專利名稱：泛昔洛韋分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及泛昔洛韋的改進(jìn)藥物劑型，尤其涉及泛昔洛韋分散片及制備方法，其 與普通泛昔洛韋片相比起效快，速釋效果明顯，療效確鑿。
背景技術(shù)：
泛昔洛韋(Famciclovir)，化學(xué)名2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]_1，3_丙 二醇-二乙酯，2-[2-[9-(2-氨基-9H-嘌呤基)]乙基]-1，3-丙二醇二乙酸酯；分子式為 C14H19N5O4,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 泛昔洛韋是第二代開環(huán)核苷類抗病毒藥，是從"ACV和GCV"類似物中發(fā)現(xiàn)，根據(jù) 藥代動(dòng)力學(xué)而研制的前體藥物，主要活性抗帶狀皰疹和原發(fā)性生殖器皰疹，抗帶狀皰疹， 抗原發(fā)性生殖器皰疹，抗唇皰疹；抗病毒譜為單純皰疹病毒(HSV-l、HSV-2)；水痘、帶狀皰 疹病毒(VZV)；乙肝病毒(HBV)和E-B病毒(HBV)。該藥口服后吸收完全生物利用度高，已 成為抗病毒口服藥物中的新品種。泛昔洛韋(FCV)由史克必成開發(fā)上市，是第一個(gè)在美國獲準(zhǔn)用于唇皰疹和生殖器 皰疹的口服藥品，也是減少帶狀皰疹后神經(jīng)痛的惟一抗病毒藥物，目前瑞士諾華公司為全 球泛昔洛韋的主要銷售商，其產(chǎn)品的商品名為"泛維爾"，上市后市場份額不斷擴(kuò)大，2003 年全球性市場為2. 33億美元，在全球前400種處方藥的4種"洛韋類"藥物中占據(jù)15%的 份額。泛昔洛韋口服后，具有很好的生物利用度及較長的作用時(shí)間，除抗皰疹病毒外，對(duì) 乙肝病毒也有一定的作用，藥物在感染細(xì)胞中能形成少量的PCV-IP，對(duì)乙肝病毒DNA聚合 酶具有極大的親和力，有報(bào)道稱，該藥與拉米夫定作用相當(dāng)，具有3種可能的機(jī)制抑制病毒 復(fù)制，已被視為抗乙肝病毒的一線藥物，成為清除乙肝病毒是最根本的治療措施之一。2003年，中國疾病預(yù)防控制中心病毒預(yù)防控制所病毒資源中心采用北京紅惠的泛 昔洛韋片(凡樂)進(jìn)行體外抑制冠狀病毒藥效研究，在Rda細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)，采用病毒CPE法試 驗(yàn)觀察，證明其對(duì)冠狀病毒有抑制作用。目前市場上的泛昔洛韋多為普通的片劑，采用泛昔洛韋粉與藥用輔料(淀粉、少 量糖粉和糊精)經(jīng)壓片而成。片劑是醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的口服固體劑型之一，它具有服 用與貯運(yùn)方便和藥物穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，但常因崩解等問題使得藥物溶出緩慢而影響藥物被充分 吸收。另外，當(dāng)需要快速起效而不得不首次加大劑量一次服藥較多時(shí)，對(duì)于老人、兒童和吞
4咽困難的患者常帶來麻煩。目前臨床治療中要求每日三次，每次一片(500mg劑量)。臨床 應(yīng)用的結(jié)果顯示，泛昔洛韋片的確存在上述釋放速度方面的缺憾，那些被皰疹病毒折磨的 病人，其治療一般首先需要起效快，藥物迅速釋放被人體吸收后，再靠適當(dāng)劑量的藥物來維 持，所以人們期待解決泛昔洛韋的速釋問題。然而，泛昔洛韋的速釋問題始終未能得到解 決。具有速釋功能的包括分散片、泡騰片等劑型。分散片的特點(diǎn)(即優(yōu)點(diǎn))是片劑遇 水后在盡可能短的時(shí)間(一般在3分鐘內(nèi))內(nèi)崩解成很小顆粒并形成均勻的混懸液，因此， 與普遍片劑相比，分散片具有分散狀態(tài)佳，崩解時(shí)間短，藥物溶出迅速，吸收快，生物利用度 高，服用方便等特點(diǎn)，可以吞服、咀嚼含吮，尤其適合老、幼和吞服困難的患者。業(yè)內(nèi)人士也在積極致力于將泛昔洛韋劑型改良為速釋片的研究，但始終未有進(jìn) 展。在先導(dǎo)性研究的基礎(chǔ)上，本發(fā)明人作了如下非限定性推測以分散片為例，其藥物溶出度與所用的藥用輔料、顆粒的粒徑大小有關(guān)，輔料佐配 合理、粒徑越小，藥物溶出越快，并且針對(duì)不同的藥物，二者的關(guān)系也是有很大差異的。所 以，本領(lǐng)域技術(shù)人員雖然可能知道如何將普通藥物開發(fā)成分散片劑型，但對(duì)于泛昔洛韋來 說，其不確定性因素很多而且難以預(yù)測，例如包括原料藥的粒度確定、輔料(例如填充劑、 崩解劑)的選擇等。研究發(fā)現(xiàn)，如果輔料的選擇和搭配不當(dāng)，藥物的溶出速度可能達(dá)不到預(yù) 期效果。例如以含本品250mg來設(shè)計(jì)其分散片處方發(fā)現(xiàn)泛昔洛韋粉末流動(dòng)性較好，但可壓 性極差，且壓片時(shí)極易粘沖，故考慮加入適量的填充齊IJ、粘合齊 、潤滑劑以使本品成型，加入 適量的崩解劑以使其快速崩解、分散，但這樣做出的分散片在崩解實(shí)驗(yàn)中2分鐘時(shí)仍未崩 解完全，將剩余片掰開，片芯仍是干的。推測這可能是因?yàn)榉何袈屙f極易溶于水，且處方中 主藥量相對(duì)較高，崩解時(shí)崩解劑的作用難以發(fā)揮，即難以通過毛細(xì)管作用和膨脹作用使片 子崩解，而是靠泛昔洛韋逐漸溶解才能使片子崩解完全，故崩解超時(shí)限。所以，要想解決崩 解時(shí)限的問題，必須篩選一種可以促進(jìn)崩解的輔料。然而，針對(duì)其實(shí)際操作存在的例如崩解 時(shí)限超時(shí)等難于逾越的障礙，已有技術(shù)中未發(fā)現(xiàn)相關(guān)解決方案的明確教導(dǎo)。根據(jù)已有文獻(xiàn) 報(bào)道，將普通片劑成功地改良為分散片只局限于鎮(zhèn)靜藥、抗炎藥和抗?jié)兯幍壬贁?shù)幾個(gè)品 種中，像泛昔洛韋這類開環(huán)核苷類抗病毒藥物的分散片尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明經(jīng)過大量試驗(yàn)摸索，研制成泛昔洛韋分散片，解決了傳統(tǒng)劑型起效慢、生物 利用度低的缺點(diǎn)，提高了其在預(yù)防和治療微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病方面的臨床應(yīng)用 價(jià)值。一方面，本發(fā)明提供一種泛昔洛韋分散片的藥物組合物，該組合物中含有泛昔洛 韋和適宜藥用輔料，其機(jī)理在于利用常規(guī)泛昔洛韋原料配合溶水性好且具備促溶效果的輔 料制備出起效迅速的泛昔洛韋分散片。本發(fā)明組合物是一種泛昔洛韋分散片，含有泛昔洛韋和藥用輔料，泛昔洛韋按100 重量份計(jì)算，所述藥用輔料包括a.崩解劑，微晶纖維素40 120份；羧甲基淀粉鈉20 50份；
