專利名稱：一種鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有鹽酸莫西沙星為主要藥效成分的注射劑的制劑及其制備方法和 用途。
背景技術(shù)：
氟喹諾酮類藥物是近二十多年來(lái)發(fā)展非常迅速的一種全合成抗菌藥物，主要作用 于細(xì)菌DNA的螺旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，安全性高等特點(diǎn)，在臨床 上被廣泛應(yīng)用于治療由革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌、厭氧菌等引起的呼吸道、泌尿道、皮膚軟組 織、耳鼻喉科、婦科及結(jié)核病等各種感染。根據(jù)喹諾酮類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗菌作用和體內(nèi) 過(guò)程可劃分為一、二、三、四代，其中第三代藥物如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等由于具有優(yōu)異的 抗感染作用和安全性，已躋身于世界暢銷藥物之列。但隨著喹諾酮類藥物使用范圍的擴(kuò)大 以及用量的增加，在抵御各種感染性疾病的同時(shí)，耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，主要是由金黃色葡萄 球菌、革蘭氏陽(yáng)性菌及綠膿菌等引起的耐藥，以及與非留體抗炎藥合用誘發(fā)痙攣、光敏毒 性、關(guān)節(jié)毒性等不良反應(yīng)，因此需要開(kāi)發(fā)新的喹諾酮類藥物來(lái)克服這些問(wèn)題。鹽酸莫西沙星是德國(guó)Bayer公司研究開(kāi)發(fā)的新廣譜高效第四代氟喹諾酮抗菌藥， 于1996年6月最先在德國(guó)上市，商品名=Avelox,同年12月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。本品片 劑于2002年在中國(guó)上市，2005年鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液在中國(guó)上市，商品名拜復(fù)樂(lè)。 從化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)看，莫西沙星7位取代基團(tuán)為二氮雜雙環(huán)，可減少微生物主動(dòng)外排所致的耐 藥(是喹諾酮類藥物交叉耐藥的主要機(jī)制)，保證了其耐藥性低的優(yōu)勢(shì)，在8位引入甲氧基 團(tuán)，使本品在保留喹諾酮類藥物對(duì)革蘭氏陰性菌原有抗菌活性的同時(shí)，增強(qiáng)了對(duì)革蘭氏陽(yáng) 性菌、非典型病原菌和厭氧菌的抗菌作用。莫西沙星除對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性弱于左 氧氟沙星之外，對(duì)非典型病原菌如肺炎鏈球菌、衣原體、軍團(tuán)菌、有芽胞和無(wú)芽胞的厭氧菌 等都強(qiáng)于左氧氟沙星。此外，莫西沙星對(duì)內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類和四環(huán)素 類抗生素耐藥的細(xì)菌亦有效，且和這些抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性。莫西沙星不是肝細(xì)胞色素 Ρ-450同工酶抑制劑，因此與許多其它藥物之間不存在相互作用。鹽酸莫西沙星臨床上應(yīng)用于治療上呼吸道和下呼吸道感染，如急性竇炎、慢性支 氣管炎急生發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎，以及皮膚和軟組織感染等。在治療社區(qū)獲得性肺炎方 面，根據(jù)Koch H等對(duì)本品上市后的監(jiān)測(cè)結(jié)果，1467例確診為社區(qū)獲得性肺炎患者口服莫西 沙星0. 4g，每日1次，90 % 99 %患者的癥狀得到改善或治愈，54. 2 %的患者服用莫西沙 星，3日后癥狀改善，平均治愈時(shí)間為8. 0士2. 7日，不良反應(yīng)發(fā)生率為0. 7%，主要為胃腸道 反應(yīng)，本品可作為社區(qū)獲得性肺炎治療的首選藥物M。莫西沙星作為超廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物，由于本品作用于細(xì)菌的兩個(gè)靶位即拓 撲異構(gòu)化酶II和IV，所以本品不僅對(duì)敏感的細(xì)菌有效，而且對(duì)耐藥菌株也有高度活性。臨 床上對(duì)多種感染顯示出優(yōu)良的治療效果。本品的最大特點(diǎn)是對(duì)常見(jiàn)的引起呼吸道感染的細(xì) 菌包括肺炎鏈球菌、流感桿菌、卡他莫拉漢氏菌及肺炎支原體、肺炎衣原體均有高度活性包 括對(duì)B—內(nèi)酰胺類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類及已有氟喹諾酮藥物均耐藥的菌株。同時(shí)本品對(duì)呼吸系統(tǒng)組織及體液的滲透性良好，且耐受性和安全性均良好。莫西沙星的穿透力強(qiáng)，在肺 組織中能保持較高濃度，對(duì)慢性支氣管炎急性發(fā)作以及慢性阻塞性肺病細(xì)菌感染的療效獨(dú) 特。近幾年，由于空氣污染等多種原因，我國(guó)呼吸系統(tǒng)感染發(fā)病率直線上線，本品在此領(lǐng)域 內(nèi)有顯著的優(yōu)勢(shì)。需求量穩(wěn)步攀升。自1999年9月1日Bayer公司首先在德國(guó)上市本品以 來(lái)，相繼已在美國(guó)、歐聯(lián)盟、拉丁美洲和亞洲地區(qū)數(shù)十個(gè)國(guó)家上市，商品名Avelox，Actira, Octegra, Proflox。世界范圍至少已有600多萬(wàn)例患者應(yīng)用過(guò)本品。本品已逐漸成為治療 呼吸道感染的重要藥物。中國(guó)專利00811427. 7涉及了一種莫西沙星/氯化鈉制劑。中國(guó) 專利00811427. 7記載了鹽酸莫西沙星與葡萄糖的水制劑由于鐵離子的原因?qū)е麓朔N制劑 的穩(wěn)定性很差。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液。