藥物洗脫支架構(gòu)造物和方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請是提交于2013年3月15日的美國臨時(shí)申請序列號61/799080的非臨時(shí)申 請，其以其整體通過引用并入到此。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明總體上涉及醫(yī)療技術(shù)，尤其涉及擁有洗脫藥物能力的醫(yī)療支架構(gòu)造物。
【背景技術(shù)】
[0004] 作為進(jìn)一步的背景，已經(jīng)使用多種材料來形成植入物、支架和其它醫(yī)療構(gòu)造物。這 些材料包括天然衍生和非天然衍生材料。在一些情況下，已經(jīng)使用了包括可重塑細(xì)胞外 基質(zhì)（extracellular matrix ;ECM)材料的可生物重塑材料。例如，可以由從來自溫血脊 椎動物的合適組織源（例如，哺乳動物的粘膜下層、真皮或其它組織）分離出來的材料來 提供可重塑ECM材料。可以將這樣的分離組織（例如，小腸粘膜下層（small intestinal submucosa ;SIS))處理成具有生物重塑性質(zhì)并促進(jìn)細(xì)胞侵入和向內(nèi)生長。說明性地，已經(jīng) 建議將片狀SIS材料用來形成疝氣修復(fù)支架和其它醫(yī)療產(chǎn)品。這些支架中的一些呈現(xiàn)多層 結(jié)構(gòu)來提供強(qiáng)度和/或堅(jiān)固度。
[0005] 仍然存在對改進(jìn)和/或替代醫(yī)療材料和構(gòu)造物以及用于制備和使用它們的方法 的需要。本發(fā)明就針對這些需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 在某些方面，本發(fā)明提供包括由片狀材料承載的藥物貯藏倉的產(chǎn)品。在本文的實(shí) 施方式中，藥物貯藏倉可以包括有限數(shù)量的并入了施加到產(chǎn)品的藥物總劑量的大部分（例 如重量上占至少50% )的貯藏倉。
[0007] 在某些實(shí)施方式中，提供了一種可植入裝置，其包括具有頂側(cè)和底側(cè)的片狀支架 材料以及附著到片狀支架材料的多個(gè)藥物貯藏倉。片狀支架材料可以包括細(xì)胞外基質(zhì)片狀 材料和/或可以具有由纖維網(wǎng)絡(luò)形成的多孔基質(zhì)，該多孔基質(zhì)具有形成在網(wǎng)絡(luò)的纖維之間 的孔隙。藥物貯藏倉可以包括包含聚合載體和藥物的固體沉積物。當(dāng)片狀支架材料具有多 孔基質(zhì)時(shí)，這樣的固體沉積物可以包括滲入多孔基質(zhì)的孔隙的第一部分和多孔基質(zhì)外部的 第二部分，和/或多孔基質(zhì)可以通過多孔基質(zhì)促進(jìn)藥物通過溶解、洗脫的大量藥物的擴(kuò)散， 來向支架材料的無貯藏倉區(qū)域的分布。該藥物可以是抗生素，例如慶大霉素。當(dāng)可植入裝置 被浸入諸如37°C的水性磷酸鹽緩沖生理鹽水（PBS)溶液之類的水性介質(zhì)中時(shí)，藥物貯藏倉 可以被構(gòu)造和布置成具有在至少約72小時(shí)或至少約96小時(shí)的時(shí)間段上洗脫藥物的能力。 PBS可以是例如如以下示例1中那樣制備的66. 7mM磷酸鹽緩沖生理鹽水溶液?？芍踩胙b 置可以在附著到片狀支架材料的2至約120個(gè)貯藏倉（優(yōu)選是約5至約80個(gè)貯藏倉，而更 優(yōu)選是約10至約60個(gè)貯藏倉）內(nèi)并入裝置上的藥物總劑量的至少50%、至少70%、至少 80%、至少90%或基本上所有（至少99% )。這些指定的貯藏倉每一個(gè)都可以由薄片或其 它材料層構(gòu)成，其可以在一些形式中具有超過約2mm的至少一個(gè)寬度尺寸和/或占據(jù)至少 約IOmm2的表面積。
