新型藥物涂層支架的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明新型藥物涂層支架，包括支架和涂在支架上的藥物涂層，藥物涂層包括藥物和藥物載體，藥物中含有組織因子途徑抑制物，所述組織因子途徑抑制物為TFPI?1或TFPI?2,藥物與藥物載體的質(zhì)量比為1：8～12。藥物還含有雷帕霉素類、紫杉醇類、他汀類藥物中的一類或二類藥物。所述藥物涂層厚度為100～230微米。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：可使病人支架內(nèi)血栓發(fā)生率降低，明顯減低病人再梗死率及病死率，改善病人長期預(yù)后。減少抗血小板藥物及抗凝藥物的使用，使出血事件的發(fā)生率降低。組織因子途徑抑制物為組織因子的生理抑制劑，具有良好的血液相容性和組織相容性，無毒副作用，對人體影響小。
【專利說明】
新型藥物涂層支架
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及植入人體內(nèi)的醫(yī)療用支架，特別涉及藥物涂層支架。
【背景技術(shù)】
[0002]現(xiàn)在經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)已成為急性心肌梗死再灌注治療的主要方法。藥物洗脫支架的出現(xiàn)雖然大大降低了支架內(nèi)再狹窄率，但越來越多的研究表明，藥物洗脫支架與金屬裸支架相比支架內(nèi)血栓的風(fēng)險更高。目前臨床上用于藥物涂層支架的多為化學(xué)小分子藥物，其在抑制平滑肌增殖的同時，也抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長，造成血管壁內(nèi)皮化不完全、細(xì)胞基質(zhì)暴露，從而激活凝血反應(yīng)，增加了支架內(nèi)血栓形成這一梗死率及死亡率較高的并發(fā)癥的發(fā)生率，給患者和社會帶來極大危害。
[0003]為了預(yù)防支架內(nèi)血栓形成，從術(shù)前到術(shù)后，臨床上不得不給病人使用兩種或兩種以上的抗血小板藥物如阿司匹林、氯吡格雷、替羅非班等，及抗凝治療藥物如肝素、低分子肝素等，且病人需要終身服用阿司匹林，其它抗血小板藥如氯吡格雷服用至少I年，藥物治療費(fèi)用極高。并且從總體上看，冠脈支架內(nèi)血栓形成發(fā)生于局部的局部，也就是說，心臟是人體的局部，而病變部位又是心臟的局部。但是，抗血小板及抗凝治療因沒有局部手段而被迫采用全身性的，二者的對應(yīng)性較差。而且，抗血小板藥物及抗凝藥物在降低缺血事件的同時，也會增加出血事件風(fēng)險，最常見的為消化道出血及腦出血，腦出血一旦發(fā)生，治療費(fèi)用及死亡率高，其后遺癥給病人及社會造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。高齡、女性、低體重和腎功能不全的病人尤其易發(fā)生出血，嚴(yán)重出血還可引起低血壓、容量耗竭，進(jìn)一步誘發(fā)缺血，而出血時停用抗栓藥物增加支架內(nèi)血栓風(fēng)險，從而增加患者死亡風(fēng)險，給臨床治療帶來極大的困難。
[0004]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于克服上述不足之處而提供一種新型藥物涂層支架。它包括支架和涂在支架上的藥物涂層，藥物涂層中含有組織因子途徑抑制物，可以降低病人支架內(nèi)血栓的發(fā)生率，改善病人預(yù)后，減少抗血小板藥物及抗凝藥物的使用及出血事件的發(fā)生，減輕病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0006]本發(fā)明采用如下技術(shù)方案。
[0007]新型藥物涂層支架，包括支架和涂在支架上的藥物涂層，所述藥物涂層包括藥物和藥物載體，所述藥物中含有組織因子途徑抑制物，其英文名為tissue factor pathwayinhibitor，所述組織因子途徑抑制物為TFP1-1或TFP1-2，藥物與藥物載體的質(zhì)量比為1:8?12。所述藥物涂層厚度為100?230微米。
[0008]所述藥物還含有雷帕霉素類、紫杉醇類、他汀類藥物中的一類或二類藥物。
[0009]所述藥物，含有TFP1-1與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:0.5?2。
[0010]所述藥物，含有TFP1-1與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:2或1:1。
