聚合物片狀支架材料，例如合成聚合物網(wǎng)格或其它合成聚合物層。圖8 和9示出了根據(jù)本發(fā)明的某些方面將合成聚合物網(wǎng)格片狀材料與多個(gè)細(xì)胞外基質(zhì)層相結(jié) 合的實(shí)施方式。片狀支架構(gòu)造物60包括含有膠原蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)材料的第一片狀材料 61和第二片狀材料62。在圖8中，第一或頂片狀材料61的一部分已被切除以露出布置在 兩片狀材料60和61之間的合成網(wǎng)格材料63 (例如，聚丙烯網(wǎng)格）。合成網(wǎng)格包括多個(gè)網(wǎng)孔 64,并且如在圖9中所看到的那樣，頂部和底部片狀材料61和62通過(guò)多個(gè)網(wǎng)孔64彼此接 觸，以便在片狀材料61和62的相對(duì)面之間提供對(duì)應(yīng)的多個(gè)接觸區(qū)域65。
[0053] 雖然對(duì)于該實(shí)施方式的更廣泛的方面沒(méi)有必要，但在這個(gè)說(shuō)明性的構(gòu)造物中，頂 部和底部片狀材料61和62也在區(qū)域65中彼此接合，以提供多個(gè)接合區(qū)域66。通過(guò)以這種 方式并在網(wǎng)格材料的邊緣周圍接合頂部和底部片狀材料，合成網(wǎng)格變成密封在環(huán)繞的ECM 片內(nèi)。ECM片、頂部或底部中任意一個(gè)都可能用單個(gè)ECM層或多層ECM構(gòu)造物（例如，并入 二、三、四、五、六、七、八或更多個(gè)單獨(dú)ECM層的片狀材料）來(lái)形成。補(bǔ)充或替代地，粘合劑 (例如，裝載藥物的粘合劑）可以用來(lái)通過(guò)網(wǎng)孔將頂部和底部片狀材料接合在一起和/或直 接將頂部和/或底部片狀材料與合成聚合物網(wǎng)格接合。
[0054] 合適的網(wǎng)格材料包括大量的各種網(wǎng)格或網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)。因此，除了別的之外，相對(duì)于 圖8中所示的，合適的網(wǎng)格可以具有與網(wǎng)格63不同的開(kāi)口數(shù)量，和/或開(kāi)口的形狀、尺寸和 相對(duì)間隔可以根據(jù)需要調(diào)整以適應(yīng)特別的醫(yī)療應(yīng)用。這樣的特征可以用于改變網(wǎng)格結(jié)構(gòu)中 的空隙空間的總百分比。說(shuō)明性地，網(wǎng)孔可以是圓形、橢圓形、正方形、矩形或任何其它合適 的形狀。
[0055] 當(dāng)并入到發(fā)明的支架時(shí)，在一些實(shí)施方式中，網(wǎng)格結(jié)構(gòu)將由材料的相互連接或以 其它方式與彼此相關(guān)聯(lián)的許多小細(xì)絲、絲條或其它較小片段制成，以形成具有網(wǎng)孔（例如 像開(kāi)口 64-樣）的基本上單一結(jié)構(gòu)。當(dāng)使用時(shí)，這些較小片段可以或可以不彼此接合或直 接連接。在替代形式中，網(wǎng)格可以是或包括（例如，通過(guò)擠壓、以模具或模板等）被制造成 基本上呈現(xiàn)單一結(jié)構(gòu)的材料。網(wǎng)格結(jié)構(gòu)可以呈現(xiàn)出柔順性或柔軟性，或者它們可以是全部 或部分地基本上非柔順的或非柔軟的。網(wǎng)格結(jié)構(gòu)在松弛狀態(tài)下可以是基本上平坦的，或者 它們可以呈現(xiàn)彎曲和/或其它非平坦特性，例如，呈現(xiàn)凸凹或其它三維形狀。在一些方面， 網(wǎng)格結(jié)構(gòu)將包括多層材料。當(dāng)網(wǎng)格結(jié)構(gòu)是多層時(shí)，單獨(dú)層可以或可以不彼此接合或以其它 方式連接。在一些實(shí)施方式中，發(fā)明的支架將并入被涂覆的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)（例如，用包括藥物和 聚合材料的組合物涂覆，或用藥物涂覆隨后用單獨(dú)的聚合物層涂覆，這里只給幾個(gè)例子）。
