專利名稱：一種復合涂層冠脈藥物洗脫支架及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種醫(yī)療器械領(lǐng)域的設備及其制備方法，尤其涉及的是一種復合 涂層冠脈藥物洗脫支架及其制備方法。
背景技術(shù)：
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病，CHD)是冠狀動脈內(nèi)的粥樣硬化病變 造成冠狀動脈的狹窄或堵塞導致的心臟病，是心腦血管疾病中較為普遍的一種，中國的平 均發(fā)病率約為6%，每年死于冠心病者超過了 100萬，而世界衛(wèi)生組織預測冠心病的“流 行高峰”將持續(xù)到2020年左右。目前針對冠心病最為有效的治療手段是經(jīng)皮冠狀動脈介 入治療術(shù)(Percutaneous Coronarylntervention, PCI)禾口冠脈旁路移植手術(shù)(Coronary Artery Bypass Grafting, CABG)，其中，PCI因其創(chuàng)傷小、痛苦小、術(shù)后恢復快、療效顯著 等特點而受到廣泛關(guān)注。PCI起源于1977年首次應用于臨床的經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù) (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, PTCA),用穿朿Ij的方法經(jīng)過皮膚將 帶有球囊的導管插入血管，一直送到有病變的冠狀動脈處，將球囊擴張張開，利用球囊的機 械性擠壓作用，將病變斑塊壓縮或碎裂，使冠狀動脈內(nèi)膜或部分中層撕裂，重新使血管腔塑 形，從而擴大管腔，解除狹窄。進入1980年代，圍繞著PTCA的發(fā)展，支架(Ment)被逐漸引 入，目前，PTCA+Stent的PCI已成為冠狀動脈介入治療的主要手段和內(nèi)容。用于PCI的支架歷經(jīng)多年的發(fā)展，目前主要包括裸金屬支架(Bare MetalStent, BMS)和藥物洗脫支架(Drug Eluting Stent, DES)兩類，其中BMS因手術(shù)后再狹窄率偏高正 逐漸被淘汰。DES是在金屬支架上負載藥物，在將支架植入病人體內(nèi)后，通過藥物的逐漸釋 放抑制血管內(nèi)平滑肌細胞的增生，從而減少再狹窄的發(fā)生率。目前廣泛采用的DES中的載 藥聚合物多為不可降解的聚合物，在完成藥物釋放后仍然長期停留在病人體內(nèi)，隨著藥物 洗脫支架的應用逐漸增加，對這些聚合物的殘留也產(chǎn)生了一些如載藥聚合物的長期生物安 全性、晚期血栓發(fā)生等疑問。針對這些疑問，出現(xiàn)了使用可降解聚合物材料(如聚乳酸-羥 基乙酸PLGA)作為藥物載體的新型藥物洗脫支架的報道。但可降解的含藥聚合物在降解后 又只留下金屬支架，而且藥物在聚合物的降解釋放過程中大大抑制了細胞內(nèi)膜增生，在減 少支架植入再狹窄問題的同時也導致細胞爬皮減少而使得支架難以與血管壁良好愈合等 問題。磷酰膽堿(Phosphoryl Choline, PC)是磷脂類化合物的親水端基，磷脂是組成細 胞膜的基本單元，是構(gòu)成細胞壁雙分子層外層膜的最外層結(jié)構(gòu)，具有毋庸置疑的生物相容 性。最典型的人工合成的帶有磷酰膽堿結(jié)構(gòu)的聚合物是2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿 (2-Methacryloyloxyethyl Phosphorylcholine,MPC)的聚合物及其共聚物，在這些聚合物 中，PC基團富集在材料外層，形成仿細胞膜外層結(jié)構(gòu)的生物惰性表面，阻止了蛋白質(zhì)和生 物分子在材料表面的非特異性作用，從而避免激活生物體的不良反應，起到了改善生物相 容性的作用。以這一類材料涂敷金屬支架表面，將在金屬支架表面構(gòu)建起一層偽細胞膜結(jié) 構(gòu)，從而減少金屬支架對血管壁的刺激和影響，促進支架植入時的血管壁損傷愈合，在上層PLGA完全降解后為金屬支架提供良好的生物相容性，可望進一步減少血管再狹窄和術(shù)后血 栓的發(fā)生率。發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種復合涂層冠脈藥 物洗脫支架及其制備方法，在裸支架表面首先制備具有生物相容性的磷酰膽堿類聚合物涂 層，然后再以可降解聚合物作為藥物載體構(gòu)建具有多層結(jié)構(gòu)的復合支架涂層。技術(shù)方案本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的，本發(fā)明包括用于支撐的裸支架、涂 覆于裸支架表面的磷酰膽堿類聚合物涂層和涂覆于磷酰膽堿類聚合物涂層表面的可降解 載藥聚合物涂層。所述可降解載藥聚合物涂層包括可降解聚合物和藥物，所述可降解聚合物包括乳 酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚酸酐和聚原酸酯；所述藥物選自雷帕霉素及 其衍生物、紫杉醇和環(huán)孢霉素中的一種或多種。所述可降解聚合物和藥物的優(yōu)選組合是乳酸-羥基乙酸共聚物和雷帕霉素、乳 酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇、聚羥基乙酸和雷帕霉素、聚羥基乙酸和紫杉醇、聚乳酸和雷 帕霉素、聚乳酸和紫杉醇。所述磷酰膽堿類聚合物涂層由(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿和(甲基)丙烯 酸酯共聚反應形成。所述(甲基)丙烯酸酯包括單官能團(甲基)丙烯酸酯、雙官能團(甲基)丙烯酸 酯和多官能團(甲基)丙烯酸酯。(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿的摩爾百分比是1 30%，單官能團(甲基)丙烯酸酯的摩爾百分比是45 98%，雙官能團(甲基)丙烯酸酯 的摩爾百分比是1 20%，多官能團(甲基)丙烯酸酯的摩爾百分比是0 5%。所述(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿的通式為
