專利名稱：無需滲透促進劑的激素透皮傳遞的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供一種低劑量藥物組合物，其用于透皮傳遞至少一種激素以在女性中獲得抑制排卵有效的血漿濃度，所述激素優(yōu)選為孕激素如 孕二烯酮以及任選的雌激素。
背景技術(shù)：
透皮傳遞雌激素和孕激素以用于避孕是已知的構(gòu)思(Sitruk-Ware，Transdermal application of steroid hormones for contraception, J SteroidBiochem Molecul Biol, Volume 53，ρ 247-251)。然而，雌激素和孕激素卻通常難以穿透皮膚，因此通常在透 皮系統(tǒng)中加入具有皮膚穿透增強作用的物質(zhì)。以下文獻記載了許多孕激素和雌激素存在于粘附層且其中強調(diào)需要滲透促進劑 的透皮系統(tǒng)WO 92/07590記載含有滲透促進劑的、用于透皮傳遞孕二烯酮和雌激素以獲得約 0. 9ng/ml孕二烯酮最大血漿水平的組合物。WO 97/397443涉及一種用于傳遞避孕有效量的雌激素和孕激素的含有 30% -60%的滲透促進劑的透皮系統(tǒng)。WO 01/37770涉及一種用于傳遞避孕有效量的炔雌醇和左炔諾孕酮的含有 10% -60%滲透促進劑的透皮系統(tǒng)。US 5，512，292旨在提供包含避孕有效量的孕二烯酮及雌激素如炔雌醇以及適宜 的滲透促進劑的組合物。共同傳遞的雌激素的量保持在恒定且避孕有效的速率，而共同傳 遞的孕激素的量則根據(jù)月經(jīng)周期的階段變化。在US 5，376，377中展示了在具有和不具有滲透促進劑的透皮系統(tǒng)之間進行的類 似的研究。所述研究包括由乙烯丙烯酸乙烯酯構(gòu)成的粘附層并以孕二烯酮和雌激素(炔雌 醇)作為活性成分。該研究結(jié)果提示要獲得避孕有效的量需要在粘附層中加入滲透促進 齊U。所獲得的最高血漿濃度為約0.8ng/ml。最后，WO 90/04397也公開用于透皮傳遞任選地與雌激素如炔雌醇組合的孕二烯 酮的組合物的實例，其中所述組合物可進一步包含滲透促進劑如1，2-丙二醇或肉豆蔻酸 異丙酯。其中提及許多不同的聚合物可用于粘附層。還具體公開了與滲透促進劑組合的極 性聚合物的實例(聚丙烯酸酯和硅氧烷)。所得到的穩(wěn)態(tài)條件下的血漿孕二烯酮濃度為約 250-337pg/ml。除滲透促進劑外，還提示向含藥層中加入增溶劑等以增加溶解的藥物的量或加入 能抑制所述層中的藥物結(jié)晶的物質(zhì)。例如在US 6，521，250中公開一種包含苯乙烯一異戊二烯嵌段共聚物和氫化的樹脂酸或其衍生物的混合物的粘附層，所述樹脂的量為55-92%。由于這種系統(tǒng)與皮膚具有適 于長期施用的粘附性接觸，并可防止激素的結(jié)晶，因此這種粘附層似乎適用于與雌激素與 孕激素的組合的透皮傳遞。US 5，904，931涉及在含藥層含有留族化合物(如孕二烯酮)以及二甲基異山梨醇的TTS系統(tǒng)。后者提高了所述留族化合物在含藥層中的溶解度。含藥層中孕二烯酮的濃度 可為層重的1-40%不等，且含藥層可由黏合劑如聚丙烯酸酯、硅氧烷、苯乙烯一丁二烯共聚 物以及聚異丁烯組成。特別地，極性聚合物如聚丙烯酸酯是適宜的。DE 199 06 152涉及一種其中孕二烯酮在被加入至粘附聚合物如聚異丁烯中之前 被嵌入至極性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、以及羥丙基纖維素中 的透皮藥物傳遞系統(tǒng)。因此，該透皮藥物傳遞系統(tǒng)為兩相系統(tǒng)，且由于含有在暴露于水時會 導致出現(xiàn)乳白色斑點的極性聚合物，因此所述含藥層不透明。含藥層中孕二烯酮的量為含 藥層重量的5. 1%。WO 02/45701中強調(diào)，向粘附層中加入最高25重量％的量的松香酯足以抑制活性 物質(zhì)例如激素的晶體生成。所述粘附層可包括任何已知且適用于透皮系統(tǒng)的非毒性天然和 合成聚合物，例如聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚異丁烯、苯乙烯嵌段共聚物等。特別地，聚丙烯 酸酯得以強調(diào)。所述TTS系統(tǒng)適用于可以相對于其在載體組合物中的濃度實質(zhì)上處于或近 乎或甚至高于飽和而不是實質(zhì)上處于不飽和(sub-saturated)的量被加入所述粘附層中 的甾族化合物(孕二烯酮)。優(yōu)選地，以載體組合物總干重計，所述留族化合物的量為約0. 1 重量％ 約6重量％。遺憾的是，滲透促進劑會對皮膚產(chǎn)生不良影響如刺激皮膚，而這在一定程度上導 致透皮系統(tǒng)不能被用戶接受。此外，眾所周知，滲透促進劑會對活性物質(zhì)的穩(wěn)定性產(chǎn)生負面 影響，導致產(chǎn)生長期儲存問題。并且，還認識到加入滲透促進劑降低了粘度，導致產(chǎn)生沿貼 劑邊緣生成黑圈的危險。因此，需要一種用于獲得甾族激素如孕二烯酮的治療有效的量的沒有上述缺陷的 透皮系統(tǒng)，如無需滲透促進劑的透皮系統(tǒng)。孕二烯酮是已知的具有孕酮樣活性特征的口服活性合成孕激素(見U. S.專利 4，081，537)。其與某些雌激素結(jié)合用作避孕藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及適于經(jīng)配制用于激素透皮傳遞從而無需在含激素的粘附層中加入滲 透促進劑即可獲得避孕有效水平的組合物。實際的激素優(yōu)選地為留族激素，例如，可任選地 與雌激素聯(lián)合應(yīng)用的孕激素如孕二烯酮。與本領(lǐng)域的公知常識不同，本發(fā)明的發(fā)明人提供 了包含有限量的成分的透皮系統(tǒng)。例如滲透促進劑(penetration enhancer或permeation enhancer)并非為獲得高釋放速率和治療有效的血漿濃度而必需。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，對留族激素(如孕二烯酮)具有一定溶解度的含藥層的選 擇對成功獲得激素在血液中的治療有效的水平至關(guān)重要。本文實施例2展示了就其孕二烯 酮的釋放速率對兩種含孕二烯酮的層所進行的比較。結(jié)果清楚地表明，要達到所需的高釋 放速率，極性聚合物(聚丙烯酸酯)構(gòu)成的含藥層需要占該層重量3. 9%濃度的孕二烯酮。 出人意料并與先前所知不同的是，以包含較低極性的聚合物如聚異丁烯的含藥層中1. 