[0056] 繼續(xù)圖9,如出現(xiàn)在接觸區(qū)域65中那樣，當(dāng)相對(duì)含有膠原表面彼此接觸時(shí)，某些類 型的有益接合或熔合可以出現(xiàn)在那些表面之間。雖然這樣的表面之間的接觸的程度和類型 例如可以取決于網(wǎng)格材料中的開(kāi)口的整體數(shù)量、尺寸和相對(duì)間距而變化，但在某些形式中， 將表面熔合或接合在一起來(lái)形成更互聯(lián)的支架體將是理想的。
[0057] 在某些實(shí)施方式中，這些接觸膠原表面理想將具有這樣一種特性：借助于彼此加 壓的同時(shí)進(jìn)行干燥而彼此形成附著物。例如，甚至在沒(méi)有用于實(shí)現(xiàn)接合的其它媒介物，彼此 強(qiáng)力接觸的這些表面的脫水可有效地將表面彼此接合，雖然這樣的媒介物可以在也至少部 分利用脫水誘導(dǎo)接合的優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)使用。隨著充分壓迫和脫水，可以使得兩個(gè)膠原表面形 成大致單一膠原結(jié)構(gòu)。真空加壓操作以及它們可以特征性地賦予含膠原材料的緊密接合性 是非常有益的，并且在本發(fā)明的這些方面是優(yōu)選的。接合ECM材料的脫水的一些特別有用 的方法包括凍干法，例如，冷凍干燥或蒸發(fā)冷卻條件。
[0058] 藥物貯藏倉(cāng)可以并入到片狀支架構(gòu)造物50。例如，這樣的貯藏倉(cāng)可以是本文公開(kāi) 的那些中的任何一種，例如，諸如聯(lián)系圖6和7所描述的那些之類的獨(dú)立形成的主體，和/ 或在如聯(lián)系圖1至3和4-5所描述的片狀支架材料上原位形成藥物貯藏倉(cāng)?？梢栽诩?xì)胞外 基質(zhì)片61和62之間，有可能與合成網(wǎng)格材料63接觸地，和/或通過(guò)沿該構(gòu)造物50的頂部 和/或底部表面布置一個(gè)或多個(gè)貯藏倉(cāng)，來(lái)放置或形成這樣的藥物貯藏倉(cāng)。
[0059] 因此，具有像圖8和9中所示的那樣的夾持式或嵌入式網(wǎng)格的產(chǎn)品可以并入到本 發(fā)明的其它醫(yī)療產(chǎn)品或提供本發(fā)明的其它醫(yī)療產(chǎn)品的組件。說(shuō)明性地，圖10示出了根據(jù)本 發(fā)明的另一實(shí)施方式的醫(yī)療產(chǎn)品70的分解側(cè)視圖?？稍傥栈蚍强稍傥蘸铣删酆衔锞W(wǎng) 格63 (例如，聚丙烯網(wǎng)格）位于第一細(xì)胞外基質(zhì)片61和第二細(xì)胞外基質(zhì)片62之間，而可選 擇的含藥物粘合劑層71出現(xiàn)在網(wǎng)格63和第二細(xì)胞外基質(zhì)片62之間。多個(gè)藥物貯藏倉(cāng)72 位于第一細(xì)胞外基質(zhì)片61之上，即，相對(duì)合成聚合物網(wǎng)格63,以便貯藏倉(cāng)72不被任何其它 片狀材料或?qū)痈采w，因此留下暴露于該產(chǎn)品70的外部。如所述，該藥物貯藏倉(cāng)72可以獨(dú)立 于片狀材料創(chuàng)建并隨后例如用含藥或其它粘合劑固定到它，或者可以在片狀材料61被并 入到產(chǎn)品70的整體片狀材料之前或之后，在細(xì)胞外基質(zhì)片61上原位形成并且包括本文所 述的特征。