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交聯(lián)聚維酮10 45份；低取代羥丙基纖維素16 50份；和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2 16份；b.粘合劑，聚維酮2 20份；淀粉2 20份；和/或羥丙基甲基纖維素2 20份；c.潤滑劑，聚乙二醇0. 2 2. 5份；硬脂酸鎂1 4份；微粉硅膠2 10份；或滑石粉2 20份。本發(fā)明所述崩解劑為含有微晶纖維素以及選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維 酮、羧甲基淀粉鈉中的任一或其組合；粘合劑為聚維酮2 20份；潤濕劑為濃度不低于 70%的乙醇；潤滑劑為硬脂酸鎂或微粉硅膠。上述分散片，崩解劑100 150份，粘合劑2 30份，潤滑劑0. 3 10份，潤濕劑 30 130份。所述崩解劑優(yōu)選微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉聯(lián)用，或者微晶纖 維素和低取代羥丙基纖維素的混合，優(yōu)選120 140份。所述粘合劑優(yōu)選聚維酮，用量2 10份(干重)，一般是其乙醇液(濃度約為5 15% )，優(yōu)選45 100份，例如6%或8% 的聚維酮(PVPk3ci)。與常規(guī)分散片不同，本發(fā)明無需借助一般分散片促崩解輔料達(dá)到預(yù)期目的。上藥用輔料還包括潤濕劑，一般為濃度不低于70% (ν/ν)的乙醇。本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例中，分散片以泛昔洛韋100重量份計(jì)，微晶纖維素75 110份， 羧甲基淀粉鈉30 35份，交聯(lián)聚維酮20 28份，低取代羥丙基纖維素30 35份，硬脂 酸鎂1 4份或微粉硅膠2 10份，6 8% PVPK30乙醇溶液。上述分散片更優(yōu)選，以泛昔洛韋100重量份計(jì)，微晶纖維素80重量份，羧甲基淀粉 鈉32重量份，交聯(lián)聚維酮24重量份，硬脂酸鎂占總片重的1. 0%,8%PVPK30乙醇溶液120 份。以及，上述分散片更優(yōu)選，以泛昔洛韋100重量份計(jì)，微晶纖維素100重量份，低取 代羥丙基纖維素33重量份，微粉硅膠5. 5重量份，6% PVPK30乙醇溶液95重量份，無水乙 醇27份。本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的、適合于工業(yè)化大生產(chǎn)的快速崩解制劑，使其在 快速崩解的同時(shí)，還能夠達(dá)到迅速溶出的效果。在優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種泛昔洛韋分散片，其中包含泛昔洛韋100 份，微晶纖維素75 85份，羧甲基淀粉鈉30 35份，交聯(lián)聚維酮20 28份，硬脂酸鎂 0.5 1.5%，8% ￥ 1(30，乙醇溶液適量，制成400片。以上份為重量份數(shù)。在行業(yè)內(nèi)，一般 片劑處方中硬脂酸鎂的用量為百分比表示，是指硬脂酸鎂占總片重的百分比。在本發(fā)明中， 硬脂酸鎂折算成重量份數(shù)是1 4份。最優(yōu)選的組合物為(重量單位，克)泛昔洛韋100，微晶纖維素80，羧甲基淀粉鈉32，交聯(lián)聚維酮24 (外加)，硬脂酸鎂1. 0%，8% PVPK30乙醇溶液適量，制成400片。其中， 經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的崩解劑羧甲基淀粉鈉內(nèi)外兩次加入法明顯優(yōu)于一次加入法， 因此上述的羧甲基淀粉鈉更優(yōu)選其中的2/5 1/2量采用內(nèi)加法，其余的1/2 3/5量采 用外加法，例如羧甲基淀粉鈉約32g，其中14g內(nèi)加，18g外加。需要解釋的是該內(nèi)加法是 指羧甲基淀粉鈉加入輔料中制粒干燥，外加法是指羧甲基淀粉鈉加入干燥顆粒中，作為外 加崩解劑；崩解效果對(duì)比實(shí)驗(yàn)顯示崩解劑內(nèi)外加優(yōu)于崩解劑單獨(dú)外加法優(yōu)于崩解劑單獨(dú) 內(nèi)加法，因此本發(fā)明采用內(nèi)外兩次加入法以得到最優(yōu)效果。本發(fā)明提供了一種制備上述分散片的方法，包括泛昔洛韋加入乙醇制備軟材，制粒，干燥，得泛昔洛韋顆粒；將70 95%量的崩解劑混合，加粘合劑，制軟材，制粒，干燥，得輔料顆粒；上述輔料顆粒與泛昔洛韋顆?；旌希＃佑嗔康谋澜鈩?，潤滑劑，壓片。上述的方法中，按照泛昔洛韋100重量份計(jì)，崩解劑為含有微晶纖維素以及選自 低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉中的任一或其組合共100 150份，粘合 劑為聚維酮2 15份；潤濕劑為濃度不低于70%的乙醇；潤滑劑為硬脂酸鎂或微粉硅膠； 所述的準(zhǔn)備方法包括泛昔洛韋乙醇制備軟材，制粒，干燥，得泛昔洛韋顆粒；將上述70 95 %的崩解劑混合均勻，加入粘合劑，制備軟材，制粒，干燥，得輔料顆粒；上述輔料顆粒與 泛昔洛韋顆?；旌希?，加入余量的崩解劑，混勻，壓片。所述的制備方法更優(yōu)選部分崩解劑例如羧甲基淀粉鈉為內(nèi)加和外加兩部分，例 如泛昔洛韋加入乙醇制備軟材，制粒，干燥，得泛昔洛韋顆粒；將微晶纖維素、內(nèi)加的羧甲 基淀粉鈉混合，加入粘合劑，攪拌制備軟材，制粒，干燥，得輔料顆粒；上述輔料顆粒與泛昔 洛韋顆?；旌希?，加入外加的羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，混勻，壓片。2010版中國藥典二部中分散片的檢驗(yàn)項(xiàng)目分散均勻性-檢查法取供試片6片， 置250ml燒杯中，加15 25°C的水100ml，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過二號(hào)篩。二號(hào)篩 =850um士29um篩孔內(nèi)徑(平均值)=24目篩。2005版中國藥典二部中分散片的檢驗(yàn)項(xiàng)目分散均勻性-檢查法取供試片2，置 200C 士 1°C的IOOml水中，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過二號(hào)篩。上述兩個(gè)分散均勻性檢查比較來看，2010版的要求更為嚴(yán)格，在同樣體積的水中 加入的供試品量增加，這樣也就是對(duì)泛昔洛韋分散片制劑的要求更高了。本發(fā)明在一般分散片的常規(guī)處方基礎(chǔ)上進(jìn)行了研發(fā)，發(fā)現(xiàn)適用于一般化學(xué)藥物制 成分散片的配方并不適用于本發(fā)明的泛昔洛韋藥物，因此進(jìn)行了大量的篩選工作，最終達(dá) 到了預(yù)期效果，形成了本發(fā)明的技術(shù)方案。新品研發(fā)早期的泛昔洛韋分散片的制劑規(guī)格是0. 125g/片，處方工藝如下泛昔洛韋125g淀粉90g微晶纖維素60g羧甲基淀粉鈉15g硬脂酸鎂0.5%8%PVPk30乙醇溶液 適量_