9重量％的孕二烯酮濃度，即使不應(yīng)用滲透促進劑，也可達到相同的高釋放速率。體內(nèi)研究同樣 揭示，相對于聚丙烯酸酯優(yōu)選含有更非極性類型的聚合物如聚異丁烯的含藥層更有利于獲 得高血漿AUC (實施例4)。因此，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與所預期的不同，盡管含藥層中的孕二烯酮實際載藥量較低，但優(yōu)選地含有非極性聚合物如聚異丁烯且特征為具有對孕二烯酮的有限的、不超 過3重量％的溶解度的含藥層的應(yīng)用具有高的孕二烯酮釋放速率。這顯然比先前已知的 TTS在降低皮膚刺激性的危險、減少激素暴露于用戶和環(huán)境方面具有優(yōu)勢。另一優(yōu)點是所述含藥層是單相系統(tǒng)且含有均勻分布于層中的藥物。也就是說所述 含藥層是均質(zhì)的。在不存在具有吸收水或保持水趨勢的極性聚合物或其它極性添加劑的情 況下，所述含藥層是透明的。因此，本發(fā)明提供了可透過藥物傳遞系統(tǒng)直觀地檢查皮膚的透 明的組合物。透皮藥物傳遞系統(tǒng)的透明性對于用戶而言顯然具有優(yōu)勢，因為非透明的系統(tǒng) 是可見的并表明患了疾病，而這并非避孕貼劑的目的。因此，本發(fā)明的第一方面涉及用于透皮傳遞留族激素、優(yōu)選為孕激素如孕二烯酮 或其衍生物(其酯)以及任選的雌激素的組合物。所述組合物包含含有所述激素以及一種 或多種藥物學可接受的賦形劑或載體的含藥層，且所述含藥層對所述激素(如孕二烯酮) 的溶解度不高于所述含藥層重量的3%。在其特別的方面中，本發(fā)明涉及包含孕激素如孕二烯酮或其衍生物、以及占所述 含藥層重量約15-99%的量的聚合物的組合物，所述聚合物選自以下組中能夠形成對孕 二烯酮的溶解度不高于所述含藥層重量的3%的含藥層的烴類聚合物、聚硅氧烷、聚丙烯酸 酯以及其混合物。在其另一個特別的方面，本發(fā)明涉及包含如下含藥層的組合物，所述含藥層基本 上由孕激素如孕二烯酮或其衍生物、占所述含藥層重量約15-99%的量的聚合物、最高占所 述含藥層的85重量％如占1-85%的量的增黏劑如松香酯、以及任選的雌激素組成。在另一個特別的方面中，本發(fā)明涉及一種包含如下含藥層的透皮傳遞組合物，所 述含藥層包含i)孕激素，優(yōu)選為孕二烯酮或其衍生物，如其酯；以及ii)選自以下組中的聚合物聚異丁烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯一 異戊二烯一苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段聚合物以及其混合物。在另一個特別的方面中，本發(fā)明涉及一種用于透皮傳遞的透明組合物，所述組合 物包含如下含藥層，所述含藥層包含優(yōu)選為孕二烯酮或其衍生物(如其酯)的孕激素，且所 述含藥層對孕二烯酮的溶解度不高于所述含藥層重量的3%。出人意料地發(fā)現(xiàn)，可通過給藥配制入本發(fā)明組合物中的孕二烯酮以在一段延長的 時間內(nèi)維持孕二烯酮的相對高的血漿濃度。所述由給藥孕二烯酮以及任選的雌激素得到的 孕二烯酮的血漿特征(plasma profile)以及血漿水平可有效抑制婦女排卵。因此，本發(fā)明的組合物可用于抑制排卵或者用于治療子宮內(nèi)膜異位、經(jīng)期前綜合 癥、更年期疾病、預防骨質(zhì)疏松、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期或使月經(jīng)周期穩(wěn)定。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及任選地與雌激素組合的如此處所述的組合物在抑 制雌性排卵中的應(yīng)用。當所述組合物單次給藥時，得到的孕二烯酮的血漿濃度一時間曲線 的特征為在穩(wěn)態(tài)條件下測定的孕二烯酮的血漿水平為濃度至少為l.Ong/ml。與此相關(guān)，本發(fā)明涉及一種抑制雌性如女性排卵的方法。所述方法包括將有效量的任選地與雌激素相組合的孕二烯酮或其衍生物局部給藥至皮膚或粘膜，從而在單次給藥所述孕二烯酮時，得到 的孕二烯酮的血漿濃度一時間曲線的特征為在穩(wěn)態(tài)條件下測定的孕二烯酮的血漿水平為 濃度至少為l.Ong/ml。最后，本發(fā)明涉及一種藥盒，所述藥盒根據(jù)治療期長度不同而包含1-11個劑量單 位如9或3個劑量單位，所述劑量單位被配制為用于孕二烯酮或其衍生物的透皮傳遞的形 式、如此處所述的組合物形式。所述劑型包含含有孕二烯酮以及一種或多種藥物學可接受 的賦形劑或載體的含藥層，其中所述含藥層對孕二烯酮的溶解度不高于所述含藥層重量的
3 % ο
具體實施例方式本發(fā)明提供用于透皮傳遞激素的組合物(透皮治療系統(tǒng))，盡管含藥層中并非必 需加入透皮促進劑，但在局部施用至皮膚或粘膜上時，所述組合物可得到激素的治療有效 的量如避孕有效的量。此處所用的術(shù)語“局部的”或“局部地”是指組合物直接與哺乳動物的表面區(qū)域包 括皮膚和粘膜接觸。術(shù)語“粘膜”是指哺乳動物的任何不是皮膚的表面膜，如存在于口腔、陰道、直腸、 鼻或眼中的表面。因此，所述粘膜可為口腔粘膜、陰道粘膜、直腸粘膜、鼻粘膜、或眼粘膜。本發(fā)明的組合物可被設(shè)計為各種不同的施用形式，只要組合物包含在局部給藥所 述組合物時適于置于接近皮膚或粘膜處或直接與皮膚或粘膜接觸的含藥層即可。因此，在優(yōu)選的施用形式中，所述組合物例如透皮治療系統(tǒng)基本上由以下成分構(gòu) 成a)背襯層；b)至少一種包含所述激素或所述激素的混合物以及一種或多種藥物學可接受的 成分的含藥層；以及c)任選的可除去的隔離襯墊或保護層。優(yōu)選地，所述背襯層、含藥層以及可除去的隔離襯墊(或保護層)為透明的，也就 是說可以看到皮膚。在所述含藥層自身對皮膚或粘膜不具備足夠的粘性的情況下，可提供一層額外的 壓敏性粘附層或提供壓敏性粘附邊或粘附環(huán)以確保所述組合物在整個施用期間被粘附至 皮膚上。所述壓敏性粘附層可位于含藥層和皮膚之間，而所述粘附環(huán)可位于含藥層周圍或 位于含藥層的邊緣。任選地，所述組合物還可額外地包含一種或多種膜或粘附層。例如用 于激素控釋的膜可位于含藥層和壓敏層或位于含藥層和皮膚之間。含藥層的尺寸選自各種合理的尺寸。此處所用的合理的尺寸是指表面積為約 5-20cm2、優(yōu)選為約7-15cm2、最優(yōu)選為約8-12cm2如10cm2。特別地，所述表面積為與皮膚或 粘膜接觸或極為接近的面積。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)對激素溶解度很小的含藥層可使足夠的留族激素透過皮膚。在 本發(fā)明中，所述含藥層通過對其孕二烯酮溶解度加以限定而表征。特別地，無需加入透皮促 進劑即具有足夠的透皮速率。例如，出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的留族激素透過皮膚從而在循環(huán)血液中得到治療有效量的所述留族激素，如避孕有效量的所述激素。