[0060] 繼續(xù)圖10,在省略了可選擇的粘合劑層71的實(shí)施方式中，如本文其他地方所討論 的脫水接合和/或其它接合技術(shù)可以用于通過(guò)在聚合物網(wǎng)格63中的開(kāi)口將ECM片狀材料 61和62接合在一起和/或直接將ECM片狀材料接合到聚合物網(wǎng)格63。當(dāng)諸如層71之類的 粘合劑層存在時(shí)，它可以在不同層之間提供一些或全部接合。關(guān)于圖10中所示的實(shí)施方式 和從多個(gè)組成片段作出的本文公開(kāi)所有其它的實(shí)施方式，應(yīng)該理解，各種片段可以以任何 合適的順序或方式放在一起。在產(chǎn)品70制造的說(shuō)明性方法中，聚合物網(wǎng)格和粘合劑層被置 于相對(duì)水合ECM層之間，并且此整個(gè)結(jié)構(gòu)然后在脫水條件下經(jīng)歷壓迫。隨后，將藥物洗脫主 體粘附或原位形成到干燥混合結(jié)構(gòu)的頂表面上?？蛇x擇地，產(chǎn)品70本身可以并入到或提供 本發(fā)明的其它醫(yī)療產(chǎn)品的構(gòu)件模塊。例如，在替代實(shí)施方式中，第二合成聚合物層（例如， 可再吸收或非可再吸收聚合物網(wǎng)格）可以定位在第一 ECM片狀材料61和藥物貯藏倉(cāng)72之 間和/或第三ECM片狀材料可以定位在藥物洗脫主體72之上?？蛇x擇地，在這些實(shí)施方式 的任何一種中，第二組藥物洗脫主體可以位于第二ECM片狀材料62下方并附著到第二ECM 片狀材料62。
[0061] 圖11示出根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式的片狀支架醫(yī)療產(chǎn)品80的分解側(cè)視圖。合 成聚合物網(wǎng)格63位于第一細(xì)胞外基質(zhì)片61和第二細(xì)胞外基質(zhì)片62之間。另外，第一組藥 物洗脫主體81位于第一細(xì)胞外基質(zhì)片61和第三細(xì)胞外基質(zhì)片82之間，而第二組藥物洗脫 主體83位于第二細(xì)胞外基質(zhì)片62和第四細(xì)胞外基質(zhì)片84之間。再次，各種說(shuō)明性組件 可以以包括本文描述的那些的任何合適的方式接合或以其它方式粘貼在一起，并且產(chǎn)品80 本身可以并入到本發(fā)明的其它醫(yī)療產(chǎn)品，或提供用于本發(fā)明的其它醫(yī)療產(chǎn)品的組件。
[0062] 圖12示出根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式的醫(yī)療產(chǎn)品90的分解側(cè)視圖。不同的含藥 物粘合劑層91位于合成聚合物網(wǎng)格63和細(xì)胞外基質(zhì)片62之間。另外，多個(gè)藥物洗脫主體 92位于合成聚合物網(wǎng)格63上方，即，相對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)片62,以便主體不被任何其它片狀材 料或?qū)痈采w，因此留下暴露于該產(chǎn)品的外部?？蛇x擇地，產(chǎn)品90本身可以并入到本發(fā)明的 許多其它醫(yī)療產(chǎn)品，或提供用于本發(fā)明的許多其它醫(yī)療產(chǎn)品的構(gòu)件模塊。在替代實(shí)施方式 中，第二組藥物洗脫主體可以位于ECM片狀材料62下方和/或第二ECM片狀材料可以定位 在藥物洗脫主體92之上。