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制成1000 片工藝原輔料分別過80目篩備用。按處方量稱取泛昔洛韋、淀粉、微晶纖維素混 勻，加入適量8%PVPk30醇溶液制備軟材，16目篩制粒，干燥，18目篩整粒，與處方量羧甲基 淀粉鈉、硬脂酸鎂混勻，中間體檢驗(yàn)，確定片重，壓片即得。但后來國家藥監(jiān)局的補(bǔ)充資料通知要求把制劑規(guī)格做到0. 25g/片，因?yàn)楦鶕?jù)本 品用法用量的合理確定，0. 25g/片的制劑規(guī)格更方便泛昔洛韋臨床用藥的需要。發(fā)明人根據(jù)補(bǔ)充通知上的要求進(jìn)行了相應(yīng)研究，將制劑的規(guī)格由原來的0. 125g/ 片改為0.25g/片。研究初期為了節(jié)約時(shí)間和成本，充分聽從新藥審評(píng)中心建議，發(fā)明人決 定在不改變?cè)锏刃Ш细裥缘幕A(chǔ)之上進(jìn)行兩個(gè)方面的試驗(yàn)，首先是處方中的主藥量翻 倍，而輔料量不變；其次是處方中的主藥量及輔料量均增加一倍。原0. 125g/片規(guī)格時(shí)，片重為0. 3g/片；主藥量翻倍，輔料量不變，則0. 25g/片規(guī) 格，片重為0. 425g/片；主藥及輔料量均翻倍，0. 25g/片規(guī)格，片重0. 6g/片。下面是主藥 量翻倍，而輔料量不變的處方處方1 泛昔洛韋250g
淀粉90g
微晶纖維素60g
羧甲基淀粉鈉15g
硬脂酸鎂0. 5%
8% PVPk30醇溶液適量_制成1000片(理論片重0. 425g)工藝原輔料分別過80目篩備用。按處方量稱取泛昔洛韋、淀粉、微晶纖維素混 勻，加入適量8%PVPk30乙醇溶液制備軟材，16目篩制粒，干燥，18目篩整粒，與處方量羧甲 基淀粉鈉、硬脂酸鎂混勻，中間體檢驗(yàn)，確定片重，壓片。檢驗(yàn)分散均勻性6分鐘；片子硬度2kg ；溶出度58%試驗(yàn)現(xiàn)象片子分散均勻性檢查時(shí)，崩解緩慢，最后有大量的粗顆粒過不了二號(hào) 篩。溶出檢查時(shí)，片子崩而不散，溶出速率慢。從上述試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，原料翻倍，輔料量不變等于制劑中輔料量減少了，原來輔料占 58% (規(guī)格0. 125)，現(xiàn)在是輔料占41% (規(guī)格0. 25)，從而導(dǎo)致的結(jié)果就是崩解緩慢，溶 出速度慢且溶出度低。所以決定按第二個(gè)方案進(jìn)行，即總量翻倍，兩片變一片的思路進(jìn)行研允。下面是原料輔料均翻倍的試驗(yàn)處方處方2 泛昔洛韋250g淀粉180g微晶纖維素120g羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂8%PVPk30醇溶液適量_
制成1000片(理論片重0. 6g)工藝原輔料分別過80目篩備用。按處方量稱取泛昔洛韋、淀粉、微晶纖維素混 勻，加入適量8%PVPk30醇溶液制備軟材，16目篩制粒，干燥，18目篩整粒，與處方量羧甲基 淀粉鈉、硬脂酸鎂混勻，中間體檢驗(yàn)，確定片重，壓片。檢驗(yàn)分散均勻性3分鐘；片子硬度3kg ；溶出度66%試驗(yàn)現(xiàn)象片子溶出度檢查時(shí)，放入37°C水中，溶脹，但表面似有水膜包住，水滲 入不了片子里面，最后有硬芯。比較兩個(gè)方案的試驗(yàn)結(jié)果可以看出，原輔料均翻倍比單一的原料翻倍的制劑崩解 時(shí)間要快一倍，溶出度提高了 10%左右，但是仍未達(dá)到制劑的質(zhì)量要求標(biāo)準(zhǔn)。由此可見，制 劑規(guī)格的增加，并不是簡單的處方翻倍就能解決的。發(fā)明人本著對(duì)產(chǎn)品工藝可行，質(zhì)量可 控，對(duì)廣大病患用藥負(fù)責(zé)的態(tài)度，針對(duì)0. 25g/片的規(guī)格重新進(jìn)行大量的處方工藝研究。根據(jù)處方1、處方2片子崩解溶出情況，發(fā)明人首先做了幾個(gè)簡單的原輔料配伍試 驗(yàn)，具體情況如下1.主藥+淀粉+羧甲基淀粉鈉+微晶纖維素溶出狀態(tài)片子溶脹、浮在水中、不易發(fā)散、看著像有粘性2.主藥+淀粉+交聯(lián)聚維酮+微晶纖維素溶出狀態(tài)片子溶脹、浮在水中、發(fā)散緩慢。3.主藥+淀粉+羧甲基淀粉鈉+交聯(lián)聚維酮溶出狀態(tài)片子溶脹、浮在水中、發(fā)散慢，表面似有水膜包裹。4.主藥+羧甲基淀粉鈉+微晶纖維素溶出狀態(tài)片子沉在水底，發(fā)散較快，崩解狀態(tài)較好。5.主藥+交聯(lián)聚維酮+微晶纖維素溶出狀態(tài)片子沉在水底，發(fā)散較快，崩解狀態(tài)一般。6.主藥+羧甲基淀粉鈉+交聯(lián)聚維酮溶出狀態(tài)片子沉在水底，發(fā)散快，崩解狀態(tài)好。從上面的配伍結(jié)果看，影響片子崩解溶出的是淀粉，分析原因，可能是制劑中的主 藥量加大后，淀粉在片子崩解分散過程中包裹住了主藥，從而降低了崩解速度，抑制了主藥 的溶出。下一步計(jì)劃輔料中去除淀粉，看看片子溶出情況。處方3:泛昔洛韋250g微晶纖維素120g羧甲基淀粉鈉45g硬脂酸鎂0.5%8%PVPk30醇溶液適量_制成1000 片工藝原輔料分別過80目篩備用。按處方量稱取泛昔洛韋、微晶纖維素混勻，加入 適量8%PVPk30乙醇溶液制備軟材，16目篩制粒，干燥，18目整粒，與處方量羧甲基淀粉鈉、 硬脂酸鎂混勻，中間體檢驗(yàn)，確定片重，壓片即得。檢驗(yàn)分散均勻性2分鐘；片子硬度3. 5kg ；溶出度70%