因此，在第一方面中，本發(fā)明涉及用于透皮傳遞留族激素如孕激素例如孕二烯酮 或其衍生物的組合物。所述組合物包含含藥層以及一種或多種藥物學可接受的賦形劑或載 體，且所述含藥層對孕二烯酮的溶解度不高于所述含藥層重量的3%。所述組合物可任選地 包含雌激素。在其某些具體實施方案中，所述含藥層對孕二烯酮的溶解度不高于含藥層重量的 2.5%,優(yōu)選為不高于2.0%，如不高于1.8%。原則上，所述溶解度可非常低，但認為所述溶 解度的最低水平的臨界水平為在含藥層中的孕二烯酮為約0. 1重量％，如約0. 2重量％、 0. 3重量％、0. 5重量％、0. 7重量％、0. 8重量％、0. 9重量％或1重量％。通常認為含藥層 中孕二烯酮的溶解度在約0. 1% -3%范圍內(nèi)，如在約0. 2% -3%,0.4% -3%,0. 5% -3%, 0. 8-3%或-3%范圍內(nèi)。在其另一具體實施方案中，該范圍的上限不是3重量％而是更 低，如 2. 5%,2. 2%或 2. 0%。此處所用的術(shù)語“孕二烯酮”是指孕二烯酮(13 β -乙基-17 α -乙炔基-17 β -羥 基-4，15-留二烯-3-酮)、其衍生物或其混合物，如各種衍生物的混合物或孕二烯酮和衍生 物的混合物。所述衍生物還可為17 β-羥基的衍生物，如醚、酯、縮醛或其藥物學可接受的 鹽。例如在?；芯哂?-12個碳原子的酯，包括烷酰基中具有2-8個碳原子的烷酸酯。在本發(fā)明優(yōu)選的具體實施方案中，孕二烯酮的酯為孕二烯酮丙酸酯、孕二烯酮戊 酸酯和/或孕二烯酮己酸酯，如US 5，858，394中所述。如上所述，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的適宜的含藥層為對所述甾族激素(例如 孕二烯酮)的溶解度不高于所述含藥層重量的3%的含藥層。短語“對留族激素如對孕二烯酮的溶解度不高于所述含藥層重量的3% ”用于表征 可溶于特定含藥層中得到直觀上澄清的溶液的留族激素如孕二烯酮的量。術(shù)語(對…的溶 解度)不應(yīng)理解為是指激素如孕二烯酮在含藥層中的實際濃度。如下文所述，含藥層中激 素的總濃度可高于或低于所述含藥層重量的3%。此外，含藥層中激素的總濃度可得到包含 濃度飽和或低于飽和水平的激素的含藥層。為了選擇對激素如孕二烯酮具有特定溶解度的含藥層，可進行以下試驗以測定所 述激素是否完全地溶解且所得的含藥層看起來是否澄清。一種測定激素是否完全溶解的試驗方法為通過采用放大率為25X的顯微鏡不能 觀測到固體顆粒。另一種方法為采用以下方法實際測定所述含藥層對激素的溶解度。所述方法基于 對激素從包含完全溶解的形式的激素的含藥層以及包含部分溶解的激素的含藥層中釋放 的速率常數(shù)。所述方法包括以下步驟首先，需要制備相同但含有不同的例如遞增的量的激素的含藥層。規(guī)則是至少三 個不同的含藥層應(yīng)含有完全溶于含藥層的形式的激素，且至少三個含藥層應(yīng)含有部分溶解 的激素例如含有固體顆粒形式的激素。就制備方法而言，可采用以下步驟。任何其它的本領(lǐng)域公知的用于制備粘附層的 方法均適用一將藥物物質(zhì)溶于或混懸于適宜的溶劑中。
一將聚合物、任選的增黏劑以及其它賦形劑溶于適宜的溶劑中。一攪拌下將兩種溶液合并，得到均質(zhì)混合物。一以適宜的厚度將所述混合物涂敷至隔離襯墊，并加熱干燥以蒸發(fā)溶劑。
一以背襯箔材覆蓋所得到的層狀物(laminate)。其次，采用歐洲藥典(Ph. Eur. 2. 9. 4透皮貼劑的溶出試驗)或美國藥典(USP 26， <724>藥物釋放，裝置5(槳碟法)(Paddle over Disk))相應(yīng)部分中所示的設(shè)備及試驗條件 測定藥物從含藥層中的釋放速率。—從含藥層中剪下具有確定面積的樣品。一在除去隔離襯墊后將樣品置于事先裝有適宜的、于32°C 士0. 5°C下平衡的溶出 介質(zhì)的(如上述藥典中所述的)容器中。含藥層應(yīng)與溶出介質(zhì)接觸。以預先確定的時間間 隔取出溶出介質(zhì)樣品，并采用HPLC或其它適宜的定量方法測定溶于溶出介質(zhì)中的激素的 量。所述溶出介質(zhì)可選自那些能確保漏槽條件的。例如，適宜的溶出介質(zhì)為含有最高30重 量％有機溶劑如乙醇、異丙醇和二氧六環(huán)的水溶液。第三，如下測定激素從兩種含藥層中的釋放速率一由以上所述的溶出數(shù)據(jù)以及含藥層的特定面積計算各含藥層每單位面積釋放 的激素的量。一對至少三個每單位面積激素量對時間的平方根的數(shù)據(jù)點進行線性回歸分析，由 所得的斜率確定各含藥層的釋放速率常數(shù)。一由各含藥層的釋放速率常數(shù)對含藥層中的激素濃度作圖。然后分別對含有完全 溶解的激素的含藥層以及含有部分溶解的激素即存在激素的固體顆粒的含藥層進行線性 回歸分析。兩條回歸線將于某點彼此相交?？捎蓛蓷l回歸線的交點讀出的激素濃度表示激 素在含藥層中的溶解度。術(shù)語“含藥層”是指透皮組合物或系統(tǒng)的留族激素存在于其中的部分。所述含藥 層可為半固體或固體形式，且包含直接配制于層中的激素。根據(jù)激素的濃度以及理化性質(zhì)， 本發(fā)明的激素可被分散、部分分散、部分溶解或完全溶解于其中。所述含藥層不應(yīng)為凝膠或 液體的形式。特意地，所述含藥層應(yīng)該與皮膚或粘膜直接接觸。但是，在某些具體實施方案 中，含藥層與皮膚或粘膜之間存在額外的也稱作不含藥層的層。 如前所述，本發(fā)明的組合物不必需包含透皮促進劑。因此，在本發(fā)明的某些具體實 施方案中，含藥層中沒有透皮速率促進劑的存在，這意味著所述含藥層基本上由不含透皮 速率促進劑的成分構(gòu)成。這意味著例如低于2重量％、如低于1重量％、優(yōu)選為低于0. 5重 量％、如低于0. 2重量％、如低于0. 1重量％的所述含藥層由透皮促進劑構(gòu)成。根據(jù)本發(fā)明，適當?shù)暮帉拥倪x擇影響透皮。所述適當?shù)暮帉觾?yōu)選地由聚合物 或各種聚合物的混合物制成。所述組合物可具有粘性或可不具有明顯的粘性。在某些具體 實施方案中，所述含藥層為所謂的壓敏性粘附層。原則上，可采用任何可得到所述孕二烯酮溶解度的聚合物的混合物。因此，在本發(fā) 明的一個具體實施方案中，所述含藥層包含至少一種具有粘性或不具有粘性的聚合物。通 常，這種聚合物為生物學可接受的烴類聚合物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、或其混合物類型的 親脂性聚合物。優(yōu)選地，所述聚合物可選自可形成對孕二烯酮的溶解度不高于含藥層重量 的3%的含藥層的烴類聚合物、聚硅氧烷和/或聚丙烯酸酯。