[0063] 圖13和14描繪說(shuō)明性支架構(gòu)造物100,其并入例如類似于圖9所示的合成網(wǎng)格材 料63。在此實(shí)施方式中，合成網(wǎng)格63全部封裝在頂部ECM層61和底部ECM層62之間和之 內(nèi)。雖然封裝的網(wǎng)格的實(shí)際材料在完成的構(gòu)造物中被從視圖中隱藏了，但該構(gòu)造物的外表 面的輪廓形成開(kāi)口內(nèi)的凹窩和網(wǎng)格單元之上的小突起。這使得能夠辨別已經(jīng)通過(guò)其將相對(duì) ECM層接合在一起形成接合區(qū)域66的網(wǎng)格開(kāi)口的位置。然而，應(yīng)該理解，接合區(qū)域的形狀不 必對(duì)應(yīng)于底層合成網(wǎng)格開(kāi)口的形狀，雖然這通常將是ECM片狀材料被加壓在圍繞合成網(wǎng)格 的近鄰并且在網(wǎng)格中通過(guò)開(kāi)口接合在一起的情況。此外，由于合成網(wǎng)格在面積上比ECM片 狀材料略小，所以相對(duì)ECM層完全接合在一起產(chǎn)生圍繞合成網(wǎng)格的整個(gè)周邊的接合材料的 帶子101。這帶子是缺乏合成網(wǎng)格材料的多層式接合ECM區(qū)域。
[0064] 多個(gè)離散藥物貯藏倉(cāng)102已經(jīng)被直接形成到支架的頂部上。雖然對(duì)于本發(fā)明的更 廣泛的方面沒(méi)有必要，但在本實(shí)施方式中，每一個(gè)貯藏倉(cāng)102被定位在接合區(qū)域66之一之 上。另外，利用此特定設(shè)計(jì)，單一通道103延伸通過(guò)除了貯藏倉(cāng)102所覆蓋的那些之外的所 有接合區(qū)域，雖然通道也可以被放置在那些位置上。通道103包括一個(gè)通道壁104,其遍歷 ECM合成網(wǎng)格組合的整個(gè)厚度。如在圖13中可以看到的那樣，每一個(gè)通道一般位居對(duì)應(yīng)接 合區(qū)域66中心，并且接合區(qū)域66的面積顯著大于通道103的直徑，以使得當(dāng)從頂部看時(shí)， 接合區(qū)域面積橫向延伸超過(guò)并完全圍繞通道。每一個(gè)大致圓柱形通道通過(guò)網(wǎng)格的對(duì)應(yīng)開(kāi)口 延伸，雖然通道與合成網(wǎng)格開(kāi)口的1 :1比例不必要。特別的合成網(wǎng)格開(kāi)口或接合區(qū)域可以 具有與之相關(guān)聯(lián)的兩個(gè)或多個(gè)通道，或者它可以不具有與之相關(guān)聯(lián)的通道。
[0065] 由于在頂部和底部ECM片狀材料沿通道壁104相接觸的情況下在頂部和底部ECM 片狀材料之間的充分接合，該通道可以基本上與合成網(wǎng)格63的材料隔離。這可以允許例如 體液和其它物質(zhì)更容易從支架的一側(cè)通過(guò)到另一側(cè)，而不能夠直接接觸合成材料63,或至 少對(duì)于后續(xù)植入的某個(gè)時(shí)間段不會(huì)。通過(guò)使用如本文中所討論的各種接合技術(shù)，ECM片狀 材料可以一起接合到基本上從合成網(wǎng)格封閉通道的點(diǎn)。此外，如果需要，通道壁104可以襯 有或涂覆有各種物質(zhì)，例如，蠟、油或可吸收聚合物（諸如PLGA)，以幫助進(jìn)一步分離或阻擋 通道與合成網(wǎng)格63。