本發(fā)明的目的在于提供此種鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的制備方法及用途。本發(fā)明的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液中在低溫放置過(guò)程中不會(huì)析晶。本發(fā)明的鹽酸莫西沙星組合物與市售的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液比較有如下 優(yōu)勢(shì)1、鹽酸莫西沙星在氯化鈉溶液中溶解度較小導(dǎo)致其在存放的過(guò)程中低溫下容易 發(fā)生沉淀；本發(fā)明的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液在低溫下不會(huì)發(fā)生沉淀。2、鹽酸莫西沙星在氯化鈉溶液中溶解度較小，鹽酸莫西沙星制備成氯化鈉制劑時(shí) 的規(guī)格為0. 4g/250ml ；本發(fā)明的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液規(guī)格可為0. 4g/100ml。本發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)制備鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液時(shí)候加入少量弱酸、弱酸鹽 或磷酸、磷酸鹽、氨基酸能極大的提高鹽酸莫西沙星在氯化鈉溶液中的溶解度；上述鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，其基于莫西沙星0. 03% 重量/體積的鹽酸 莫西沙星、0. 001% -3%重量/體積的弱酸、弱酸鹽或磷酸、磷酸鹽和0. 65-0. 95%的氯化鈉 及注射用水。本發(fā)明的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的制備方法是通過(guò)下面步驟實(shí)現(xiàn)的；在配料罐中加入批量體積20% -98%的注射用水，加入配料量的弱酸、弱酸鹽或 磷酸、磷酸鹽及鹽酸莫西沙星，攪拌使充分溶解后，再加入處方量的鹽酸莫西沙星，攪拌溶 解，調(diào)pH值4. 0 6. 0，按總體積的0. 05% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻，70°C 80°C以上保 溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分鐘以上；補(bǔ)加注射用水至批量刻度，攪拌5 10分鐘后，檢測(cè)配 制液PH值(控制在4.0 4. 5)；確認(rèn)高位槽及管道內(nèi)無(wú)余水后打開(kāi)通向高位槽閥門(mén)，使藥 液經(jīng)濾芯及高位槽循環(huán)20min后在自身循環(huán)管路取樣口取樣，按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，；中 間體檢測(cè)合格后，開(kāi)始灌裝；將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件121°C熱壓蒸 汽滅菌8-30分鐘。本發(fā)明的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液可以用于成人(彡18歲)上呼吸道和下呼 吸道感染，如急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作，社區(qū)獲得性肺炎；以及皮膚和軟組織感染。本發(fā)明制備方法所制備的制劑無(wú)血管刺激性、無(wú)溶血性
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的制備(0. 4g/250ml)處方鹽酸莫西沙星400g(以莫西沙星計(jì))氯化鈉2. Okg醋酸鈉250g注射用水加至250L_1000 瓶1)按配料核料單領(lǐng)取合格的鹽酸莫西沙星原料、氯化鈉及醋酸鈉；2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的醋酸鈉、鹽酸莫西沙 星，攪拌使充分溶解后，加入處方量的氯化鈉，用醋酸調(diào)PH值4. 4，按總體積的0. 05% (W/V) 加入藥用炭攪拌均勻，70°C 80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分鐘以上；3)補(bǔ)加注射用水至批量刻度，攪拌5 10分鐘后，檢測(cè)配制液pH值(控制在 4. 2 6. 0 ；4)確認(rèn)高位槽及管道內(nèi)無(wú)余水后打開(kāi)通向高位槽閥門(mén)，使藥液經(jīng)濾芯及高位槽循 環(huán)20min后在自身循環(huán)管路取樣口取樣，按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)；5)中間體檢測(cè)合格后，通知灌裝工段開(kāi)始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件121°C熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按 規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)；7)將滅菌半成品進(jìn)行可見(jiàn)異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫(kù)。實(shí)施例2 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的制備(0. 4g/100ml)處方鹽酸莫西沙星400g(以莫西沙星計(jì))氯化鈉800g枸櫞酸鈉IOOg注射用水加至100L_1000 瓶1)按配料核料單領(lǐng)取合格的鹽酸莫西沙星原料、氯化鈉及枸櫞酸鈉；2)在配料罐中加入批量體積90%的注射用水，加入配料量、枸櫞酸鈉及鹽酸莫西 沙星，攪拌使充分溶解后，加入處方量的氯化鈉攪拌溶解，用枸櫞酸調(diào)PH值4. 0 4. 