聚合物的量在一定程度上是至關(guān)重要的參數(shù)。適宜的量可能取決于所應(yīng)用的聚 合物以及甾族激素的實際類型。通常，聚合物的量至少為含藥層重量的1%，如至少5%、 10%、15%或20%。然而，優(yōu)選地，所述聚合物在含藥層中存在的量為含藥層重量的至少 25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或至少 80%。換句話說， 可以占含藥層重量約1-99 %如約5-99 %、10-99 %、15-99 %或20-99 %的量應(yīng)用所述聚合 物。優(yōu)選地，所述組合物在含藥層中存在的量為含藥層重量的約15-99%，如約15-90%、 15-85% 或 15-80%，如約 20-85%、20-75%，如約 25-85% ,25-75% 這就是說，本發(fā)明的一個特別的方面涉及用于透皮傳遞留族激素如孕二烯酮或其 衍生物以及任選的雌激素的組合物，所述組合物包含含有以下成分的含藥層一至少一種留族激素如孕二烯酮或其衍生物，以及一種或多種藥物學可接受的成 分或載體；
一優(yōu)選地占含藥層重量約15-99%的量的一種聚合物或多種聚合物的混合物，其中所述聚合物選自以下組中能形成對所述留族激素的溶解度不高于含藥層重 量的3%的含藥層的烴類聚合物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯以及其混合物。如前所述，發(fā)現(xiàn)包含更非極性類型的聚合物如烴類聚合物的粘附層優(yōu)于極性類型 的聚合物如聚丙烯酸酯(實施例2)。因此，在本發(fā)明的一個優(yōu)選的具體實施方案中，含藥層 包含烴類聚合物作為所述聚合物，其優(yōu)選可包括聚異丁烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯、 苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段聚合物和/或其混 合物。如前所述，在本發(fā)明的某些具體實施方案中，含藥層是粘性的。優(yōu)選地，所述含藥 層的聚合物具有適宜的粘性，從而無需另外的黏合劑如增黏劑。無論何時認為必需改善含 藥層的粘附強度，所述層均可另外包含增黏劑。術(shù)語“增黏劑”是指能改善所述粘附層對皮膚或粘膜的粘附強度的物質(zhì)。增黏劑的實例選自烴類樹脂、松香樹脂以及萜烯樹脂。烴類樹脂的實例可以下 列商品名購得可由ExxonMobil購得的Escorez ；可由Eastman購得的Regalite⑧、 Piccotac⑧和Picco 或可由BP購得的Indopol⑧。適用于本發(fā)明透皮系統(tǒng)的松香酯的 實例包括氫化木松香的酯，例如氫化木松香的季戊四醇酯、部分氫化的木松香的酯例如部 分氫化的木松香的季戊四醇酯、木松香的酯、改性木松香的酯、部分二聚化的松香的酯、浮 油松香的酯、二聚化的松香的酯、及類似的松香以及其組合和混合物。這種松香酯可以下述 商品名購得:Foral 、Foralyn 、Pentalyn 、Permalyn 以及 Staybelite 0在本發(fā)明的一個優(yōu)選的具體實施方案中，所述含藥層包含松香酯如季戊四醇酯形 式的增黏劑。通常認為，所述增黏劑可以任意的量存在，只要不明顯影響留族激素在含藥層中 的關(guān)鍵的溶解度。因此，增黏劑在含藥層中存在的量可為含藥層重量的約0. 1-95%，如 0. 5% -95%，如-95%。也就是說，所述增黏劑存在的量可為約-85%,1-75%, 1-65%、1-55%、1-50%、1-45%、1-40%或更優(yōu)選地為約1_35%如優(yōu)選為1_30%，更優(yōu)選 為1-25%。顯然，含藥層中增黏劑的量對留族激素在含藥層中的溶解度可能至關(guān)重要。因 此，在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，含藥層中存在的增黏劑的量為最多35%，如最多 30%。更優(yōu)選地，增黏劑的量為含藥層重量的最多25%，如最多20%或15%，更優(yōu)選為最多10%、7%、5%。因此確定，本發(fā)明的另一特殊方面涉及用于透皮傳遞孕二烯酮或其酯以及任選地 雌激素的組合物，所述組合物包含基本上由以下成分組成的含藥層一至少一種甾族激素如孕二烯酮以及一種或多種藥物學可接受的成分和/或載 體；一優(yōu)選地占含藥層重量約15-99%的量的一種聚合物或多種聚合物的混合物，所 述聚合物優(yōu)選地選自以下組中烴類聚合物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯以及其混合物，最優(yōu)選 地選自烴類聚合物(聚異丁烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯一異戊二烯一苯乙 烯嵌段聚合物、苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段聚合物和/或其混合物)。如前所述，所述含 藥層對孕二烯酮的溶解度如上所述；以及一最多占含藥層重量85%的增黏劑；以及一任選的雌激素。
