專利名稱：苯基乙炔基衍生物作為丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為丙型肝炎病毒(HCV)的抑制劑的苯基乙炔基衍生物及其單獨(dú)或與其它HCV抑制劑組合用于治療或預(yù)防HCV的用途。
背景技術(shù)：
HCV為單鏈正義RNA病毒，屬于丙型肝炎病毒屬中的黃病毒族病毒。病毒基因組翻譯成單個(gè)可讀框，其編碼多結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白。在初始急性感染后，大多數(shù)感染個(gè)體發(fā)展成慢性肝炎，因?yàn)镠CV優(yōu)先在肝細(xì)胞中復(fù)制，但不直接引起細(xì)胞病變。特別地，缺乏有力的T-淋巴細(xì)胞反應(yīng)和高病毒變異傾向似乎促進(jìn)高慢性感染率。慢性肝炎可發(fā)展成肝纖維變性，導(dǎo)致肝硬化、末期肝病和肝細(xì)胞癌， 使其成為肝移植的主要原因。有六個(gè)主要的HCV基因型和多于50個(gè)亞型，它們?cè)诘乩砩喜煌植肌CV基因型 1在歐洲和美國(guó)是主要的基因型。HCV的廣泛基因異質(zhì)性具有重要的診斷和臨床含義，或許能夠解釋疫苗研發(fā)和對(duì)目前治療缺乏反應(yīng)的難題。HCV傳染可通過(guò)與污染血液或血液制品接觸發(fā)生，例如，在輸血或靜脈用藥后。在血液篩選中使用的診斷試驗(yàn)的引入已導(dǎo)致輸血后HCV發(fā)生的下降趨勢(shì)。然而，考慮到末期肝病的緩慢發(fā)展，現(xiàn)存感染將繼續(xù)存在嚴(yán)重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)數(shù)十年。目前的HCV治療基于(聚乙二醇化)干擾素-α (IFN-α)與利巴韋林組合。這種組合治療在基因型IHCV感染的40%患者和在基因型2和3感染的約80%患者中產(chǎn)生持續(xù)的病毒反應(yīng)。除了對(duì)HCV基因型1的有限功效外，該組合治療具有顯著副作用，包括流感樣癥狀、血液學(xué)異常和神經(jīng)精神病學(xué)癥狀。因此，需要更有效、方便和更好耐受的治療。利用HIV藥物(特別是利用HIV蛋白酶抑制劑)的經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)教導(dǎo)，次最佳的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和復(fù)雜的給藥方案迅速造成非有意的順應(yīng)性(compliance)失效。這又意味著， 在HIV方案中各藥物的M小時(shí)波谷濃度(最小血漿濃度)對(duì)于當(dāng)日的大部分經(jīng)常降到低于IC9tl或ED9tl閾值。據(jù)認(rèn)為，至少I(mǎi)C5tl和更實(shí)際的IC9tl或ED9tl的M小時(shí)波谷水平對(duì)減慢逃避藥物突變體的發(fā)展是必要的。達(dá)到必要的藥物動(dòng)力學(xué)和藥物代謝以允許這樣的波谷水平對(duì)藥物設(shè)計(jì)提供迫切的挑戰(zhàn)。HCV的NS5A蛋白位于NS4B蛋白的下游，并且位于NS5B蛋白的上游。在由病毒絲氨酸蛋白酶NS3/4A翻譯后切割(cleavage)后，NS5A成熟成含鋅的三域磷蛋白，其作為低磷酸化物種(56-kDa，p56)或高磷酸化物種(58_kDa，p58)存在。HCV的NS5A涉及病毒生命周期的多個(gè)方面，包括病毒復(fù)制和傳染性顆粒組裝以及其宿主細(xì)胞的環(huán)境調(diào)節(jié)。雖然未將酶促功能歸于該蛋白，但已報(bào)告它與很多病毒和細(xì)胞因子相互作用。許多專利和專利申請(qǐng)公開(kāi)具有NS5A HCV抑制活性的化合物。W02006/133326 公開(kāi)芪衍生物，而WO 2008/021927和WO 2008/0219 公開(kāi)具有NS5A HCV抑制活性的聯(lián)苯衍生物。WO 2008/048589公開(kāi)4_(苯基乙炔基)_1Η_吡唑衍生物及其抗病毒用途。 W0-2010/065668公開(kāi)5-(苯基乙炔基)-IH-咪唑及其抗病毒活性。
需要可以克服目前的HCV治療缺點(diǎn)(如副作用、有限的功效、出現(xiàn)耐藥性和順應(yīng)性失效)，并改善持續(xù)病毒負(fù)載量反應(yīng)的HCV抑制劑。本發(fā)明涉及一組抑制HCV的苯基乙炔基衍生物，其關(guān)于一種或多種以下參數(shù)具有有用性質(zhì)抗病毒功效、有利的耐藥性發(fā)展情況(profile)、減小或沒(méi)有毒性和基因毒性、 有利的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)、容易配制和給藥和與其它藥物(特別是其它抗HCV劑)的藥物-藥物相互作用有限或缺乏。本發(fā)明的化合物也可由于它們?nèi)狈?duì)其它病毒(特別是對(duì)HIV)的活性的事實(shí)而具有吸引力。HIV感染患者通?；加袇f(xié)同感染如HCV。用也抑制HIV的HCV抑制劑治療這些患者可導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥性HIV株。發(fā)明描述一方面，本發(fā)明提供可由式I-a表示的化合物
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R和R*為-CR1R2Ii3或芐基氨基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R和壙為-( !^
4.權(quán)利要求1或3的化合物，其中&為氫、羥基、二甲基氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基、哌啶-ι-基或咪唑-ι-基。
5.權(quán)利要求1或3的化合物，其中R1選自Cy烷基；任選用1或2個(gè)獨(dú)立選自鹵素基、 甲基、甲氧基的取代基取代的苯基，或者相鄰環(huán)原子上的2個(gè)取代基形成1，3-二氧雜環(huán)戊烷基；雜芳基和雜芳基甲基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中雜芳基為吡啶基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為式I_bCN 102471323 A_權(quán)禾丨J 要求書(shū)_2/2頁(yè)
8.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)限定的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
9.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求8的藥物組合物，所述化合物或藥物組合物用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的HCV感染。
全文摘要
式I的HCV復(fù)制的抑制劑，包括其立體化學(xué)異構(gòu)形式和鹽、水合物、溶劑化物，其中R和R*具有權(quán)利要求限定的含義。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法、含有它們的藥物組合物及其單獨(dú)或與其它HCV抑制劑組合用于治療或預(yù)防HCV的用途。
文檔編號(hào)A61P31/14GK102471323SQ201080035280
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月7日
發(fā)明者D·麥克戈萬(wàn), K·范迪克, P·J-M·B·拉布瓦松, S·D·德明, S·J·拉斯特 申請(qǐng)人:泰博特克藥品公司