5，按總 體積的0.05% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻，70°C 80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分 鐘以上；3)補(bǔ)加注射用水至批量刻度，攪拌5 10分鐘后，檢測(cè)配制液pH值(控制在 4. 0 4. 5)；4)確認(rèn)高位槽及管道內(nèi)無(wú)余水后打開(kāi)通向高位槽閥門(mén)，使藥液經(jīng)濾芯及高位槽循環(huán)20min后在自身循環(huán)管路取樣口取樣，按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，5)中間體檢測(cè)合格后，通知灌裝工段開(kāi)始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件121°C熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)；7)將滅菌半成品進(jìn)行可見(jiàn)異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫(kù)。實(shí)施例3 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的制備(0. 4g/250ml)處方鹽酸莫西沙星400g(以莫西沙星計(jì))氯化鈉2kg枸櫞酸鈉250g注射用水加至250L_1000 瓶1)按配料核料單領(lǐng)取合格的鹽酸莫西沙星原料、氯化鈉及枸櫞酸鈉；2)在配料罐中加入批量體積80%的注射用水，加入配料量、枸櫞酸鈉及鹽酸莫西 沙星，攪拌使充分溶解后，加入處方量的氯化鈉攪拌溶解，用枸櫞酸調(diào)PH值4. 0 4. 5，按總 體積的0.05% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻，70°C 80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分 鐘以上；3)補(bǔ)加注射用水至批量刻度，攪拌5 10分鐘后，檢測(cè)配制液pH值(控制在 4. 0 4. 5)；4)確認(rèn)高位槽及管道內(nèi)無(wú)余水后打開(kāi)通向高位槽閥門(mén)，使藥液經(jīng)濾芯及高位槽循 環(huán)20min后在自身循環(huán)管路取樣口取樣，按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，5)中間體檢測(cè)合格后，通知灌裝工段開(kāi)始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件121°C熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按 規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)；7)將滅菌半成品進(jìn)行可見(jiàn)異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫(kù)。實(shí)施例4 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的制備(0. 4g/250ml)處方鹽酸莫西沙星400g(以莫西沙星計(jì))氯化鈉2kg精氨酸250g注射用水加至250L_1000 瓶1)按配料核料單領(lǐng)取合格的鹽酸莫西沙星原料、氯化鈉及枸櫞酸鈉；2)在配料罐中加入批量體積60%的注射用水，加入配料量、枸櫞酸鈉及鹽酸莫西 沙星，攪拌使充分溶解后，加入處方量的氯化鈉攪拌溶解，用枸櫞酸調(diào)PH值4. 0 4. 5，按總 體積的0.02% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻，70°C 80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分 鐘以上；3)補(bǔ)加注射用水至批量刻度，攪拌5 10分鐘后，檢測(cè)配制液pH值(控制在 4. 0 4. 5)；4)確認(rèn)高位槽及管道內(nèi)無(wú)余水后打開(kāi)通向高位槽閥門(mén)，使藥液經(jīng)濾芯及高位槽循環(huán)20min后在自身循環(huán)管路取樣口取樣，按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，5)中間體檢測(cè)合格后，通知灌裝工段開(kāi)始灌裝；6)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件121° C熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按 規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)；7)將滅菌半成品進(jìn)行可見(jiàn)異物檢查，剔除不合格品；8)將包裝好的成品打包、入庫(kù)。實(shí)施例5 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液穩(wěn)定性試驗(yàn)研究按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄“藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”中注射劑的穩(wěn)定性 試驗(yàn)所列的考察項(xiàng)目，我們對(duì)鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液進(jìn)行了穩(wěn)定性考察。加速試驗(yàn)試驗(yàn)方法分別取樣品090723 (實(shí)施例1)、090806 (實(shí)施例2)、 090814-1 (實(shí)施例3)、090814-2 (實(shí)施例4)，按上市包裝，于溫度40°C的條件下放置6個(gè)月， 于第1個(gè)月、第2個(gè)月、第3個(gè)月與第6個(gè)月分別取樣檢測(cè)，并于第6個(gè)月對(duì)本品進(jìn)行細(xì)菌 內(nèi)毒素與無(wú)菌項(xiàng)檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果與0天的檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)表1。