如前所述，含藥層應(yīng)該由形成其中能滿足孕二烯酮的溶解度標準的成分構(gòu)成。優(yōu) 選地，當所述含藥層主要由本發(fā)明的激素與一種聚合物或多種聚合物的混合物以及任選的 增黏劑構(gòu)成的情況下可滿足該標準。在某些具體實施方案中，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的適宜的聚合物為親脂性，且基本不存在任 何游離的親水性基團。因此，所有適宜的烴類聚合物、聚硅氧烷或聚丙烯酸酯均選自側(cè)鏈中 官能團如游離的親水性官能團如羧基、酯基、羥基、氨基、酰胺、鹵素或磺基的數(shù)量有限的那 些聚合物。因此，在某些具體實施方案中，所述組合物基本上不包含其中某些包含游離的羧 基和/或羥基的聚丙烯酸酯。在優(yōu)選的具體實施方案中，所述聚合物為烴類聚合物、聚硅氧烷或兩種類型的聚 合物的混合物。如前所述，所述烴類聚合物為側(cè)鏈中基本上不包含游離的親水性官能團如 羧基、酯基、羥基、氨基、酰胺、鹵素、磺基的非極性類型的聚合物。因此，在最為優(yōu)選的具體 實施方案中，所述聚合物為烴類聚合物。存在多種烴類聚合物，包括高分子量的和低分子量的以及其混合物。通常，烴類聚 合物為聚異丁烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段聚合物、 苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段聚合物或其混合物的形式存在。(至少對聚異丁烯而言)高 分子量聚合物的分子量通常為在500，000-2, 000, OOODa的范圍內(nèi)，而低分子量聚合物的分 子量在約20，000-100, OOODa的范圍內(nèi)。通常，這種聚合物包含其中低分子量聚異丁烯在總 混合物中占至少50%的高分子量聚合物和低分子量聚合物的混合物。在優(yōu)選的具體實施方案中，所述烴類聚合物為聚異丁烯、聚丁烯、聚異戊二烯，最 優(yōu)選為聚異丁烯。在本發(fā)明的某些具體實施方案中，所述聚合物不包含異戊二烯共聚物。所述聚硅氧烷通常為具有游離的硅烷醇基或封端的硅烷醇基的高分子量聚二甲 基硅氧烷(Bio-PSA )?？稍谀承┚唧w實施方案中不存在或以極小的量應(yīng)用的如前所述的聚丙烯酸酯的 典型實例包括選自以下的聚合物丙烯酸酯的均聚物、兩種或多種丙烯酸酯單元的共聚物 或丙烯酸酯或其它官能性單體的共聚物。丙烯酸酯包括但不限于甲基丙烯酸丁酯、甲基丙 烯酸戊酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸庚酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸壬酯、甲基丙烯酸癸酯。例如乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯聚合物以及聚硅氧燒一聚甲基丙 烯酸酯共聚物。如前所述，作為適宜的聚合物，可排除含有親水性官能團的官能性單體如甲 基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯等以及含有酰胺基的單體，如甲基丙烯酸酯、二甲基甲 基丙烯酰胺。而且，出于同樣的原因，以下聚合物可能并非本發(fā)明適宜的聚合物，并且在 本發(fā)明的某些具體實施方案中應(yīng)被排除在外或至少以有限的量應(yīng)用，例如聚烯類 (polyalkylene)(聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、聚氯乙烯、聚四氟乙烯)、聚醋酸酯 (乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、氯乙烯一醋酸乙烯酯共聚物)、聚亞乙烯基(聚偏二氯乙烯、 乙烯一乙烯醇共聚物、乙烯一乙烯基氧乙醇(vinyloxyethanol)共聚物、聚乙烯基吡咯烷 酮)、聚碳酸酯、纖維素聚合物(甲基或乙基纖維素衍生物、羥丙基甲基纖維素以及纖維素 酯)。該排除并非不允許這種聚合物應(yīng)用于所述組合物的其它層或部分中。此外，在某些具體實施方案中，含藥層不包含、或至少僅包含有限量的親水性聚合 物例如結(jié)晶抑制劑如聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素聚合物如甲基或乙基纖維素衍生物或羥丙基甲基纖維素、或其混合物。同樣在某些具體實施方案中，如二甲基異山梨醇(dimethyl-isosorbide)的增溶 劑不存在或至少僅以有限的量存在于含藥層中。術(shù)語“有限的量”是指所述的聚合物或增溶劑存在于含藥層中的濃度低于所述層 的重量的 10%，如低于 8%、5%、3%、2%、1%、0. 5%或 0. 2%0如前所述，不加入透皮促進劑和/或滲透促進劑而提供留族激素足夠的皮膚滲透 是可能的。也就是說，在本發(fā)明的引人注意的具體實施方案中，透皮促進劑和/或滲透促 進劑不包含于所述含藥層中或以有限的量存在于含藥層中，該量為低于所述含藥層重量的 5%，如低于 4%、3%、2%、1%、0. %或 0.2%。本發(fā)明中出現(xiàn)的術(shù)語“透皮促進劑”與“滲透促進劑”為可互換的術(shù)語，且是指在與 活性藥物一同施用至用戶的皮膚上時可向所述藥物提供更高的皮膚滲透/透過的化合物。 透皮組合物中的滲透/透過促進劑將改變含藥層中的藥物的熱力學活性，并從而導致正面 或負面的“推動”作用。此外，某些滲透/透過促進劑可能可想象地透入角質(zhì)層的高度有序 的細胞內(nèi)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)中，并通過增加脂質(zhì)酰基鏈的遷移率而降低其阻力，從而提供“拉動”作 用。任何物質(zhì)的透皮/滲透促進作用可在例如采用裸鼠皮膚等以檢測含有和不含滲 透促進劑的相同組合物時得以確認。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解這種試驗方法。典型的滲透/透過促進劑包括于以下所列的化合物組中一醇類，例如含有2-10個碳原子的一元醇，如乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、辛醇、癸 醇和/或芐醇；二元醇如1，2_丙二醇；多元醇如甘油、山梨醇和/或聚乙二醇；含有8-18 個碳原子的飽和及不飽和脂肪醇，如辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂 醇、油醇、亞油醇(linoeyl oil)以及亞麻醇。一脂肪酸類，如包括8-18個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸，例如月桂酸、肉豆 蔻酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸(linolenacid)以及棕櫚酸、三醋精、抗壞血酸、泛 醇、丁羥甲苯、生育酚、醋酸生育酚、亞油酸生育酚。