[0008] 提供本發(fā)明的另外的片狀支架實(shí)施方式，其中如此前一段中所討論的實(shí)施方式的 特性將與以下找到的【具體實(shí)施方式】部分中所描述的一個(gè)或多個(gè)特性相結(jié)合。應(yīng)當(dāng)理解，聯(lián) 系在【具體實(shí)施方式】部分提出的【具體實(shí)施方式】所描述的特性被設(shè)想為能夠推廣到其它實(shí)施 方式中，除非明確地另有指示。
[0009] 本文的另外的實(shí)施方式涉及用于在支架材料上制備一個(gè)或多個(gè)貯藏倉的方法。在 某些方面，這樣的方法包括在支架材料上沉積包括藥物的可流動材料的至少一個(gè)容量并且 在某些模式下沉積多個(gè)這樣的容量，并且使可流動材料硬化。在優(yōu)選方面，片狀支架材料包 括多孔基質(zhì)，并且可流動材料的一部分滲入多孔基質(zhì)，更優(yōu)選地，僅部分地通過片狀支架材 料的厚度。滲入的材料在硬化步驟期間被硬化并與片狀材料的多孔基質(zhì)形成混合基質(zhì)，其 可以促進(jìn)藥物貯藏倉向片狀支架材料的附著。這樣的附著的藥物貯藏倉除了滲入的貯藏倉 材料之外，還可以包括例如在由貯藏倉占據(jù)的片狀支架材料的區(qū)域的表面的上方延伸的、 駐留于多孔基質(zhì)之外的另外的貯藏倉材料。
[0010] 本文的再進(jìn)一步的實(shí)施方式涉及治療患者的方法，其包括像本文描述的那樣將可 植入片狀支架裝置植入在患者中。在某些模式中，片狀支架裝置被配置為支撐患者的軟組 織并且被植入來支撐軟組織。在一些優(yōu)選方法中，片狀支架裝置被植入以支撐靠近體壁缺 陷（諸如在患者腹壁或其它位置的疝氣）的組織。
[0011] 本發(fā)明的其它目的、實(shí)施方式、形式、特性、優(yōu)點(diǎn)、方面和優(yōu)點(diǎn)將從本文包括的詳細(xì) 描述和附圖變明白。
【附圖說明】
[0012] 圖1是根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方式的醫(yī)療片狀支架裝置的頂視圖。
[0013] 圖2是圖1的裝置的側(cè)視圖。
[0014] 圖3是包括藥物貯藏倉的圖1和2的裝置的一個(gè)區(qū)域的放大剖面圖。
[0015] 圖3A是包括在另一實(shí)施方式的藥物貯藏倉的圖1和2的裝置的一個(gè)區(qū)域的放大 剖面圖。
[0016] 圖4是在其制造的一個(gè)階段期間片狀支架裝置的局部側(cè)視圖。
[0017] 圖5是在制造的后續(xù)階段圖4的醫(yī)療產(chǎn)品的局部側(cè)視圖。
[0018] 圖6是根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方式的醫(yī)療產(chǎn)品的透視圖。
[0019] 圖7是圖6中沿圖6中所示的視圖線7-7的產(chǎn)品的剖面圖。
[0020] 圖8是另一片狀支架裝置實(shí)施方式的頂視圖。
[0021] 圖9是圖8中沿圖8中所示的視圖線9-9的產(chǎn)品的局部剖面圖。
[0022] 圖10是另一片狀支架裝置實(shí)施方式的分解側(cè)視圖。
[0023] 圖11是另一片狀支架裝置實(shí)施方式的分解側(cè)視圖。
[0024] 圖12是另一片狀支架裝置實(shí)施方式的分解側(cè)視圖。
[0025] 圖13是另一片狀支架裝置實(shí)施方式的頂視圖。
[0026] 圖14是圖13中沿圖13中所示的視圖線14-14的實(shí)施方式的局部剖面圖。
[0027] 圖15是另一片狀支架裝置實(shí)施方式的局部切掉頂視圖。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 雖然本發(fā)明可以以許多不同的形式來實(shí)施，但為了促進(jìn)本發(fā)明的原理的理解的目 的，現(xiàn)在將對在附圖中所示的實(shí)施方式作出參考，并且使用特定語言描述這些實(shí)施方式。然 而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的范圍并不打算局限于此。在所描述的實(shí)施方式中的任何改變和進(jìn)一 步修改以及如本文所述的本發(fā)明的原理的任何進(jìn)一步的應(yīng)用都被設(shè)想為對本發(fā)明所涉及 的技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)人員通常會想到的。