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處方4:泛昔洛韋250g微晶纖維素120g交聯(lián)聚維酮45g硬脂酸鎂0.5%8%PVPk30乙醇溶液適量_制成1000 片工藝原輔料分別過80目篩備用。按處方量稱取泛昔洛韋、微晶纖維素混勻，加入 適量8%PVPk30乙醇溶液制備軟材，16目篩制粒，干燥，18目篩整粒，與處方量交聯(lián)聚維酮、 硬脂酸鎂混勻，中間體檢驗(yàn)，確定片重，壓片即得。檢驗(yàn)分散均勻性1分鐘30秒；片子硬度4kg ；溶出度72%從處方3、處方4中可以看出，去除淀粉后，片子的崩解時(shí)間加快，溶出度也超過了 70%，溶出速率有了明顯提高，但是仍未達(dá)到80%的標(biāo)準(zhǔn)，接下來發(fā)明人計(jì)劃提高輔料的用 量，增大主藥的分散程度，以進(jìn)一步提高片子的溶出度。處方5:泛昔洛韋250g微晶纖維素200g羧甲基淀粉鈉78g交聯(lián)聚維酮60g硬脂酸鎂0.5%8%PVPk30乙醇溶液適量_制成1000 片工藝分別過80目篩。按處方量稱取泛昔洛韋、微晶纖維素混勻，加入適量8% PVPk30乙醇溶液制備軟材，16目篩制粒，干燥，18目篩整粒，與處方量羧甲基淀粉鈉、交聯(lián) 聚維酮、硬脂酸鎂混勻，中間體檢驗(yàn)，確定片重，壓片。檢驗(yàn)分散均勻性1分鐘；片子硬度4. 5kg ；溶出度78%處方6:泛昔洛韋250g微晶纖維素210g羧甲基淀粉鈉70g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉65g硬脂酸鎂0.5%8%PVPk30醇溶液適量_制成1000 片工藝原輔料分別過80目篩。稱取泛昔洛韋、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混勻，加 入適量8%PVPk30醇溶液制備軟材，16目篩制粒，干燥，18目篩整粒，與交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、硬脂酸鎂混勻，中間體檢驗(yàn)，確定片重，壓片。檢驗(yàn)分散均勻性1分鐘15秒；片子硬度4kg ；溶出度83%從處方5和處方6的制備檢驗(yàn)可以看出，加大制劑中輔料的用量，可以明顯提高制
10劑的崩解時(shí)限、硬度和溶出度，處方6中制劑的溶出度甚至超過了 80%。但是發(fā)明人并不滿足于現(xiàn)狀，為了將產(chǎn)品的質(zhì)量提升到更高的層次，對(duì)處方中的 輔料繼續(xù)進(jìn)行篩選，工藝進(jìn)行優(yōu)化。處方7:泛昔洛韋微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉低取代羥丙纖維素微粉硅膠5%PVPk30 水溶液_制成1000 片工藝原輔料過80目篩。稱取泛昔洛韋、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混勻， 加入適量5%PVPk30水溶液制備軟材，16目篩制粒，干燥，18目篩整粒，與低取代羥丙纖維 素、微粉硅膠混勻，中間體檢驗(yàn)，確定片重，壓片即得。檢驗(yàn)分散均勻性1分鐘30秒；片子硬度5. 5kg ；溶出度86%處方7:泛昔洛韋250g微晶纖維素200g羧甲基淀粉鈉78g(30g內(nèi)加，48g外加)交聯(lián)聚維酮60g硬脂酸鎂8%PVPk30醇溶液適量_制成1000 片工藝原輔料分別過80目篩備用。按處方量稱取泛昔洛韋、微晶纖維素、內(nèi)加量的 羧甲基淀粉鈉混勻，加入適量8% PVPk30醇溶液制備軟材，16目篩制粒，干燥，18目篩整粒， 與外加量的羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混勻，中間體檢驗(yàn)，確定片重，壓片即得。檢驗(yàn)分散均勻性1分鐘；片子硬度5kg ；溶出度92%處方8:泛昔洛韋250g微晶纖維素220g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉70g(30g內(nèi)加，40g外加)交聯(lián)聚維酮55g微粉硅膠6%PVPk30乙醇溶液適量_制成1000 片 工藝原輔料分別過80目篩備用。按處方量稱取泛昔洛韋、微晶纖維素、內(nèi)加量的 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混勻，加入適量6% PVPk30醇溶液制備軟材，16目篩制粒，干燥，18目 篩整粒，與外加量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混勻，中間體檢驗(yàn)，確定片 重，壓片即得。
250g 204g 45g 80g 0. 5% 適量
11
檢驗(yàn)分散均勻性1分鐘10秒；片子硬度5. 5kg ；溶出度90%上述幾個(gè)試驗(yàn)結(jié)果充分說明，對(duì)泛昔洛韋而言，只有本發(fā)明的輔料配方和配比才 能制成合格的分散片，其他常規(guī)分散片配方輔料對(duì)泛昔洛韋分散片行不通。
本發(fā)明最優(yōu)選的配方和配比為
泛昔洛韋250g
羧甲基淀粉鈉78g(30g內(nèi)加，48g外加)
微晶纖維素200g
交聯(lián)聚維酮60g (外加)
硬脂酸鎂1.0%
8% PVPk30醇溶液(粘合劑)適量

_制成1000 片工藝原輔料分別過80目篩備用。按處方量稱取泛昔洛韋、微晶纖維素、內(nèi)加量的 交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、內(nèi)加量的羧甲基淀粉鈉混勻，加入適量8% PVPk30醇溶 液制備軟材，16目篩制粒，干燥，18目篩整粒，與外加量的交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、微粉 硅膠混勻，中間體檢驗(yàn)，確定片重，壓片。檢驗(yàn)分散均勻性1分鐘20秒；片子硬度3. 5kg ；溶出度91%處方1所得顆粒壓片后，分散均勻性較好，但是片子硬度太低，手輕輕一掰就碎 了，這樣的片子是沒有辦法進(jìn)行鋁塑板包裝的，會(huì)在鋁塑過程中裂片，掉粉等，導(dǎo)致嚴(yán)重影 響產(chǎn)品質(zhì)量。當(dāng)壓片硬度加大到6kg左右，分散均勻性就不是很好，崩解比較慢，三分鐘內(nèi) 能完全崩掉，可是崩解后的顆粒比較大，不能全部通過二號(hào)篩，這樣分散片檢查的第一項(xiàng)分 散均勻性不合格。
制成1000片
泛昔洛韋分散片的放大生產(chǎn)情況 處方1 泛昔洛韋
微晶纖維素 交聯(lián)聚維酮 低取代羥丙基纖維素 羧甲基淀粉鈉 微粉硅膠