其它脂肪酸包括但不限于纈草酸 (valerian acid) ΛSM^iM (capryl acid) λ Μ (pelargon acid)、caprin acid、胃(isovalerianacid)、新戊酸(neopentan acid)、新庚酸(neoheptan acid)禾口/或異硬月旨酸 (isostearin acid)0一酯類，如脂肪酯乙酸乙酯、乳酸的低級(C1-C4)烷基酯，通式CH3-(CH2)n-COOR的 脂肪酸酯，其中η為8-18的數(shù)且R為最多6個碳原子的烷基殘基，如脂肪酸酯，例如月桂 酸、肉豆蔻酸、硬脂酸以及棕櫚酸的酯，例如這些酸的甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、仲丁 酯、異丁酯，或通式R’ OCO(CH2)fflCOOR'的二羧酸二酯，其中m為4-8的數(shù)，且各R’代表最多 6個碳原子的烷基殘基，如油酸丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸乙二酯、月桂酸乙二 酯、肉豆蔻酸十二酯、肉豆蔻酸異丙酯以及硬脂酸乙二酯，適宜的二羧酸二酯例如為己二酸二異丙酯、己二酸二異丁酯以及癸二酸二異丙酯。一醚類，如脂肪醇(如鯨蠟醇、月桂醇、油醇、硬脂醇)的聚乙二醇醚，包括聚氧乙 烯⑷月桂基醚、聚氧乙烯⑵油基醚以及聚氧乙烯(10)油基醚。一燒烴，如鏈長為6-17個碳原子的烷烴。一酰胺類，如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基月桂酰胺、二甲基月桂基酰胺 (dimethyl laurylamide)和/或脂肪酸酰胺以及它們的衍生物?！０奉?，如具有長脂肪鏈的酰胺，或芳香酰胺、脲以及脲衍生物如環(huán)脲、十二烷 基脲、二苯基脲和/或尿囊素。一氨基酸。一氨基乙酸酯，如氨基乙酸的衍生物如十二烷基-N，N-二甲基氨基乙酸酯以及 十二烷基-2-甲基-2-(N，N-甲基氨基乙酸酯)、癸基-2-(N，N- 二甲基氨基)-丙酸酯、癸 基-2- (N, N- 二甲基氨基)_ 丁酸酯、辛基-2- (N, N- 二甲基氨基)-丙酸酯和/或十二烷 基-(N，N-二甲基氨基)苯基乙酸酯?！苌锶?-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮衍生物、氮雜環(huán)烷酮 (azacycloalkanone)衍生物和/或六亞甲基月桂酰胺衍生物。一環(huán)糊精類如α、β以及Y環(huán)糊精。一甘油酯，如單酸甘油酯，包括單油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯以及單亞油酸甘油 酯、聚乙二醇-3-月桂酰胺(PEG LR)、聚乙二醇單月桂酸酯(PGML)、單油酸甘油酯(GMO)、單 亞油酸甘油酯和/或單月桂酸甘油酯(GML)。一二醇類，如乙二醇、二甘醇、或丙二醇、二丙醇醚和/或亞丙基二醇。—油類，如礦物、植物、動物、魚類脂肪和油，如棉籽油、玉米油、紅花油、橄欖油和 蓖麻油、角鯊烯和/或羊毛脂。一多元醇類如丙二醇。一吡咯烷酮類，如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、十二烷基-吡咯烷酮、2-批 咯烷酮-5-羧酸、N-己基、N-月桂基、4-羧基-、4-羧基碳衍生物、3-羥基-N-甲基-2-吡 咯烷酮、N-法尼基-2-吡咯烷酮、N- (2-(癸硫基)乙基)-2-吡咯烷酮和/或N- (2-羥基乙 基)-2_吡咯烷酮。一亞砜類，如亞砜衍生物，如甲基辛基亞砜、二甲基亞砜(DMSO)、己基甲基亞砜 (己基-MS0)和/或癸基甲基亞砜(癸基-MS0)。一表面活性劑，如陽離子表面活性劑，如十六烷基三甲基溴化銨、辛基癸基三甲基 氯化銨、氯化十六烷基吡啶鐺和/或等價的陽離子化合物，陰離子表面活性劑如硫酸鹽，包括但不限于化合物如月桂基硫酸鈉和/或十二烷基硫酸鈉，以及非離子表面活性劑如山梨 醇以及山梨醇酐(sorbitol anhydride)的酯，包括但不限于聚山梨醇酯、脫水山梨醇單棕 櫚酸酯和/或脫水山梨醇多油酸酯。
一蔽烯類，酮類以及氧化物類。除了留族激素如孕激素、所述一種或多種聚合物、所述一種或多種增黏劑以及任 選的雌激素外，所述組合物的含藥層或其它部分還含有穩(wěn)定劑、染料、顏料、惰性填充劑、防 老劑、抗氧化劑、高彈體、熱塑性塑料以及本領(lǐng)域公知的透皮組合物的其它常規(guī)成分。優(yōu)選 地，所述組合物或至少所述含藥層不包含或僅包含有限的量(少于所述含藥層重量的1%、 0.8%、0.5%、0.2%或0. 1% )的聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基 纖維素和/或二甲基一異山梨醇。應(yīng)理解，本發(fā)明的組合物是透明的或至少在非常引人注意的具體實施方案中為透 明的，這意味著可透過藥物傳遞系統(tǒng)直觀地檢查皮膚。也就是說，所述含藥層是單相系統(tǒng)， 其中藥物(此處為孕激素)完全地溶于含藥層中?？刹捎孟挛乃龅脑囼灧椒ㄍㄟ^機械地 拉伸所述含藥層確定作為單相系統(tǒng)的性質(zhì)。所述含藥層進一步的特征為是均質(zhì)的。術(shù)語“均質(zhì)的”用于表述其中基質(zhì)由一種 聚合物相構(gòu)成的單相系統(tǒng)。這些系統(tǒng)不同于由至少兩種化合物相構(gòu)成的多相系統(tǒng)。在多種 情況下，可通過其不透明的外觀而辨明多相系統(tǒng)。所述不透明的外觀是由光衍射造成的，原 因是各聚合物相的衍射系數(shù)不同。其它檢測單相系統(tǒng)的方法為顯微鏡法或流變學方法或通 過機械地拉伸薄聚合物膜。在機械地拉伸過程中，如直觀地測得的，由多相系統(tǒng)構(gòu)成的薄聚 合物膜變得不透明。因此，總之應(yīng)理解，本發(fā)明的引人注意的具體實施方案包括含藥層，其包含i)孕激素如孕二烯酮或其酯；以及ii)選自以下組中的聚合物聚異丁烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯一 異戊二烯一苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段聚合物以及其混合物。在其另一引人注意的具體實施方案中，所述含藥層由以下參數(shù)表征，其可存在為 單一參數(shù)或多個參數(shù)的混合；·含藥層對孕二烯酮的溶解度不高于所述含藥層重量的3% ；·含藥層不包含二甲基異山梨醇或含有少于所述層重量0.5%的量的二甲基異山 梨醇； 含藥層不包含聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素和/或羥丙基纖維素 或含有少于所述層重量2%的聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素和/或羥丙基纖 維素；·含藥層含有完全溶于所述層中的孕激素(孕二烯酮或其酯)；·含藥層包含占所述含藥層重量0. 5-3%的量的孕二烯酮或其酯； 含藥層是透明的； 含藥層是均質(zhì)的；·含藥層是單相的；·含藥層不包含透皮促進劑或含有低于所述層重量2%的量的透皮促進劑；