[0011]所述藥物，含有TFP1-1與紫杉醇，其質(zhì)量比為1:0.5?2。
所述藥物，含有TFP1-1與紫杉醇，其質(zhì)量比為1:2或1:1。
[0012]所述藥物，含有TFP1-1與雷帕霉素、紫杉醇，其質(zhì)量比為1:0.5:0.7。
所述藥物，含有TFP1-2與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:1?2。
[0013]所述藥物，含有TFP1-2與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:2或1:1。
[0014]所述藥物涂層厚度為100微米或220微米。
[0015]藥物與藥物載體的質(zhì)量比為1:8或1:11。
[0016]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:
組織因子是外源性凝血途徑的啟動因子，與支架內(nèi)血栓形成有關(guān)。介入手術(shù)過程中，球囊機(jī)械擴(kuò)張，內(nèi)皮細(xì)胞受損，粥樣硬化斑塊破裂，使組織因子暴露從而激活血小板，促進(jìn)血小板之間相互粘附和聚集導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成。因此血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后造成組織因子被激活并暴露于內(nèi)皮細(xì)胞表面，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)激活及血栓形成，是支架內(nèi)血栓形成的關(guān)鍵原因。
[0017]將組織因子途徑抑制物作為支架的藥物涂層成分在病變血管節(jié)段內(nèi)釋放，不僅可以預(yù)防支架內(nèi)血栓形成，改善病人預(yù)后，并可酌情減少口服及靜脈抗栓藥物的使用，從而降低出血事件的發(fā)生率及治療費(fèi)用，而且由于僅在支架內(nèi)釋放，作用效率高，對全身凝血系統(tǒng)影響小。
[0018]1.組織因子途徑抑制物應(yīng)用在藥物涂層支架上，可使病人支架內(nèi)血栓的發(fā)生率降低。
[0019]2.明顯減低病人再梗死率及病死率，改善病人長期預(yù)后。
[0020]3.減少抗血小板藥物及抗凝藥物的使用。
[0021]4.使出血事件的發(fā)生率降低。
[0022]5.減輕病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0023]6.組織因子途徑抑制物為組織因子的生理抑制劑，與其他藥物相比，具有良好的血液相容性和組織相容性，無毒副作用，對人體影響小。
【附圖說明】
[0024]圖1為本發(fā)明實(shí)施例九支架與藥物涂層結(jié)構(gòu)局部剖視圖；
圖2為本發(fā)明實(shí)施例十支架與藥物涂層結(jié)構(gòu)局部剖視圖。
【具體實(shí)施方式】
[0025]結(jié)合實(shí)施例和附圖，對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
新型藥物涂層支架，包括支架和涂在支架上的藥物涂層，所述藥物涂層包括藥物和藥物載體，所述藥物中含有組織因子途徑抑制物，其英文名為tissue factor pathwayinhibitor，所述組織因子途徑抑制物為TFP1-1或TFP1-2，藥物與藥物載體的質(zhì)量比為1:8?12。所述藥物涂層厚度為100?230微米。
[0026]所述藥物還含有雷帕霉素類、紫杉醇類、他汀類藥物中的一類或二類藥物。
[0027]所述藥物，含有TFP1-1與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:0.5?2。
[0028]所述藥物，含有TFP1-1與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:2或1:1。
[0029]所述藥物，含有TFP1-1與紫杉醇，其質(zhì)量比為1:0.5?2。
所述藥物，含有TFP1-1與紫杉醇，其質(zhì)量比為1:2或1:1。
[0030]所述藥物，含有TFP1-1與雷帕霉素、紫杉醇，其質(zhì)量比為1:0.5:0.7。
所述藥物，含有TFP1-2與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:1?2。
[0031 ]所述藥物，含有TFP1-2與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:2或1:1。
[0032]所述藥物涂層厚度為100微米或220微米。