[0066] 圖15描繪了發(fā)明的支架構(gòu)造物110,其并入布置在頂片狀材料61和底片狀材料 62之間的可選擇的合成聚合物網(wǎng)格63。頂片狀材料61和底片狀材料62都由多個(gè)ECM層， 例如，2-10或更多個(gè)單獨(dú)ECM層構(gòu)成。藥物貯藏倉(cāng)111已經(jīng)被原地形成或以其它方式附著 到頂片狀材料61上。多個(gè)這樣的藥物貯藏倉(cāng)可以在如本文其它地方所討論的各種位置上， 附著到支架構(gòu)造物的頂部和/或底部。可選擇的交織構(gòu)件112 (例如，生物可吸收縫合線） 將頂部和底部片狀材料粘貼在一起，并且在頂部和底部片狀材料層疊在一起的示例中，可 以提供幫助防止其過(guò)早分層的功能。一個(gè)或多個(gè)這種交織構(gòu)件可以被并入到本文公開(kāi)的任 何實(shí)施方式中。例如，諸如在在此通過(guò)引用將其整體并入的、于2011年12月6日提交的國(guó) 際申請(qǐng)第PCT/US2011/063588號(hào)（庫(kù)克生物技術(shù)股份有限公司）所說(shuō)明的那些之類的交織 構(gòu)件，可以并入到本文所公開(kāi)的任何發(fā)明產(chǎn)品，以在產(chǎn)品中在任何兩個(gè)或多個(gè)組件之間提 供某種水平的固定。此外，如本文別處所述，任何合適的數(shù)量和類型的狹縫和非狹縫開(kāi)口都 可以形成到通過(guò)該產(chǎn)品的任何層完全或部分地延伸的產(chǎn)品。
[0067] 繼續(xù)圖15,在制造本【具體實(shí)施方式】的一個(gè)說(shuō)明性方法中，合成網(wǎng)格63被夾持在頂 部和底部片狀材料61和62之間（例如，在任何疊層出現(xiàn)在頂部和底部片狀材料之間及/ 或在每一個(gè)頂部和底部片狀材料內(nèi)的單獨(dú)ECM層之間之前），然后所有單獨(dú)ECM層都與合成 網(wǎng)格63內(nèi)部地層疊在一起。當(dāng)包括時(shí)，交織構(gòu)件112提供對(duì)疊層的ECM層的進(jìn)一步固定。 可替代地，頂部和底部片狀材料61和62可以通過(guò)脫水加熱接合或以其它方式將它們的單 獨(dú)ECM層層疊在一起來(lái)分別制備，并且當(dāng)包括時(shí)，網(wǎng)格63然后可以插入在預(yù)先制備的片狀 材料之間。然后，可以進(jìn)行頂部和底部片狀材料的后續(xù)接合（例如，用脫水加熱接合法，利 用粘合劑和其它技術(shù)）和/或一個(gè)或多個(gè)交織構(gòu)件的安裝。
[0068] 在優(yōu)選形式中，本文的片狀支架材料尤其在濕的時(shí)候?qū)⒊尸F(xiàn)柔軟性，以便適合待 治療患者體內(nèi)的組織結(jié)構(gòu)或區(qū)域。本文的片狀支架材料在松弛狀態(tài)可以基本上為平坦的， 或者它們可呈現(xiàn)彎曲和/或其它非平坦特性，例如，呈現(xiàn)彎曲的、凸形或其它三維配置。
[0069] 在一些實(shí)施方式中，片狀支架材料將是由多層材料（例如2至20層材料，或在某 些形式下2至10層材料）制成的層疊體。在層疊體片狀材料中，構(gòu)成層可以全部是相同的， 或任何一個(gè)層可以就構(gòu)造物的其材料和/或任何其它特征，與其它層相同或不同。說(shuō)明性 地，合適的層疊體結(jié)構(gòu)可以包括接合在一起的多個(gè)ECM層、接合在一起的多個(gè)非ECM層（例 如，可生物降解或不可生物降解的合成聚合物層）或接合在一起的一個(gè)或多個(gè)ECM層和一 個(gè)或多個(gè)非ECM層的組合。說(shuō)明性地，兩個(gè)或多個(gè)ECM片狀材料可以使用諸如化學(xué)交聯(lián)或 脫水條件下的真空加壓之類的接合技術(shù)接合在一起。粘合劑、膠水或其它媒介物也可以用 于實(shí)現(xiàn)材料層之間的接合。合適的接合媒介物可以包括例如膠原凝膠或糊