·含藥層包含占所述層重量15-99%的量的所述聚合物；·含藥層包含最多占所述含藥層重量85%的量的增黏劑如松香酯。如前所述，本發(fā)明的組合物的特征為傳遞有效的避孕量的留族激素如任選地與雌 激素組合的孕激素如孕二烯酮。在一個其中所述孕激素為孕二烯酮或其衍生物的具體實施 方案中，所述組合物的特征可為使得孕二烯酮和/或其衍生物體外透過裸鼠皮膚的速率至 少為25yg/cm2X24h。換句話說，所述組合物的特征為具有能以每天約40-70 μ g的量傳遞 孕二烯酮和/或其衍生物的含藥層。不僅孕二烯酮或其衍生物可用作本發(fā)明組合物中的藥物。其它孕激素可與孕二烯 酮一同或代替孕二烯酮包含于含藥層中，如地諾孕素、屈螺酮、左炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、 四氫地諾孕素、炔諾酮、醋酸炔諾酮、去氧孕烯、3-酮-去氧孕烯(3-keto-desorgestrel)、 諾孕酯、利奈孕酮、醋酸甲羥孕酮、炔諾孕酮、庚酸炔諾酮、曲美孕酮或α以及β孕酮受體 配體。如前所述，所述組合物可有效抑制排卵。在某些情況下，所述組合物進一步包含雌 激素。所述雌激素可與孕激素一同加入相同的含藥層中或被加入不含孕激素的單獨的含藥 層中。術(shù)語“雌激素”包括天然17 β-雌二醇以及半合成雌激素衍生物如天然雌激素的 酯以及17-烷基化的雌激素。半合成的天然雌激素的酯例如包括雌二醇-17 β-庚酸酯、雌 二醇-17 β -戊酸酯、雌二醇-17 β -苯甲酸酯、雌二醇-17 β - i^一酸酯、雌二醇-16，17-半 琥珀酸酯(hemisuccinate)或雌二醇-17 β-cypionate。17-烷基化的雌激素的實例為炔 雌醇、炔雌醇-3-異丙基磺酸酯、炔雌醚、美雌醇或甲基雌二醇。術(shù)語雌激素還可包括具有 雌激素活性的非留族化合物，如己烯雌酚、己二烯雌酚、氯米酚、氯烯雌醚、或環(huán)芬尼。在一個優(yōu)選的具體實施方案中，所述雌激素為炔雌醇。為了在血液中得到治療有效量的激素，可調(diào)整藥物在含藥層中的實際濃度。大體 而言，含藥層應(yīng)含有比要被吸收的量過量的激素以達到治療有效量的激素。通常，該過量較 少，如激素的量為少于所希望/所需激素的量的10倍，優(yōu)選為少于5倍，如少于2倍。例如， 認為限制激素的量以減少暴露于用戶的激素的總量是重要的。因此，甾族激素如孕激素例 如孕二烯酮或其衍生物在含藥層中適宜的濃度為所述含藥層重量的約0. 5-10%。在另一更 優(yōu)選的具體實施方案中，所述激素的濃度為約0. 5-10%，如約0. 75% -5%。如前所述，激素 如孕二烯酮的總濃度將得到包含飽和或不飽和水平的激素的含藥層。在非常引人注意的具 體實施方案中，含藥層中留族激素如孕二烯酮或其衍生物的濃度為約1_3%，如1-2%。同樣，在本發(fā)明的進一步包含雌激素的某些具體實施方案中，雌激素在含藥層中存在的量為黏附層重量的約0. 5-10%，優(yōu)選地為約0. 75-5%，更優(yōu)選地為約1-3%，如 1-2%。此外，所述孕激素如孕二烯酮或其衍生物與所述雌激素的質(zhì)量比在約4-0. 5、優(yōu)選 地2-0. 5的范圍內(nèi)，如1 1。已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，可通過給藥配制入本發(fā)明組合物中的孕二烯酮或其衍生物 從而在較長的時間內(nèi)維持相對高的孕二烯酮血漿濃度。同樣出人意料的是，發(fā)現(xiàn)由給藥孕 二烯酮或其衍生物以及任選的雌激素導致的孕二烯酮的血漿特征以及血漿水平可有效抑 制女性排卵。
因此，本發(fā)明的另一方面涉及任選地與雌激素組合的本發(fā)明組合物在抑制雌性如 女性排卵中的應(yīng)用。當所述藥物單次給藥時，所得到的孕二烯酮血漿濃度一時間曲線的特 征在于在穩(wěn)態(tài)條件下測定的孕二烯酮的血漿水平為至少1. Ong/ml的濃度。如下，本發(fā)明的 一方面涉及抑制雌性如女性排卵的方法，其包括局部向皮膚或粘膜給藥任選地與雌激素組 合的有效量的孕二烯酮或其衍生物，從而在單次給藥所述孕二烯酮時，得到的孕二烯酮血 漿濃度一時間曲線的特征為在穩(wěn)態(tài)條件下測定的孕二烯酮的血漿水平為至少1. Ong/ml的 濃度?；蛘?，本發(fā)明的應(yīng)用以及方法是用于治療通常通過給藥孕激素如孕二烯酮或其衍 生物或孕激素與雌激素的組合治療的其它癥狀、疾病或癥狀。因此，通常應(yīng)理解，在本發(fā)明的某些具體實施方案中，所述應(yīng)用以及方法用于治療子宮內(nèi)膜異位、經(jīng)期前綜合癥、更年期疾病、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期和/或使月經(jīng)周期穩(wěn)定。例如，不同時以雌激素進行治療而給藥孕激素可治療不規(guī)則出血以及異常出血。 此處所用的術(shù)語“不規(guī)則出血”表征落在非妊娠婦女規(guī)則的每月月經(jīng)期之外的所有的子宮 出血。如果月經(jīng)周期或月經(jīng)期太短、太長、太頻繁、太不頻繁、或以落在規(guī)則的26-30天月 經(jīng)周期之外的不規(guī)則間隔發(fā)生，則子宮出血是不規(guī)則的。當比所述出血的預期的開始延遲 15-50天或更長時，所述月經(jīng)期被歸為太長。術(shù)語“異常出血”表征持續(xù)為期7天以上的、通 常浸透足夠的衛(wèi)生防護產(chǎn)品而每1或2小時即需要更換的重度出血。異常出血不包括已經(jīng) 到達絕經(jīng)期的婦女的出血、由于雌激素替代療法的副作用而導致的異常子宮出血、作為子 宮癌的癥狀、作為由通常為遺傳性出血性疾病(bleeding disorder)或由能夠影響血液血 小板水平的內(nèi)科疾病(medical illness)導致的異常血液凝固的結(jié)果的異常出血。在其它具體實施方案中，孕激素與雌激素組合給藥，如通過給藥包含孕激素如 孕二烯酮或其衍生物與雌激素的組合以用于治療更年期疾病如與絕經(jīng)期有關(guān)的疾病， 如熱潮紅、出汗(sweating attacks)、心悸、睡眠障礙、情緒改變、神經(jīng)質(zhì)、焦慮、記憶力 低下、缺乏信心、性欲低下、注意力不集中、精力減退(diminished energy)、動力減退 (diminisheddrive)、易激惹、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、心血管疾病、毛發(fā)分布、毛發(fā)稠密 度變化、皮膚狀況變化和/或骨質(zhì)疏松。