生的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴化物、対-甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、丙ニ酸鹽、丁ニ酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽和苯甲酸鹽等。還可以與堿形成鹽。這種鹽包括從無機或有機堿衍生的鹽，例如堿金屬鹽如鎂或鈣鹽，和有機胺鹽如嗎啉、哌啶、ニ甲胺或ニこ胺鹽等。
式(I)、⑵和(3)的化合物可通過本領(lǐng)域已知的任何適宜方法和/或通過下列方法制備。應(yīng)認識到當需要式(I)、(2)或(3)的特定立體異構(gòu)體時，可使用此處所述的合成方法以及適宜的純手性起始物質(zhì)，和/或可使用常規(guī)分離技術(shù)(例如，HPLC)從混合物中拆分異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可通過下列方法制備。在下面的描述和通式中，除非另有說明，基團mmR7和R8，是如上面所定義的。應(yīng)認識到在任何反應(yīng)開始之前，存在于下述各種化合物中且希望保留的官能團，如氨基、羥基或羧基可能需要是被保護的形式。在這種情況下，保護基團的除去可以是特定反應(yīng)中的最后一歩。這種官能度的適宜保護基團對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的?？筛鶕?jù)組分的物理-化學差異，按已知的方式，將所得終產(chǎn)物或中間體的任何混合物分離成純的終產(chǎn)物或中間體，例如通過色譜法、蒸餾法、分步結(jié)晶，或在適當或可能的情況下形成鹽。本發(fā)明的有益效果在于，引入高藜蘆醇羥基保護可以改變高藜蘆醇化合物的理化 常數(shù)，使其在生物體內(nèi)不易失活，半衰期延長，代謝速度減慢，從而延長藥物作用時間，減少給要次數(shù)，方便病人用藥。合成的高藜蘆醇醚類化合物，有望開發(fā)成ー類新型藥物。以下結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進ー步說明
具體實施例方式實施例I高藜蘆醇三氧代こ烷的合成取溴こ烷(X68g(6.24mmol)、碳酸鉀(8. 5g，O. 062mol)加入帶有攪拌裝置的三ロ燒瓶中，加入20mlDMF。攪拌均勻后滴加O. 39g高藜蘆醇(I. 71mmol)與IOmlDMF混合液，滴加完畢后升溫至95°C，繼續(xù)反應(yīng)5h，過濾，濾液減壓旋蒸，回收有機溶劑得黃色固體，經(jīng)硅膠柱層析分離，得高藜蘆醇三氧代こ烷O. 32g，收率為71.2%。1H-NMR(⑶Cl3，300MHz) δ 7. 3(m，2H) 6. 8(4H，m)，6· 6(2H，d)，6· 2(lH，t)，4· 2—4. 3(6H，m)，I. 4_1· 5(9H，m) ；m/e :312。實施例2高藜蘆醇三氧代-3-甲基吡啶的合成稱取高藜蘆醇(3.9g，0.017mol)，碳酸鉀(8. 5g,0. 062mol)加入250mL三頸瓶中。加入DMF(IOOmL)，加熱至100°C，然后將3-氯甲基吡啶鹽酸鹽(10. 4g,0. 062mol)在IOmin內(nèi)分次加入，反應(yīng)保持95°C，加熱反應(yīng)4h，TLC檢測反應(yīng)程度，反應(yīng)基本結(jié)束后，冷卻至室溫，抽濾得濾液，加入IOOmL 7jC,用こ酸こ酯100mLX3萃取，合并こ酸こ酯層用水(50mLX3)洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓回收こ酸こ酯后得黃色固體，經(jīng)硅膠柱分離，收集產(chǎn)物，減壓回收溶劑后，得淡黃色固體高藜蘆醇三氧代-3-甲基吡啶6. 54g，收率65. 1%；1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :8. 6 (s，3Η)，8. 58 (d, 3H)，7. 79 (d, 3H)，7. 3 (m, 5H)，6. 8 (4H, m)，
6.6(2H, d)，6· 2(1H，t) ；m/e :501。實施例I和2的化合物已在ニ甲苯誘導小鼠耳腫脹和10%蛋清誘導大鼠足腫脹模型中顯示有功效。ニ甲苯誘導小鼠耳腫脹實驗昆明種小鼠50只，隨機分為模型組、實施例一和ニ化合物組用藥組、高藜蘆醇組和陽性對照組(阿司匹林)，每組10只。ig給藥，每天一次，連續(xù)7天，模型組則ig給予等體積溶媒(I. 0%羧甲基纖維素鈉)。末次給藥后Ih于小鼠左耳前后兩面涂抹ニ甲苯O. 05ml,右耳作對照，2h后將小鼠脫白處死，沿耳廓基線剪下兩耳，用直徑8mm的打孔器分別在同一部位打下圓耳片，稱重，以左右耳片重量之差為腫脹度。結(jié)果顯示實施例一化合物對ニ甲苯致小鼠耳廓腫脹有明顯的抑制作用。ニ甲苯誘導小鼠耳腫脹實驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.高藜蘆醇的醚衍生物，其特征在于 ①通式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或水和物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述高藜蘆醇的醚衍生物，其特征在于4是CH2R1且X2是CH2R2且X3 CH2R3。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述高藜蘆醇的醚衍生物，其特征在于=X1是H且X2是CH2R2且X3CH2R3O
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述高藜蘆醇的醚衍生物，其特征在于=X1是CH2R1且X2H且X3H。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述高藜蘆醇的醚衍生物，其特征在于=X1是H且X2H是且X3是CH2R3O
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5所述高藜蘆醇的醚衍生物，其特征在于=R4是CF3、OR5,NR6R7 或 S(O)nR8，各 n 是 0-2。
7.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的高藜蘆醇的醚衍生物，其特征在于通式(I)結(jié)構(gòu)包括它的順反異構(gòu)體或混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的高藜蘆醇的醚衍生物，其特征在于主要用于肝臟疾病的藥物，主治急慢性肝炎、乙型肝炎。
9.根據(jù)權(quán)利要求I中的所述的高藜蘆醇的醚衍生物，其特征在于用于制備治療或預防與T-細胞增殖有關(guān)或由促炎細胞因子介導的疾病的藥物的用途。
全文摘要
高藜蘆醇的醚衍生物和醫(yī)療用途，屬醫(yī)藥領(lǐng)域。具有生物活性的化合物是通式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或水合物；其中X1是H或CH2R1，且X2是H或CH2R2，且X3是H或CH2R3，但X1、X2和X3不都是H，且X1、X2和X3可相同；R1、R2和R3相同或不同且各自是被R4取代的C1-6烷基，或可被R9任選取代且可含有一個或多個選自O(shè)、S(O)n和NR9的附加雜原子的4-7元環(huán)；R4是F、CF3、OR5、NR6R7或S(O)nR8；R5、R6和R7相同或不同且各自是H或被R4任選取代的C1-6烷基，或NR6R7是含有一個或多個選自O(shè)、NR9和S(O)n的雜原子的C4-6雜環(huán)烷基環(huán)；各n是0-2；R8是C1-6烷基；R9是如R4所定義的或是被R4或鹵素任選取代的C1-4烷基；且R9是H或C1-6烷基。用途肝臟疾病、T-細胞增殖有關(guān)或由促炎細胞因子介導疾病的治療。
文檔編號A61K31/444GK102675060SQ20111033791
公開日2012年9月19日 申請日期2011年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月31日
發(fā)明者栗艷艷, 栗進飛, 栗飛 申請人:栗艷艷