8% PVPk30醇溶液
250g 50g
63g(50g內(nèi)加，13g外加) 50g
52g(40g內(nèi)加，12g外加) 0. 5%
適量處方2:泛昔洛韋微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉低取代羥丙纖維素硬脂酸鎂5%PVPk30 水溶液_
250g 204g 45g 80g 1% 適量
制成1000 片工藝原輔料分別過100目篩備用。將泛昔洛韋用無水乙醇適量制軟材，16目篩制 粒，干燥，18目篩整粒，得到原料顆粒；將處方量的微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混勻， 加入5%PVPk30水溶液適量制軟材，16目篩制粒，干燥，18目篩整粒，得到輔料顆粒；原料 顆粒、輔料顆粒、處方量的低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂混勻，中間體檢驗(yàn)，確定片重，壓片 即得。檢驗(yàn)分散均勻性50秒；片子硬度5kg ；溶出度94%由于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的價(jià)格昂貴，造成制劑的成本較高，工業(yè)大生產(chǎn)必須考 慮產(chǎn)出性價(jià)比，以提供給廣大患者質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的藥品，在上述處方2的基礎(chǔ)之上看能否替換 為其它輔料或不用。處方3 泛昔洛韋250g羧甲基淀粉鈉78g(30g內(nèi)加，48g外加)微晶纖維素200g交聯(lián)聚維酮60g硬脂酸鎂1.0%8%PVPk30醇溶液適量_制成1000 片工藝原輔料分別過100目篩備用。將泛昔洛韋用無水乙醇適量制軟材，16目篩 制粒，干燥，得到原料顆粒；將處方量的微晶纖維素、內(nèi)加量的羧甲基淀粉鈉混勻，加入8% PVPk30乙醇溶液適量制軟材，16目篩制粒，干燥，得到輔料顆粒；將原料顆粒、輔料顆?；?合，整粒，再與處方量的交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混勻，中間體檢驗(yàn)，確定片重，壓片即得。檢驗(yàn)分散均勻性1分鐘；片子硬度7. 5kg ；溶出度101%處方4:泛昔洛韋250g微晶纖維素250g低取代羥丙基纖維素 82g微粉硅膠1.0%6%PVPk30醇溶液適量_制成 1000 片工藝原輔料分別過100目篩備用。稱取處方量的泛昔洛韋用無水乙醇適量制軟 材，14目篩制粒，干燥，得到原料顆粒；稱取處方量的微晶纖維素用6% PVPk30乙醇溶液適 量制軟材，14目篩制粒，干燥，得到輔料顆粒；將原料顆粒、輔料顆粒混合，整粒，再與處方 量的低取代羥丙基纖維素、微粉硅膠混勻，中間體檢驗(yàn)，確定片重，壓片即得。檢驗(yàn)分散均勻性50秒；片子硬度6. 3kg ；溶出度99%關(guān)于原料使用粘合劑的濃度問題原料使用低于無水乙醇濃度的乙醇，制粒過程沒有任何影響，但是在干燥過程中， 濕顆粒板結(jié)的情況嚴(yán)重，就是一大塊一大塊的粘在干燥的盤子上，這樣的情況，顆粒干燥 慢，而且整粒就難，細(xì)粉過多。使用無水乙醇制粒，這種情況就改善很多，整粒也相對(duì)容易，
13顆粒的收率較高。因此選擇無水乙醇做粘合劑。綜上所述，本發(fā)明所采用的輔料和配比正是本發(fā)明的必要技術(shù)特征，缺一不可，同 等性質(zhì)的輔料置換液達(dá)不到預(yù)期效果。本發(fā)明提供泛昔洛韋分散片的制備方法，目的在于提高口服制劑的水溶性，增加 體內(nèi)吸收及生物利用度，更好地發(fā)揮抗病毒作用，并擴(kuò)大其臨床應(yīng)用。分散片處方設(shè)計(jì)的出 發(fā)點(diǎn)是使片劑遇水后在盡可能短的時(shí)間(小于3min)內(nèi)崩解成很小的顆粒(通過2號(hào)篩， 即850士29μπι 24目)并形成均勻的混懸液，快速溶出。泛昔洛韋溶解于水中后，很快形成 單水合物，溶解度也會(huì)下降。結(jié)合主藥泛昔洛韋的這一特點(diǎn)，本發(fā)明采取主藥先制粒，再與 其它輔料所制顆?；旌暇鶆?，最后加入外加輔料的方法。具體的說，該方法包括泛昔洛韋原料藥先與適量的潤濕劑混勻，制成軟材，過篩制 粒，干燥后得到干顆粒；部分崩解劑與適量的粘合劑混勻，制成軟材，過篩制粒，干燥后的到 干顆粒；兩種干顆粒充分混勻，再加入剩余崩解劑、適量的助流劑和/或潤滑劑，混勻后壓 制成片劑。采用本發(fā)明的上述制備方法，達(dá)到接近百分百溶出的意想不到的效果；然而，采用 上述制備方法所獲得的本發(fā)明制劑，并不是所有輔料都合適。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，有很多常用的、溶 脹度高的強(qiáng)效崩解劑對(duì)本品的快速崩解分散，促進(jìn)主藥溶出效果并不顯著。為此，申請(qǐng)人進(jìn) 行了大量的試驗(yàn)摸索，篩選出適合本發(fā)明的崩解劑，試驗(yàn)過程及結(jié)果見下表崩解劑試驗(yàn)過程以及試驗(yàn)結(jié)果 試驗(yàn)結(jié)果表明膠體硅鋁酸鎂、膨潤土、羧甲基纖維素鈣、海藻酸鈉和羥丙基淀粉 雖然崩解時(shí)間短，均在60秒內(nèi)，但是其片子的硬度小，基本上在3kg/cm2左右，且對(duì)于溶出 度的提高貢獻(xiàn)不大；而膠體硅鋁酸鎂和海藻酸鈉不但沒有促進(jìn)溶出度的提高，反而在一定 的程度上抑制了泛昔洛韋的快速溶出；相對(duì)的，交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉雖然崩解速度 最慢，但是其片子的硬度均達(dá)到了 6kg/cm2左右，溶出度均在90%以上；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素不但片子硬度高，也加快了片子的崩解分散速度，同時(shí)對(duì)溶出的 促進(jìn)效果也很明顯。微晶纖維素作為崩解劑，和泛昔洛韋混合使用后，在提高了片子的硬度 的同時(shí)也促進(jìn)了主藥的溶出。分析上述情況出現(xiàn)的原因，可能是膠體硅鋁酸鎂、膨潤土、羧 甲基纖維素鈣、海藻酸鈉和羥丙基淀粉制備的樣品本身硬度小，對(duì)片子的快速崩解起到一 定的作用，但是由于其溶脹度低，片子崩解后并不能快速均勻的分散，特別是膠體硅鋁酸鎂 和海藻酸鈉，由于其自身溶于水形成粘稠的膠體，附著在崩解的粗顆粒表面，延遲甚至阻礙 了藥物的溶出釋放。