表1鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液加速試驗(yàn)結(jié)果(40°C ) 結(jié)果顯示本品在模擬上市包裝條件下，于溫度40°C條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè) 指標(biāo)與0天均無(wú)明顯變化，本品第3個(gè)月與第6個(gè)月的細(xì)菌內(nèi)毒素與無(wú)菌檢查符合規(guī)定。表 明本品有較好的穩(wěn)定性。長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)取模擬上市包裝的樣品，于溫度25°C的環(huán)境下放置6個(gè)月，分別于第3、6個(gè)月取樣 檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果與0天的檢測(cè)數(shù)據(jù)比較，結(jié)果見(jiàn)表2表2鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果 結(jié)果顯示本品在溫度25°C條件下放置9個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)與0月的檢測(cè)結(jié)果 均無(wú)明顯的變化。本品在40°C條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，說(shuō)明本品在上市包裝下 較穩(wěn)定；在25°C放置6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，說(shuō)明本品在上市包裝條件下質(zhì)量穩(wěn) 定，故本品有效期暫定為24個(gè)月。
實(shí)施例6 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液與市售拜耳生產(chǎn)的鹽酸莫西沙星氯化鈉注 射液對(duì)比研究_低溫凍融試驗(yàn)根據(jù)化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)本品進(jìn)行了凍融試驗(yàn)。參考指導(dǎo)原則， 試驗(yàn)設(shè)計(jì)為，取本品樣品及拜耳鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，做三次凍融循環(huán)，每次循環(huán) 在-10 -20°c條件下2天，然后在40°C加速條件下考察2天，取樣檢測(cè)，以溶液性狀、pH 值、可見(jiàn)異物、有關(guān)物質(zhì)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)表3表3鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液凍融試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
一種鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，其特征在于含有基于莫西沙星的量為0.03％-1％重量/體積的鹽酸莫西沙星、0.001％-3％重量/體積的弱酸、弱酸鹽、磷酸、氨基酸或磷酸鹽和氯化鈉及注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，其特征在于所述弱酸為醋 酸、蘋(píng)果酸、乳酸、枸櫞酸、酒石酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，其特征在于所述弱酸鹽為醋 酸鈉、酒石酸鈉、蘋(píng)果酸的鈉鹽、乳酸鈉、枸櫞酸的鈉鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，其特征在于所述氨基酸為谷 氨酸、天冬氨酸、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、纈 氨酸。
5.制備權(quán)利要求1的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的制備方法，在配料罐中加入批量 體積95%的注射用水，加入配料量的弱酸或弱酸鹽及鹽酸莫西沙星，攪拌使充分溶解后，力口 入處方量的氯化鈉，調(diào)PH值4.0 6.0，按總體積的0.05% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻， 70°C 80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分鐘以上；補(bǔ)加注射用水至批量刻度，攪拌5 10分鐘后，檢測(cè)配制液PH值(控制在4.0 6.0)；確認(rèn)高位槽及管道內(nèi)無(wú)余水后打開(kāi)通向 高位槽閥門(mén)，使藥液經(jīng)濾芯及高位槽循環(huán)20min后在自身循環(huán)管路取樣口取樣，按中間體 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)；中間體檢測(cè)合格后，開(kāi)始灌裝；將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條 件121°C熱壓蒸汽滅菌8-30分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液作為預(yù)防或治療人的細(xì)菌感染 的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，其含有鹽酸莫西沙星0.03％-1％重量/體積、0.001％-3％重量/體積的弱酸、弱酸鹽、磷酸、氨基酸或磷酸鹽和0.65％-0.95％重量/體積的氯化鈉。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK101884613SQ20101024491
公開(kāi)日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2010年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月28日
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