專利名稱：牛蒡苷元在治療血管生成性疾病中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥新技術(shù)，涉及牛蒡苷元的一種新的醫(yī)藥用途，具體地講，涉及牛蒡苷元用于制備治療血管生成性疾病的藥物用途，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
血管生成是指毛細血管從原血管以出芽方式形成新血管床的過程。體內(nèi)的大部分血管在發(fā)育完全后保持高度的穩(wěn)定性，其血管生成緩慢而且難以察覺，但是，在創(chuàng)傷修復、周期性子宮內(nèi)膜和一些疾病等生理、病理情況下，出現(xiàn)活躍的血管生成。而在腫瘤、風濕病、牛皮癬等疾病狀態(tài)下，血管生成失控是導致疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，這些疾病可稱為 “血管生成病”或“血管生成性疾病”。血管生成是腫瘤生長的必要條件,直徑超過I 2mm的實體瘤的生長需要血管的介入和支持,如果沒有血管生成,腫瘤將停止生長并死亡。血管生成抑制劑不僅可用于抗腫瘤，而且還可以用于一系列病理性血管生成性疾病如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、銀屑病、動脈粥樣硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。基于對新生血管生成的抑制的方法已成為治療血管生成性疾病的新策略，以新生血管為靶點治療疾病有以下優(yōu)點針對已經(jīng)啟動的新生血管，故具有特異性；血管內(nèi)皮細胞暴露于血流中，藥物直接發(fā)揮作用，故劑量小，療效高，副作用??；內(nèi)皮細胞基因表達相對穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點。近20年來，已有30多種血管生成抑制劑進入臨床實驗。牛蒡子為菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果實，又名大力子、鼠粘子、惡實等。牛蒡子屬于常用中藥，中醫(yī)認為它具有疏散風熱、宣肺透疹、利咽散結(jié)、解毒消腫之功效，用于風熱感冒、咳嗽痰多、麻疹、風疹、咽喉腫痛、痄腮丹毒、癰腫瘡毒。西醫(yī)認為它除了具有利尿、消積、祛痰止泄等藥理作用外，還用于便秘、高血壓、高膽固醇癥的食療。牛蒡主要含有木質(zhì)素類化合物，以牛蒡苷和牛蒡苷元為主。根據(jù)實驗研究發(fā)現(xiàn)，牛蒡苷元比牛蒡苷具有更強的生理活性，牛蒡苷在體內(nèi)被分解為牛蒡苷元而產(chǎn)生眾多藥理作用。目前，已有文獻報道牛蒡苷元具有如下藥理活性1)抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用；2)抗病毒作用，包括HIV-I與流感病毒；3)誘導腫瘤細胞凋亡的作用；4)腎病及糖尿病、糖尿病并發(fā)癥治療作用；5)熱休克反應抑制作用；6)神經(jīng)保護作用；7)擴張血管作用；8)血小板活化因子拮抗作用；9)抗老年性癡呆的作用；10)抑制K+攣縮的作用等。如，Cho J Y, etal. Immunomodulatory effect of arctigenin，a lignan compound on tumor necrosisfactor-a and nitric oxide production, and lymphocyte proliferation[J]. PharmPharmcol. 1999 ；51 (11) :1267-1273.公開了牛蒡苷元具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用；Gao Y，et al. Activity of in vitro anti-influenza virus of arctigenin[J]. ChineseTraditional and Herbal Drugs (中草藥).2002 ;33 (8) :724-726.公開了牛蒡苷兀具有抗病毒的作用；Kim S H，et al. Hepatoprotective dibenzylbutyrolactone lignansof Torreya nucifera against CC14_induced toxicity in primary cultured rathepatocytes[J].Biol Pharm Bull. 2003 ；26(8) :1202-1205.公開了牛蒡苷元具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用。