而適合本發(fā)明的崩解劑本身不帶有粘性，可壓性好，不但可以促進(jìn)片劑 快速崩解分散，還可以加快藥物從崩解后的細(xì)小顆粒內(nèi)部溶解釋放進(jìn)入溶出介質(zhì)，從而獲 得高溶出度。為了使本品達(dá)到最好的效果，溶出完全，即達(dá)到百分百溶出。發(fā)明人通過大量探索 性的試驗(yàn)摸索，發(fā)現(xiàn)使用硬脂酸鎂和/或微粉硅膠可以進(jìn)一步提高本品的溶出度。因?yàn)橛?脂酸鎂、微粉硅膠的比表面積大，親水性強(qiáng)，能增加片劑的潤濕性，增加毛細(xì)管的作用，使水 分能快速滲透到片芯。本發(fā)明經(jīng)大量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選擇適當(dāng)藥用輔料，尤其選擇微粉硅膠(本發(fā)明中稱潤 滑劑)，然后組合進(jìn)行制片，可得到治療效果顯著提高的分散片。一般科研上將微粉硅膠用 作助流劑，用量一般最高不超過片重的1 %，我們發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的配方中，將微粉硅膠的用 量提高至1 %以上，該輔料具有優(yōu)良的促進(jìn)崩解性能，達(dá)4-5%時(shí)，該片劑的崩解性能發(fā)生 顯著改變，由于篇幅有限以及微粉硅膠用量在時(shí)已達(dá)到預(yù)期效果，所以4-5%的數(shù)據(jù)暫 欠奉。分析選擇微粉硅膠作為促崩解，是因微粉硅膠的比表面積大，親水性強(qiáng)，能增加片劑 的潤濕性，增強(qiáng)毛細(xì)管作用，使水分能迅速滲透到片心促使其崩解，此為本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)之
ο另一方面，本發(fā)明還提供泛昔洛韋分散片的制備方法。分散片處方設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn) 是使片劑遇水后在盡可能短的時(shí)間(小于3min)內(nèi)崩解成很小的顆粒并形成均勻的混懸 液。結(jié)合主藥泛昔洛韋的特點(diǎn)，本發(fā)明工藝采取主藥先制粒，再與崩解劑所制顆?；靹颍?后與其他輔料混合的方法，此為本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)之二。具體地說，該方法包括泛昔洛韋原料藥中加入適量潤濕劑攪拌，制軟材，過篩制 粒，干燥得原料顆粒；部分輔料加入適量粘合劑攪拌，制軟材，過篩制粒，干燥得輔料顆粒； 兩種顆?；靹?，整粒，加入剩余輔料混勻壓片。一般制粒過程，尤其是一次制粒，應(yīng)用于本發(fā)明的分散片中，崩解效果不好，分析 可能是因?yàn)樵撈瑒┲兄魉?即泛昔洛韋)用量大，且該主藥顆粒細(xì)，其包裹了所加入的崩解 劑，使崩解劑不能充分吸水、膨脹，難以發(fā)揮崩解劑應(yīng)該具有的崩解作用。而二次制粒分散 了主藥與崩解劑的分布，使其與水的接觸面增大，加之促崩解劑的作用，使之迅速崩解，達(dá) 到速釋效果，此為本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)之三。本發(fā)明制成的分散片1分鐘時(shí)就已崩解完全，崩解后的顆粒全部能通過二號(hào)篩， 而且片子外觀光潔，無斷裂、龜裂及粉碎現(xiàn)象。作為一種選擇，本發(fā)明分散片中使用的泛昔洛韋原料粉也可以盡可能保持較小的 粒徑，一般原料過100目篩，100目篩是指粒徑143um 157um，以滿足溶出度要求；發(fā)明人 認(rèn)為，本發(fā)明的分散片也可以原料超微，粒徑至少在IOum以下，常用的是5um左右，以此制 成的分散片進(jìn)一步依靠超微粉來達(dá)到速釋目的。
15
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，也可以采用任何公知的或可行的超細(xì)粉體制備技術(shù)來 實(shí)現(xiàn)泛昔洛韋的微粉化，進(jìn)而制得具有速溶效果的泛昔洛韋分散片。優(yōu)選地，90 %以上微粉 顆粒的粒徑小于10微米，更優(yōu)選不超過5微米，例如，機(jī)械粉碎(超細(xì)粉碎機(jī)、超微粉碎機(jī)、 流能磨)或超聲波粉碎等，然后與輔料混合制片。該微粉化的方法所使用的藥用輔料應(yīng)滿 足常規(guī)制藥學(xué)的要求，視原料的不同情況，在制片前可以先進(jìn)行過篩等處理，使粒度在要求 范圍內(nèi)。除對(duì)藥物的微粉化處理要求較高外，分散片制備工藝與片劑基本相同，可以采用藥 物與親水性輔料共研磨或采用流化床一步造?；騎opo真空造粒機(jī)制粒的方法。根據(jù)具體 微粉化的程度和助溶輔料不同，所需設(shè)備和工藝流程較常規(guī)操作也有所差別，這些均屬本 領(lǐng)域公知技術(shù)，不再贅述。泛昔洛韋分散片與市售泛昔洛韋片比較結(jié)果見下表 泛昔洛韋片是市售的商品，任何人都可以通過正規(guī)渠道購買得到。上述實(shí)驗(yàn)中脆碎度的檢測方法取片子若干，使其總重約為6. 5g，用吹風(fēng)機(jī)吹去 脫落的粉末，精密稱重，置圓桶中，轉(zhuǎn)動(dòng)100次，取出，同法除去粉末，精密稱重，減失重量不 得過1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。崩解時(shí)限的測定，條件900ml 37°C的水中測定分散片取供試品2片，置IOOml水中振搖，在20°C 士 1°C水中，3分鐘應(yīng)全部崩解 并通過2號(hào)篩，同時(shí)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)通過710 μ m孔徑的篩網(wǎng)。普通片取藥片6片，分別置吊籃的玻璃管中，啟動(dòng)崩解儀進(jìn)行檢查，各片3分鐘均 無崩解。本發(fā)明的分散片經(jīng)檢測完全符合藥典規(guī)定的分散片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