[0033]藥物與藥物載體的質(zhì)量比為1:8或1:11。
所述藥物載體為現(xiàn)有技術(shù)。常用的藥物載體為二氯甲烷、乙酸乙酯、丙烯酸甲酯、含有甲基丙烯酸甲酯單體的共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-消旋乳酸、聚丙交酯-乙交酯聚合物、磷酰膽堿、聚氨甲酸乙酯、無機(jī)微孔三氧化二鋁、纖維素中的一種或一種以上的組合物。
[0034]關(guān)于本發(fā)明的藥物涂層實(shí)施例如下。
[0035]實(shí)施例一:藥物涂層中，所述藥物，含有TFP1-1與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:2;所述藥物載體為二氯甲烷;藥物與藥物載體的質(zhì)量比為1:12;藥物涂層厚度為100微米。
[0036]實(shí)施例二:藥物涂層中，所述藥物，含有TFP1-1與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:1;所述藥物載體為聚乳酸;藥物與藥物載體的質(zhì)量比為1:8;藥物涂層厚度為220微米。
[0037]實(shí)施例三:藥物涂層中，所述藥物，含有TFP1-1與紫杉醇，其質(zhì)量比為1:2;所述藥物載體為乙酸乙酯;藥物與藥物載體的質(zhì)量比為1:10;藥物涂層厚度為230微米。
實(shí)施例四:藥物涂層中，所述藥物，含有TFP1-1與紫杉醇，其質(zhì)量比為1:1;所述藥物載體為聚乳酸與丙烯酸甲酯的混合物，其質(zhì)量比為I: I;藥物與藥物載體的質(zhì)量比為1:8;藥物涂層厚度為150微米。
實(shí)施例五:藥物涂層中，所述藥物，含有TFP1-1與雷帕霉素、紫杉醇，其質(zhì)量比為1:0.5:
0.7；所述藥物載體為無機(jī)微孔三氧化二鋁;藥物與藥物載體的質(zhì)量比為1: 11;藥物涂層厚度為210微米。
實(shí)施例六:藥物涂層中，所述藥物，為TFP1-1;所述藥物載體為乙酸乙酯;藥物與藥物載體的質(zhì)量比為1:8;藥物涂層厚度為210微米。
[0038]實(shí)施例七:藥物涂層中，所述藥物，含有TFP1-2與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:2;所述藥物載體為二氯甲烷;藥物與藥物載體的質(zhì)量比為1:12;藥物涂層厚度為100微米。
[0039]實(shí)施例八:藥物涂層中，所述藥物，含有TFP1-2與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:1;所述藥物載體為聚乳酸;藥物與藥物載體的質(zhì)量比為1:8;藥物涂層厚度為220微米。
[0040]關(guān)于本發(fā)明的支架和藥物涂層的結(jié)構(gòu)實(shí)施例如下。
[0041]實(shí)施例九:圖1為本發(fā)明實(shí)施例九支架與藥物涂層結(jié)構(gòu)局部剖視圖，支架I的內(nèi)層、外層均有藥物涂層2。
[0042]實(shí)施例十:圖2為本發(fā)明實(shí)施例十支架與藥物涂層結(jié)構(gòu)局部剖視圖，支架I的內(nèi)層有藥物涂層2。
下面敘述本發(fā)明支架的物化性質(zhì)和動物實(shí)驗(yàn)。
[0043]一、關(guān)于本發(fā)明支架的物化性質(zhì)。
[0044]1.藥物涂層粘附力檢測:
檢測對象為:藥物涂層實(shí)施例為實(shí)施例一、實(shí)施例三、實(shí)施例五、實(shí)施例六、實(shí)施例七、實(shí)施例八，支架和藥物涂層的結(jié)構(gòu)實(shí)施例為實(shí)施例九、實(shí)施例十。將支架嵌于球囊表面，經(jīng)過12個大氣壓擴(kuò)張12秒后，掃描電鏡觀察支架，其表面均勻光滑，支架表面涂層沒有出現(xiàn)明顯撕裂，涂層穩(wěn)定覆蓋支架表面。
[0045]2..藥物涂層厚度檢測:
檢測對象為:藥物涂層實(shí)施例為實(shí)施例一、實(shí)施例三、實(shí)施例五、實(shí)施例六、實(shí)施例七、實(shí)施例八，支架和藥物涂層的結(jié)構(gòu)實(shí)施例為實(shí)施例九、實(shí)施例十。采用掃描電鏡測量支架涂層厚度，觀察發(fā)現(xiàn)，藥物涂層均勻覆蓋在支架表面。
[0046]3.藥物涂層藥物釋放實(shí)驗(yàn):
實(shí)驗(yàn)對象為:藥物涂層實(shí)施例為實(shí)施例一、實(shí)施例三、實(shí)施例五、實(shí)施例六、實(shí)施例七、實(shí)施例八，支架和藥物涂層的結(jié)構(gòu)實(shí)施例為實(shí)施例九、實(shí)施例十。采用效價檢測方法測定涂層藥物體外釋放動力學(xué)，測定結(jié)果提示，藥物涂層支架具有良好的藥物生物釋放度，在35天時，藥物基本完全釋放，釋放率達(dá)到80%左右。