權(quán)利要求
CN 10
1.一種復合涂層冠脈藥物洗脫支架，其特征在于，包括用于支撐的裸支架、涂覆于裸支 架表面的磷酰膽堿類聚合物涂層和涂覆于磷酰膽堿類聚合物涂層表面的可降解載藥聚合 物涂層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復合涂層冠脈藥物洗脫支架，其特征在于所述可降解載藥 聚合物涂層包括可降解聚合物和藥物，所述可降解聚合物包括乳酸一羥基乙酸共聚物、聚 乳酸、聚羥基乙酸、聚酸酐和聚原酸酯；所述藥物選自雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇和環(huán)孢 霉素中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復合涂層冠脈藥物洗脫支架，其特征在于所述磷酰膽堿類 聚合物涂層由(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿和(甲基)丙烯酸酯共聚反應形成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復合涂層冠脈藥物洗脫支架，其特征在于所述(甲基)丙烯 酸酯包括單官能團(甲基)丙烯酸酯、雙官能團(甲基)丙烯酸酯和多官能團(甲基)丙 烯酸酯，(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿的摩爾百分比是1 30%，單官能團(甲基)丙 烯酸酯的摩爾百分比是45 98%，雙官能團(甲基)丙烯酸酯的摩爾百分比是1 20%， 多官能團(甲基)丙烯酸酯的摩爾百分比是0 5%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復合涂層冠脈藥物洗脫支架，其特征在于所述(甲基)丙 烯酰氧基乙基磷酰膽堿的通式為
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復合涂層冠脈藥物洗脫支架，其特征在于所述多官能團 (甲基)丙烯酸酯選自甘油三(甲基)丙烯酸酯、三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯和季戊 四醇四(甲基)丙烯酸酯中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復合涂層冠脈藥物洗脫支架，其特征在于所述磷酰膽堿類 聚合物涂層的厚度是0. 1 2微米，所述可降解載藥聚合物涂層的厚度是1 10微米。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復合涂層冠脈藥物洗脫支架的制備方法，其特征在于包括 以下步驟(1)清洗裸支架后干燥備用；(2)將(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿和(甲基)丙烯酸酯混合均勻后，加入紫外光 引發(fā)劑，將其混合均勻后超聲噴涂在裸支架的表面，在紫外光照射下使涂層固化得到磷酰 膽堿類聚合物涂層；(3)將可降解聚合物和藥物分別溶解在溶劑中后混合均勻，然后將其超聲噴涂在步驟 (2)制得的磷酰膽堿類聚合物涂層的表面，經(jīng)室溫干燥后再真空干燥即可。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的復合涂層冠脈藥物洗脫支架的制備方法，其特征在于所述 步驟(3)中真空干燥溫度20 60°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的復合涂層冠脈藥物洗脫支架的制備方法，其特征在于所述 紫外光引發(fā)劑選自安息香雙甲醚、2-羥基-甲基苯基丙烷-1-酮、2-甲基-1-(4-甲硫基苯 基)-2-嗎啉基-1-丙酮、2，4，6-三甲基苯甲?；交趸⒑?-羥基環(huán)己基苯基甲酮 中的一種或多種，所述溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮和四氫呋喃中的一種 或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復合涂層冠脈藥物洗脫支架及其制備方法，包括用于支撐的裸支架、涂覆于裸支架表面的磷酰膽堿類聚合物涂層和涂覆于磷酰膽堿類聚合物涂層表面的可降解載藥聚合物涂層。將本支架應用于被植入冠心病患者體內(nèi)病變位置，其外層的可降解聚合物涂層逐漸降解釋放出所負載的藥物，抑制血管內(nèi)平滑肌增生導致的血管再狹窄，在外層載藥涂層降解完后，留下磷酰膽堿類聚合物涂層的支架，磷酰膽堿基團的偽內(nèi)膜特性可以為金屬支架提供更好的生物相容性，增加細胞爬皮，促進支架與血管的后期愈合，增進支架內(nèi)皮化，提供更好的療效和遠期安全性。
文檔編號A61L31/12GK102091355SQ20111000412
公開日2011年6月15日 申請日期2011年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月11日
發(fā)明者張弢, 徐以會, 王永剛, 蔣正生 申請人:南京大學