本發(fā)明還提供了上述泛昔洛韋分散片在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)藥效對(duì)比實(shí)騎取(2.0 士 0.5) kg大耳兔，雌雄各半，進(jìn)行泛昔洛韋分散片與普通片(國產(chǎn)和進(jìn)口) 藥效對(duì)比實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明泛昔洛韋分散片能顯著降低兔血小板聚集率，能顯著降低兔血小 板粘附率和血漿與血清的粘度，具有明顯的改善小鼠耳廓微循環(huán)的作用，以上藥效結(jié)果均 優(yōu)于國產(chǎn)普通片劑，且胃部不適，惡心，胃灼熱，食欲下降、乏力、頭痛、頭暈、皮膚過敏等不 良反應(yīng)較輕。結(jié)論泛昔洛韋分散片的崩解時(shí)間、溶出性能均較普通泛昔洛韋片有所提高，起效 快，可有效控制維持藥效4小時(shí)以上。泛昔洛韋屬于易溶性化合物，發(fā)明人經(jīng)過大量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)將泛昔洛韋原料與藥用輔料(崩解劑、促崩解劑、填充劑和助溶劑等)組合成為新的泛昔洛韋分散片的藥物組合物， 可最大限度減少泛昔洛韋的起效時(shí)間，達(dá)到速釋效果，與普通泛昔洛韋片相比，藥物溶出速 度快，速釋效果顯著。應(yīng)該說，本發(fā)明是對(duì)泛昔洛韋在劑型改進(jìn)中的一次突破。泛昔洛韋分散片藥理1.健康志愿者口服泛昔洛韋片和泛昔洛韋分散片的藥代動(dòng)力學(xué)研究12名男性健康志愿者，年齡19-24歲(22. 25士2. 56)，體重 55. 62kg (62. 93士7. 31)，身高 155_178cm(165. 88士7. 64)。試驗(yàn)前 3 天健康檢查，項(xiàng)目包括 常規(guī)體檢、心電圖、胸部χ線透視、血尿便常規(guī)、肝腎功能等。受試者12人，隨機(jī)分為4組，每組3人。按四階優(yōu)化拉丁方設(shè)計(jì)、自身對(duì)照方法， 給藥間隔為一周。給藥前晚進(jìn)清淡晚餐后禁食，翌晨8時(shí)空腹口服口服泛昔洛韋片、泛昔洛 韋分散片各250mg,服藥2h后統(tǒng)一飲水，4h后統(tǒng)一進(jìn)餐。分別于給藥后0. 25,0.5,1,1.5,2, 3，4，8，12，24h靜脈取血3. 0ml，肝素抗凝，離心分離血漿，_30°C儲(chǔ)存至測定。同時(shí)收集給藥 后0 2、2 4、4 8、8 12、12 24h尿液，記錄體積后置_30°C儲(chǔ)存至測定。一周后交 叉給藥，重復(fù)試驗(yàn)。受試者全部留臨床藥理基地病房監(jiān)護(hù)，作息時(shí)間、進(jìn)食物時(shí)間及食譜相 同，進(jìn)食非高脂飲食，保持室內(nèi)自由活動(dòng)。12名健康受試者口服單劑量泛昔洛韋分散片T制劑和泛昔洛韋片R制劑250mg后 的平均藥時(shí)曲線由于篇幅所限暫欠奉，和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)果，參見下表 主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)果(i±s，η = 12)
參數(shù)泛昔洛韋分散片泛昔洛韋片
1.63 士 0.331.45 士 0.34
0.58 士 0.120.92 士 0.581.85±0.211.96 土 0.27
贈(zèng) Ι ”3.86 士 0.643.71±0.704.17士 0.774.06 士 0.75結(jié)果表明，T和R制劑僅有顯著性差異(P < 0. 05)。方差分析結(jié)果顯示，T制劑 的Cmax較高(P < 0. 05)，兩制劑僅AUC0^8h, AUCc^00無顯著性差異(P > 0. 05)。雙單側(cè)t 檢驗(yàn)結(jié)果表明，T制劑Cmax的90%置信區(qū)間落在R制劑的72% 145%之間，AUC的90% 置信區(qū)間均落在R制劑的81% 124%之間，由于Tmax在等效性檢驗(yàn)時(shí)僅供參考，因此兩制 劑具有生物等效性。以AUCp8h計(jì)算，泛昔洛韋分散片相對(duì)于泛昔洛韋片的生物利用度為 (103. 7 士 13. 4) %o與泛昔洛韋片相比，泛昔洛韋分散片的Tmax較小(P < 0. 05)，表明泛昔洛韋分散片 的吸收速度較快，這與兩種制劑的劑型不同有關(guān)。分散片遇水后可迅速崩解形成均勻的混 懸液，崩解時(shí)間在3min內(nèi)，崩解、吸收、起效比普通片劑快，可吞服或在水中分散后口服，尤 其適合兒童、老年人和吞服困難的患者。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
17
軟材，16
實(shí)施例2 處方 原輔料 泛昔洛韋 預(yù)膠化淀粉 交聯(lián)羧甲纖維素鈉 交聯(lián)聚維酮 微粉硅膠
8% PVPK30乙醇溶液
使用量(g)
250
300
72(28g內(nèi)加，44g外加) 50 (外加) 0. 5%
適量
1000 片
制成
制備工藝
準(zhǔn)確稱量泛昔洛韋原料，過100目篩，加入適量無水乙醇為粘合劑，攪拌均勻制備 目篩制粒，60°C干燥，得泛昔洛韋顆粒，備用。
將預(yù)膠化淀粉、內(nèi)加量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉混合均勻，過100目篩，加入適量8% PVPK30乙醇溶液為粘合劑，攪拌均勻制備軟材，16目篩制粒，60°C干燥，得輔料顆粒，與泛 昔洛韋顆?；旌暇鶆?，18目篩整粒。加入外加量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、微粉硅 膠，混勻，測定中間體含量，確定片重，壓片，全檢合格后包裝即得。實(shí)施例3 處方原輔料使用量(g)泛昔洛韋250
微晶纖維素 羧甲基淀粉鈉 低取代羥丙基纖維素 硬脂酸鎂
8% PVPK30乙醇溶液
250
78(30g內(nèi)加，48g外加) 55 (外加) 1. 0%
適量
1000 片
制成
制備工藝
準(zhǔn)確稱量泛昔洛韋原料，過100目篩，加入適量無水乙醇為粘合劑，攪拌均勻制備 軟材，16目篩制粒，60°C干燥，得泛昔洛韋顆粒，備用。 將微晶纖維素、內(nèi)加量的羧甲基淀粉鈉混合均勻，過100目篩，加入適量8% PVPK30乙醇溶液為粘合劑，攪拌均勻制備軟材，16目篩制粒，60°C干燥，得輔料顆粒，與泛 昔洛韋顆粒混合均勻，18目篩整粒。加入外加量的羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、硬 脂酸鎂，混勻，測定中間體含量，確定片重，壓片，全檢合格后包裝即得。將微晶纖維素、內(nèi)加量36g的羧甲基淀粉鈉混合均勻，過80目篩，加入適量8% PVPK30醇溶液為粘合劑，攪拌均勻制備軟材，16目篩制粒，60°C干燥，得輔料顆粒，與泛昔 洛韋顆?；旌暇鶆?，18目篩整粒。加入外加量45g的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂，混勻，測定中 間體含量，壓片，全檢合格后包裝即得。實(shí)施例5 處方原輔料泛昔洛韋微晶纖維素低取代羥丙基纖維素微粉硅膠6% PVPK30 乙醇溶液