[0029] 如上所公開，本發(fā)明的某些方面涉及支架產(chǎn)品，在該產(chǎn)品中和/或上并入多個(gè)藥 物貯藏倉。這些產(chǎn)品在一些形式中包括一個(gè)片狀支架材料，例如，可吸收或可重塑片狀材 料，諸如細(xì)胞外基質(zhì)片。片狀支架材料可以具有沿著片狀材料的外表面分布的多個(gè)藥物貯 藏倉。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，藥物貯藏倉是已經(jīng)被原位地創(chuàng)建到片狀材料的頂和/或底 側(cè)上并可以滲入片狀材料的至少一部分厚度（并且優(yōu)選片狀材料的僅一部分厚度）的硬化 沉積物。藥物貯藏倉并入（至少一種）藥物并且可以能夠洗脫藥物。藥物貯藏倉理想是層 體或規(guī)則或不規(guī)則形狀，例如具有圓形、卵形或多邊形薄片的形式。理想地，藥物貯藏倉被 構(gòu)造和布置成在延長時(shí)間段洗脫藥物。貯藏倉可以被構(gòu)造和布置成當(dāng)裝置浸入水性磷酸鹽 緩沖生理鹽水溶液時(shí)，在至少72小時(shí)、或至少96小時(shí)、或至少168個(gè)小時(shí)的時(shí)間段洗脫藥 物（如在示例1中所述）。這些相同的最小洗脫時(shí)間也可在支架裝置的目標(biāo)植入部位（例 如皮下植入部位）中或當(dāng)植入諸如腹壁之類的體壁以修復(fù)諸如疝氣組織之類的受損組織 時(shí)實(shí)現(xiàn)。例如，洗脫可以出現(xiàn)在體液接觸藥物貯藏倉時(shí)，以便溶解而后將從貯藏倉中洗脫的 大量藥物。當(dāng)采用硬化沉積物的形式時(shí)，藥物貯藏倉可以是包括生物可吸收聚合材料和藥 物的干燥組合物。在一些優(yōu)選方面中，藥物貯藏倉被定位在片狀支架材料的頂表面，并合起 來占小于片狀材料頂表面的約50%，例如，在一些優(yōu)選形式中，占頂表面的至少約5%但小 于約30%。在一些形式中，藥物貯藏倉將沿著片狀材料的頂表面規(guī)則地位于例如重復(fù)圖案 中。在這些和其它形式中，可以在未被藥物貯藏倉占用的區(qū)域中作出通過片狀支架材料的 多個(gè)諸如孔洞或狹縫之類的通孔。這樣的通孔可以允許流體從一側(cè)穿過片狀支架材料到另 一側(cè)。還有，本發(fā)明的其它方面提供了制備和使用貯藏倉承載支架構(gòu)造物的方法，以及包括 封閉在無菌狀態(tài)下的包裝內(nèi)的、本文描述的構(gòu)造物的醫(yī)療產(chǎn)品。
[0030] 現(xiàn)在參考圖1至3,描繪發(fā)明的片狀支架構(gòu)造物20。構(gòu)造物20包括具有頂表面22 和底表面23的片狀支架材料21。構(gòu)造物20還包括附著到片狀支架材料21的對應(yīng)貯藏倉 承載區(qū)域25的多個(gè)藥物貯藏倉24,其由片狀支架材料21的無貯藏倉區(qū)域26圍繞。在所 描繪的構(gòu)造物20中，藥物貯藏倉24的一部分材料滲入地位于片狀支架材料21的多孔性纖 維基質(zhì)的纖維之間的孔隙中，形成混合基質(zhì)區(qū)域27,混合基質(zhì)區(qū)域27包括在藥物貯藏倉24 的材料內(nèi)夾帶（entrain)的多孔性纖維基質(zhì)的纖維。在這種情況下，附著物被創(chuàng)建在藥物 貯藏倉24和片狀支架材料21之間。所描繪的構(gòu)造物20大致為矩形，其形狀具有第一邊緣 28和對應(yīng)的第二相對邊緣29以及第三邊緣30和對應(yīng)的第四相對邊緣31。將會理解，該構(gòu) 造物的其它形狀也合適于本發(fā)明。構(gòu)造物20還包括多個(gè)通孔32,其具有大體為圓形橫截面 的穿孔的形式，以允許流體從一側(cè)穿過該構(gòu)造物20到另一側(cè)。如圖所示，在優(yōu)選裝置中，通 孔32位于在片狀支架材料21的無貯藏倉區(qū)域中。