牛蒡苷元具有顯著的抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗PAF受體的作用，但是否具有抑制血管生成的作用，目前尚未見文獻和臨床報道，本發(fā)明人通過實驗研究，發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元具有顯著抑制血管生成的作用，從而提出牛蒡苷元在治備治療血管生成性疾病的藥物中的應用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了牛蒡苷元的一種新的醫(yī)藥用途，即牛蒡苷元在制備治療血管生成性疾病藥物中的應用，具體來說就是牛蒡苷元在治療血管生成性疾病以及在制備治療血管生成性疾病中的應用。本發(fā)明中牛蒡苷元的制備方法可采用現(xiàn)有文獻公開的牛蒡苷元的制備方法制備，該類文獻如胡英杰，符林春，楊子峰，等.蝸牛酶水解牛蒡子苷制備苷元的研究[J].廣州中醫(yī)藥大學學報，2004,21(6) :47.，又如武娟霞，王志祥，余祥英，信秀英等，牛蒡子中牛蒡苷和牛蒡苷元的超聲提取工藝研究[J].中成藥，2010 (6).本發(fā)明中的牛蒡苷元據(jù)文獻報道具有顯著的抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗PAF受體的作用，但尚無文獻報道證明牛蒡苷元的血管抑制活性。本發(fā)明人在藥效實施例部分通過雞 胚絨毛尿囊膜(CAM)模型確定牛蒡苷元在活體中對血管生成的影響，發(fā)現(xiàn)牛蒡苷元具有很強的血管生成的抑制作用，在很低的濃度即可顯著抑制血管的生成情況，并且其血管生成抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性。據(jù)文獻報道，腫瘤、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、銀屑病、動脈粥樣硬化和類風濕性關(guān)節(jié)炎都與血管生成有密切的關(guān)系，比如，SO J, Wang FQ, Navari J, et al在《LPA-inducedepithelial ovariancancer (EOC) in vitro invasion and migration are mediated byVEGF receptor-2 (VEGF-R2))) ([J]. Gynecol Oncol, 2005,97 (3) :870-878.)公開了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與血管生成有關(guān)。卞修武在《血管生成、治療性血管生成和抗血管生成》([J].第三軍醫(yī)大學學報，2001，23 (3) =249-250)提出治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變的血管生成抑制策略。林熙然在《抑制血管生成與銀屑病的中西醫(yī)結(jié)合治療》([J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學雜志，2006，4 (5) :187-191)公開了抑制血管生成可有效治療銀屑病。蔡曉敏和江時森在《血管新生和動脈粥樣硬化》([J].中國微循環(huán)，2001,5(2)91-93)提及應用血管新生因子抗體能有效阻止動脈粥樣硬化病的惡化。黃學應，陳飛虎和張曉明在《內(nèi)抑素抗血管生成及抗類風濕性關(guān)節(jié)炎治療》([J].中國藥理學通報，2009，25，(3) =287-289.)中公開了抑制血管生成可已成為治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的全新方法。上述文獻均能說明牛蒡苷元可以通過抑制血管生成對上述疾病起到治療或預防作用。通常情況下，正常細胞有一定生命周期，這種周期性的新生和死亡，是人體正常的新陳代謝。但腫瘤細胞不一樣，進入快速生長期的腫瘤，不斷有新生腫瘤細胞增殖形成，遠遠超過死亡細胞數(shù)量，整體呈“失控”狀態(tài)。迅速生長的腫瘤可以在幾個月內(nèi)就長大到肉眼可見，侵占原本正常的組織器官，也就是“侵襲性”，并且可能播散到體內(nèi)其他器官組織定植下來繼續(xù)生長，也就是我們說的“轉(zhuǎn)移性”。增生的失控性，對周圍組織細胞的侵襲性，在體內(nèi)其他部位的轉(zhuǎn)移性，就是惡性腫瘤的特征。1971年,哈佛大學Judah Folkman博士提出了腫瘤生長的血管依賴性理論，即腫瘤的生長轉(zhuǎn)移不僅與腫瘤細胞本身的增殖有關(guān)，更離不開腫瘤周邊血管的支持。腫瘤不斷誘導生成新血管，除了提供腫瘤細胞生長的營養(yǎng)和能量之外，還可以讓腫瘤細胞隨著血流擴散轉(zhuǎn)移?？茖W家還發(fā)現(xiàn)，腫瘤在蟄伏期沒有血管時，體積最大不超過2mm3 ;而當有血管提供養(yǎng)分后，腫瘤才迅速生長并發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。相反，把支持腫瘤的血管切斷，腫瘤會因缺乏“糧草”而逐漸縮小。本發(fā)明所公開的牛蒡苷元，可以通過抑制血管生成，有效地切斷腫瘤細胞的侵襲，并抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移以及腫瘤轉(zhuǎn)移后的生長?？梢哉f，本發(fā)明所提供的牛蒡苷元，為腫瘤的治療提供了一個新的視點。本發(fā)明所述的牛蒡苷元的醫(yī)藥用途中，牛蒡苷元的用量可以為任意濃度。牛蒡苷元制備成用于治療血管生成性疾病藥物時，可以采用合適的給藥途徑給藥，如口服給藥、注射給藥或者制備成外用制劑局部用藥?？诜o藥時優(yōu)選將牛蒡苷元制備成片劑、膠囊劑、顆粒齊U、口服液或口服微乳制劑，每日的用量為O. 001 100mg/kg。注射給藥時，優(yōu)選將牛蒡苷元制備成注射微乳、注射液等,每日的用量為O. 001 25mg/kg。對于裸露在體表外部的血管生成性疾病，如皮膚瘤、黑色素瘤等，牛蒡苷元還可以制備成局部外用制劑給藥，優(yōu)選的制劑為搽劑、凝膠劑、膏劑、軟膏劑、霜劑等，每日用量為O. 01 200mg/kg。上述制劑均采用各種制劑常規(guī)的藥用輔料按照常規(guī)的制備工藝制備。