使用量(g) 250 250
82 (外加) 13. 8
適量
19
_制成1000 片制備工藝準(zhǔn)確稱量泛昔洛韋原料，過80目篩，加入適量無水乙醇為粘合劑，攪拌均勻制備 軟材，16目篩制粒，80°C干燥，得泛昔洛韋顆粒，備用。將微晶纖維素，過80目篩，加入適量6% PVPK30乙醇溶液為粘合劑，攪拌均勻制備 軟材，16目篩制粒，60°C干燥，得輔料顆粒，與泛昔洛韋顆?；旌暇鶆颍?8目篩整粒。加入低 取代羥丙基纖維素和微粉硅膠，混勻，測定中間體含量，確定片重，壓片，全檢合格后包裝即 得。溶出度對(duì)比試騎試驗(yàn)對(duì)象上述實(shí)施例一中的本發(fā)明樣品和上市的泛昔洛韋普通片劑。試驗(yàn)內(nèi)容對(duì)比兩者在不同的取樣時(shí)間下的溶出數(shù)據(jù)。檢測條件照紫外-可見光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)，在305nm 的波長處測定吸光度。溶出介質(zhì)純化水900ml。溶出度測定方法照溶出度測定法(中國藥典2005版二部附錄XC第二法)，轉(zhuǎn)速 為每分鐘50轉(zhuǎn)，分別在5分鐘、15分鐘和30分鐘時(shí)取樣15ml (取樣同時(shí)不向溶液中補(bǔ)充 溶出介質(zhì))，濾過，精密量取續(xù)濾液IOml置50ml量瓶中，加純化水至刻度，搖勻，測定吸收 度。另取經(jīng)80°C減壓干燥至恒重的泛昔洛韋對(duì)照品適量，精密稱定，加水制成每Iml中約含 25ug的溶液，同法測定，計(jì)算出不同溶出時(shí)間下每片的溶出度。結(jié)果見下表
20 以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì) 在此公開的實(shí)施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)。
權(quán)利要求
一種泛昔洛韋分散片，含有泛昔洛韋和藥用輔料，其特征在于，泛昔洛韋按100重量份計(jì)算，所述藥用輔料包括a.崩解劑，微晶纖維素40～120份；羧甲基淀粉鈉20～50份；交聯(lián)聚維酮10～45份；低取代羥丙基纖維素16～50份；和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2～16份；b.粘合劑，聚維酮2～20份；淀粉2～20份；和/或羥丙基甲基纖維素2～20份；c.潤滑劑，聚乙二醇0.2～2.5份；硬脂酸鎂1～4份；微粉硅膠2～10份；或滑石粉2～20份。
2.權(quán)利要求1所述分散片，其中藥用輔料還包括潤濕劑，所述崩解劑100 150份，粘 合劑2 30份，潤滑劑0. 3 10份，潤濕劑30 130份。
3.權(quán)利要求3所述分散片，其中崩解劑為含有微晶纖維素以及選自低取代羥丙基纖維 素、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉中的任一或其組合；粘合劑為聚維酮2 20份；潤濕劑為濃 度不低于70%的乙醇；潤滑劑為硬脂酸鎂或微粉硅膠。
4.權(quán)利要求4所述分散片，其中，泛昔洛韋100重量份，微晶纖維素75 110份，羧甲 基淀粉鈉30 35份，交聯(lián)聚維酮20 28份，低取代羥丙基纖維素30 35份，硬脂酸鎂 1 4份或微粉硅膠2 10份，6 8% PVPK30乙醇溶液。
5.權(quán)利要求5所述分散片，其中，泛昔洛韋100重量份，微晶纖維素80重量份，羧甲基 淀粉鈉32重量份，交聯(lián)聚維酮24重量份，硬脂酸鎂2. 4重量份，8% PVPK30乙醇溶液120 份。
6.權(quán)利要求5所述分散片，其中泛昔洛韋100重量份，微晶纖維素100重量份，低取代 羥丙基纖維素33重量份，微粉硅膠5. 5重量份，6% PVPK30乙醇溶液95重量份，無水乙醇 27份。
7.制備如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述分散片的方法，其特征在于該方法包括泛昔洛韋加入乙醇制備軟材，制粒，干燥，得泛昔洛韋顆粒；將70 95%量的崩解劑混 合均勻，加入粘合劑，制備軟材，制粒，干燥，得輔料顆粒；上述輔料顆粒與泛昔洛韋顆粒混 合，整粒，加入余量的崩解劑，和潤滑劑，壓片。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中，按照泛昔洛韋100重量份計(jì)，所述的崩解劑為含有微 晶纖維素以及選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉中的任一或其組合共 100 150份，粘合劑為聚維酮2 15份；潤濕劑為濃度不低于70%的乙醇；潤滑劑為硬 脂酸鎂或微粉硅膠；所述的準(zhǔn)備方法包括泛昔洛韋乙醇制備軟材，制粒，干燥，得泛昔洛韋顆粒；將上述70 95%的崩解劑混合均勻，加入粘合劑，制備軟材，制粒，干燥，得輔料顆 粒；上述輔料顆粒與泛昔洛韋顆?；旌希?，加入余量的崩解劑，混勻，壓片。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述的制備方法中的羧甲基淀粉鈉為內(nèi)加和外加兩 部分，該方法包括泛昔洛韋加入乙醇制備軟材，制粒，干燥，得泛昔洛韋顆粒；將微晶纖維 素、交聯(lián)聚維酮、內(nèi)加的羧甲基淀粉鈉混合，加入粘合劑，攪拌制備軟材，制粒，干燥，得輔料 顆粒；上述輔料顆粒與泛昔洛韋顆?；旌?，整粒，加入外加的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂，混 勻，壓片。
10.權(quán)利要求1所述的泛昔洛韋分散片在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了泛昔洛韋分散片，包含泛昔洛韋，崩解劑，粘合劑，潤滑劑適量；該泛昔洛韋分散片采用二次制粒法的制備方法，得到的產(chǎn)品與普通泛昔洛韋片相比，本發(fā)明的分散片起效迅速，療效確定。
文檔編號(hào)A61P31/12GK101904825SQ20101024476
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2010年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者徐亮亮, 李建新, 程浩文, 蘇麗, 陳泳海 申請(qǐng)人:江蘇晨牌藥業(yè)有限公司