[0031] 構(gòu)造物20還包括沿著由片狀支架材料21的外邊緣限定并且例如以大約0. 1至約 Icm的距離從邊緣向內(nèi)間隔的路徑延伸的周邊編織單元33,諸如縫合線。構(gòu)造物20還具有 提供交叉編織線的圖案的一個(gè)或多個(gè)內(nèi)部編織單元34,諸如縫合線，其在所描繪的實(shí)施方 式中大致形成為橫跨片狀支架材料21的矩形（并且這里特別為正方形）形狀。在片狀支架 材料21由包括多個(gè)層的層疊體構(gòu)成的情況下，編織單元33和34可以被提供和分布成橫跨 支架材料21以阻礙層的分離。例如，縫合線或其它編織單元33和34可以提供鎖定縫合， 以為了這些目的而將各層縫合在一起。藥物貯藏倉24位于由一個(gè)或多個(gè)編織單元34提供 的每一個(gè)矩形形狀內(nèi)。
[0032] 在某些優(yōu)選方面中，構(gòu)造物20的片狀支架材料包括如本文所述那樣理想地層壓 在一起的、更理想地通過例如使用本文所述的任何脫水加熱接合技術(shù)在層疊體的ECM層之 間的脫水加熱接合的多個(gè)ECM層（例如，2至10層或更多層）。編織成分理想是生物可吸 收縫合線。此外，這樣的構(gòu)造物20可以在如本文其它地方所述任何ECM層上方或下方，例 如，在層疊體或其它多層構(gòu)造物的任何兩個(gè)ECM層之間，并入一個(gè)或多個(gè)合成網(wǎng)格層。
[0033] 通常，由合在一起的藥物貯藏倉24的頂部表面所限定的總表面積，將小于片狀支 架材料21的頂部表面的總表面積。在優(yōu)選實(shí)施方式中，由合在一起的藥物貯藏倉的頂部表 面所限定的總表面積，將小于片狀支架材料21的頂部表面的總表面積的50%，更優(yōu)選是小 于約35%，甚至更優(yōu)選是小于約25%。在某些實(shí)施方式中，由合在一起的藥物IC藏倉的頂 部表面所限定的總表面積，將處于片狀支架材料的頂表面的總表面積的約3%至約50%的 范圍內(nèi)，更優(yōu)選是在約5%至約35%的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選是在約8%至約25%的范圍內(nèi)。 再次，當(dāng)藥物貯藏倉與片狀支架材料相關(guān)聯(lián)時(shí)，可以將它們沿著片狀支架材料的頂和/或 底側(cè)定位，和/或嵌入片狀支架材料內(nèi)（例如，層疊構(gòu)造物的層之間）。因此，在一些實(shí)施 方式中，一些貯藏倉可以位于片狀材料的頂部和/或底部，而一些被嵌入片狀支架材料內(nèi)， 并且在其它實(shí)施方式中，所有貯藏倉都可以在片狀支架材料的外露表面（即頂部和/或底 部）上。因而，已經(jīng)根據(jù)本發(fā)明附著了貯藏倉的片狀支架實(shí)施方式將在貯藏倉之間包括無 貯藏倉區(qū)或區(qū)域，其可有利于在植入時(shí)呈現(xiàn)未改性片狀支架材料到受試者的身體。在片狀 支架材料包括或由接受細(xì)胞侵入的ECM材料或另一多孔材料構(gòu)成的情況下，這樣的侵入可 以出現(xiàn)在不受固體貯藏倉材料影響的無貯藏倉區(qū)。
[0034] 附著到片狀支架材料的藥物貯藏倉的總數(shù)可以改變。優(yōu)選片狀支架裝置上藥物總 劑量的至少相當(dāng)大比例由相對少的藥物貯藏倉承載。在一些方面中，裝置上的藥物總劑量 的至少50 %、至少70 %、至少80 %、至少90 %、至少95 %、至少99 %或所有或基本上所有將 并入在2至約120個(gè)藥物貯藏倉內(nèi)，優(yōu)選在約5至約80個(gè)藥物貯藏倉內(nèi)，更優(yōu)選在約10至 約60個(gè)藥物藏倉內(nèi)，并且甚至更優(yōu)選在約20至約50個(gè)藥物藏倉內(nèi)。在一些實(shí)施方式 中，藥物貯藏倉的這些數(shù)量構(gòu)成裝置上的藥物貯藏倉的總數(shù)。
[0035] 藥物貯藏倉可以具有基本上彼此相同的尺寸（例如，具有其表面積在彼此的約 20 %內(nèi)的頂表面）或者尺寸可以改變，并且在一些實(shí)施方式中的藥物貯藏倉可以是彼此完 全分離的。應(yīng)當(dāng)理解，雖然優(yōu)選完全分離的、不通過由其形成貯藏