[0047]二、關(guān)于本發(fā)明支架的動物實(shí)驗(yàn)。
[0048]所用支架為:藥物涂層實(shí)施例為實(shí)施例一，支架和藥物涂層的結(jié)構(gòu)實(shí)施例為實(shí)施例九。觀察對比該支架與普通藥物涂層支架、裸支架對支架植入術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的作用。
[0049]1、動物與分組:采用普通級中國小型豬21頭，雌雄不限，體質(zhì)量(25_30)kg，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(本發(fā)明支架組)、雷帕霉素支架組(藥物涂層有效成分只有雷帕霉素的涂層支架組)及裸支架組，每組7頭。所有動物均進(jìn)行常規(guī)飼料喂養(yǎng)，均未進(jìn)行阿司匹林和氯吡格雷抗血小板處理。建立靜脈通路，稱重后，采用肌注戊巴比妥0.5mg/kg及氯胺酮10mg/kg靜脈注射復(fù)合麻醉。冠脈造影以Seldinger法穿刺豬股動脈并置入6F動脈鞘，經(jīng)鞘管給予肝素5000U，行選擇性冠狀動脈造影并在左前降支中段分別植入本發(fā)明支架、雷帕霉素支架及裸支架。術(shù)中、術(shù)后連續(xù)心電監(jiān)護(hù)，根據(jù)心電圖ST段變化及每相隔1min進(jìn)行的冠狀動脈造影觀察比較不同支架形成血栓的時間。
[0050]2、結(jié)果:冠狀動脈造影顯示裸支架平均在(54.0 ± 7.5)min時出現(xiàn)支架內(nèi)血栓，雷帕霉素支架平均在(66.0 ± 7.1 )min時出現(xiàn)支架內(nèi)血栓，而本發(fā)明支架在6小時內(nèi)未出現(xiàn)支架內(nèi)血栓。裸支架及雷帕霉素支架出現(xiàn)支架內(nèi)血栓的時間與本發(fā)明支架比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ρ〈0.01)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種新型藥物涂層支架，包括支架和涂在支架上的藥物涂層，所述藥物涂層包括藥物和藥物載體，其特征是:所述藥物中含有組織因子途徑抑制物，所述組織因子途徑抑制物為TFP1-1或TFP1-2，藥物與藥物載體的質(zhì)量比為1:8?12，所述藥物涂層厚度為100?230微米。2.如權(quán)利要求1所述的新型藥物涂層支架，其特征是:所述藥物還含有雷帕霉素類、紫杉醇類、他汀類藥物中的一類或二類藥物。3.如權(quán)利要求2所述的新型藥物涂層支架，其特征在于:所述藥物，含有TFP1-1與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:0.5?2。4.如權(quán)利要求3所述的新型藥物涂層支架，其特征在于:所述藥物，含有TFP1-1與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:2或1:1。5.如權(quán)利要求2所述的新型藥物涂層支架，其特征在于:所述藥物，含有TFP1-1與紫杉醇，其質(zhì)量比為1:0.5?2。6.如權(quán)利要求5所述的新型藥物涂層支架，其特征在于:所述藥物，含有TFP1-1與紫杉醇，其質(zhì)量比為1:2或1:1。7.如權(quán)利要求2所述的新型藥物涂層支架，其特征在于:所述藥物，含有TFP1-1與雷帕霉素、紫杉醇，其質(zhì)量比為1:0.5:0.7。8.如權(quán)利要求2所述的新型藥物涂層支架，其特征在于:所述藥物，含有TFP1-2與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:1?2。9.如權(quán)利要求8所述的新型藥物涂層支架，其特征在于:所述藥物，含有TFP1-2與雷帕霉素，其質(zhì)量比為1:2或1:1。10.如權(quán)利要求1所述的新型藥物涂層支架，其特征是:所述藥物涂層厚度為100微米或220微米。11.如權(quán)利要求1所述的新型藥物涂層支架，其特征在于:藥物與藥物載體的質(zhì)量比為1:8或1:11。
【文檔編號】A61L31/08GK105879130SQ201610399960
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年6月8日
【發(fā)明人】劉廠輝, 葛晨亮
【申請人】劉廠輝, 葛晨亮