本發(fā)明提供的牛蒡苷元治療血管生成抑制相關(guān)疾病時，具有以下治療優(yōu)勢I、本發(fā)明中藥效實施例證明了牛蒡苷元在很低的藥物濃度下即可顯著抑制血管生成情況，且呈現(xiàn)劑量依賴性。2、由于牛蒡苷元為天然提取產(chǎn)物，牛蒡苷元制備成血管生成抑制劑用于相關(guān)疾病治療時，副作用和不良反應率低，不但可以降低患者的用藥費用，而且可以提高患者的用藥依從性。3、牛蒡苷元制備成血管生成抑制劑用于相關(guān)疾病治療時，其直接作用于血管生成，血管生成為許多疾病的發(fā)病病因和誘發(fā)因素，故其治愈后復發(fā)幾率低，可以大大提高患者的生存率。4、牛蒡苷元在制備成血管生成抑制劑時，可以制備成多種用藥劑型以適應不同適應癥的治療需要。故其可制備的制劑種類多，用藥適應癥廣，可降低并發(fā)癥的發(fā)生，具有重要的醫(yī)學應用前景。


附圖I為陰性對照組(未用牛蒡苷元)的CAM血管生成形態(tài)觀察。附圖2為牛蒡苷元低劑量組的CAM血管生成形態(tài)觀察。附圖3為牛蒡苷元中劑量組的CAM血管生成形態(tài)觀察。附圖4為牛蒡苷元高劑量組的CAM血管生成形態(tài)觀察。
具體實施例方式實施例I片劑的制備牛蒡苷元40g
微晶纖維素200g
羧甲基淀粉鈉8g
硬脂酸鎂1.5g
8%淀粉漿適量制備工藝將牛蒡苷元和輔料微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入適量的淀粉漿制軟材，然過16目篩制粒。濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過20目篩整粒，篩出干粒中的細粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；靹?，壓片，每片約200mg，即得。實施例2注射液的制備
牛蒡苷元 IOg吐溫80Ig注射用水 IOOOmL制備工藝將IOg牛蒡苷元和Ig吐溫混合均勻，加注射用水只IOOOmL,分裝即得。實施例3膠囊的制備牛蒡苷元 IOOg乳糖120g玉米淀粉 130g硬脂酸鎂 5g制備工藝將牛蒡苷元100g，乳糖120g和玉米淀粉130g在混合機中混合10_15分鐘，加入硬脂酸鎂5g混合I 3分鐘，裝入1000粒膠囊殼即可。實施例4凝膠劑的制備
牛蒡苷元IOg
卡波姆IOg
丙二醇IOOml
甘油50ml
三乙醇胺適量
純化水加至IOOOg制備工藝將卡波姆緩慢加入到處方量50%左右的水，邊加邊攪拌直至形成透明的凝膠基質(zhì)，將牛蒡苷元加入處方量丙二醇中，攪拌均勻，再加入基質(zhì)中，攪拌均勻，加入甘油、純化水至全量，三乙醇胺調(diào)節(jié)PH值至中性，即得。實施例5微乳濃縮物的制備
權(quán)利要求
1.牛蒡苷元在制備用于治療血管生成性疾病藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于牛蒡苷元可以抑制血管生成。
3.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于所述血管生成性疾病為腫瘤的侵襲、腫瘤的轉(zhuǎn)移、腫瘤轉(zhuǎn)移后生長、糖尿病引發(fā)的視網(wǎng)膜病變、銀屑病或類風濕性關(guān)節(jié)炎。
4.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于牛蒡苷元可以抑制腫瘤細胞的生長或轉(zhuǎn)移。
5.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于牛蒡苷元可以制備成口服制劑、注射制劑或外用制劑。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所述口服制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液或口服微乳制劑。
7.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所述注射制劑為注射微乳或注射液。
8.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所述外用制劑為搽劑、凝膠劑、膏劑、軟膏劑或霜劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了牛蒡苷元一種新的醫(yī)藥用途，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明將牛蒡苷元用于血管生成性疾病的治療，在雞胚絨毛尿囊膜模型實驗中顯示出了良好的抑制血管生成的效果，提示其可用于血管生成性疾病的治療或輔助治療。牛蒡苷元抑制血管生成的醫(yī)藥用途，提示其在腫瘤的治療以及其他病理性血管生成性疾病如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、銀屑病、動脈粥樣硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療具有廣闊的醫(yī)學應用前景。
文檔編號A61P35/00GK102805743SQ20111015847
公開日2012年12月5日 申請日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月3日
發(fā)明者趙志全, 劉奮, 王洪臣 申請人:魯南制藥集團股份有限公司