最特別地，所述治療針對熱潮紅、出汗、心悸、睡眠障礙、情緒改變、神經(jīng)質(zhì)、焦慮、 泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、或用于預防或控制骨質(zhì)疏松。在治療更年期疾病方面，雌激素可選自天然雌激素，如雌二醇或其酯，如雌二醇戊 酸酯、雌二醇苯甲酸酯。此外，天然雌激素包括雌酮、雌三醇、雌三醇琥珀酸酯以及包括結(jié) 合型馬雌激素的結(jié)合雌激素，如硫酸雌酮、17 β -雌二醇硫酸酯、17 α -雌二醇硫酸酯、硫酸 馬烯雌酮、17 β - 二氫馬烯雌酮硫酸酯、17 α - 二氫馬烯雌酮硫酸酯、硫酸去氫馬烯雌酮、 17 β - 二氫去氫馬烯雌酮硫酸酯以及17 α - 二氫去氫馬烯雌酮硫酸酯或其混合物。在本發(fā)明的某些具體實施方案中，穩(wěn)態(tài)條件下的孕二烯酮的血漿濃度一時間曲線 的特征為孕二烯酮的血漿水平為濃度至少為1. 5ng/ml，如至少2. Ong/ml或至少2. 5ng/mL· 在另一引人注意的具體實施方案中，在優(yōu)選地以本發(fā)明組合物的形式單次給藥孕二烯酮或 其衍生物的組合物的最初6天后，穩(wěn)態(tài)條件下的孕二烯酮的血漿濃度一時間曲線的特征為 孕二烯酮的血漿水平在l-8ng/ml范圍內(nèi)，優(yōu)選為在1. 5-6ng/ml范圍內(nèi)。在另一具體實施方案中，穩(wěn)態(tài)條件下的孕二烯酮血漿濃度一時間曲線的特征為在單次給藥所述藥物后的18-60小時時期內(nèi)具有最高血漿濃度，和/或在單次給藥所述藥物 后5-7天的時期內(nèi)的穩(wěn)態(tài)條件下的孕二烯酮血漿水平大約為在給藥后最初的18-60小時所 獲得的孕二烯酮的最高血漿水平的至少50%。所述孕二烯酮優(yōu)選地在為期28天的周期中重復給藥，使得在每個28天周期內(nèi)所 述孕二烯酮/組合物以7天的間隔在21天(3周)的時期內(nèi)給藥，隨后的7天(1周)內(nèi)不 給藥孕二烯酮或其衍生物。也就是說，所述孕二烯酮/組合物是在每個28天周期的第1、8 以及15天給藥。優(yōu)選地，所述第一天可為開始行經(jīng)的那天，或任何適宜的另一天，如開始行 經(jīng)那天后的第一、第二、第三、第四、第五、或第六天。在另一具體實施方案中，所述任選地與 雌激素組合的雌激素為期12周的周期內(nèi)重復給藥，使得在每個12天的周期內(nèi)所述孕二烯 酮/組合物以7天的間隔在為期11周的連續(xù)時期內(nèi)給藥，隨后的7天(1周)不給藥所述 孕二烯酮或其衍生物。
為了提高避孕效力以及安全性，雌激素可與孕二烯酮共同給藥。所述雌激素可選 自如上所述的雌激素。如所應(yīng)理解的，本發(fā)明的應(yīng)用以及方法包括施用可采取此處所述的組合物的形式 的孕二烯酮或其衍生物。因此，術(shù)語“藥物”包括如此處所述的組合物。此外，術(shù)語“藥物” 應(yīng)包括本發(fā)明的藥盒。在另一方面，本發(fā)明涉及包含用于為期12周的治療期的1-11個配制為用于透皮 傳遞孕激素如孕二烯酮或其衍生物的劑量單位的藥盒，所述劑量單位包含含有孕二烯酮以 及一種或多種藥物學可接受的賦形劑或載體的含藥層并且所述含藥層對所述孕二烯酮的 溶解度不高于含藥層重量的3%。所述劑量單位可包含如此處所述的組合物。應(yīng)理解，在其 一個具體實施方案中，11個劑量單位在為期11周的時期內(nèi)每周一次連續(xù)給藥，隨后的一周 不給藥劑量單位或給藥安慰劑。在其它具體實施方案中，所述藥盒用于為期12周的治療期，但所述藥盒包含1-9 個劑量單位。在一個具體實施方案中，3個劑量單位在為期3周的時期內(nèi)每周給藥，隨后的 一周不給藥劑量單位或給藥安慰劑。也就是說，所述藥盒用于為期4周的治療期，且所述藥 盒包含1-3個劑量單位。孕激素如孕二烯酮或其衍生物在每個劑量單位中的劑量對應(yīng)于選自6天劑量、7 天劑量、8天劑量、14天劑量或21天劑量的劑量。在其一個具體實施方案中，各劑量單位包 含約0. 5-5mg、優(yōu)選為l_3mg、更優(yōu)選為1. 5-2. 5mg劑量的孕二烯酮或其衍生物。還應(yīng)理解，所述藥盒可進一步包含如上所述的雌激素。所述雌激素可與孕激素如 孕二烯酮或其衍生物在相同的劑量單位中或以單獨的劑量單位的形式相組合。所述藥盒可 例如進一步包含1-30個包含雌激素而不含孕二烯酮的劑量單位。所述雌激素可被配制為 用于透皮傳遞、陰道傳遞等的劑型?；蛘?，所述雌激素可被配制為用于經(jīng)口傳遞雌激素的形 式，如采取片劑、丸劑、膠囊、散劑、糊劑或顆粒劑的形式。本發(fā)明的組合物可通過本領(lǐng)域公知的方法制造。下文包括一個實例。


圖1、兩個治療周期期間分別在第一周和第三周的孕二烯酮平均血清水平。圖例如 下
■周期一，第一周□周期二，第一周▲周期一，第二周Δ周期二，第二周實施例實施例1貼劑的制備如下制備本發(fā)明組合物。第一步，將380g的孕二烯酮以及任選的180g炔雌醇溶于適宜的溶劑如16. 8kg的 二氧六環(huán)中。第二步，稱出(weigh off)約57kg的聚異丁烯以及松香酯在庚烷(Arcare MA 24A)中的混合物。將第一步的激素溶液在攪拌下轉(zhuǎn)移到聚合物溶液中，繼續(xù)攪拌直到 得到均質(zhì)的溶液。將如此獲得的含藥溶液涂敷到隔離襯墊(如FL2000 75ym PET IS； FaLoparex)上，并在適宜的條件下干燥。然后將經(jīng)干燥的含藥層與背襯箔材/背襯層如 Cotran ，9720，3M層壓。將如此獲得的層狀物分成大小為IOcm2的貼劑，所得貼劑具有以下 組分孕二烯酮1.9mg任選的炔雌醇0.9mg聚合物97. 2mg(與增黏劑組合的聚異丁烯的形式如MA-24A )隔離襯墊10cm2背襯層10cm2在另一實施例中，所得到的貼劑與上述相似，但炔雌醇的量為0. 6mg。在另一實施例中，所得到的貼劑與上述的相似，但黏合劑為由烴類聚合物構(gòu)成的 Duro-tak ，10711。實施例2采用不同聚合物的組合物的透皮速率采用丙烯酸酯一乙酸乙烯酯聚合物作為含藥層中的聚合物制備六種組合物(A-F)。此外，采用聚異丁烯作為含藥層中的聚合物制備組合物G。所述制備均采用如實施 例1中所述的方法進行。所有組合物均不包含任何透皮促進劑。在體外鼠皮滲透試驗中對各組合物進行測定。采用可由HarlanBioservice for Science GmbH, Walsrode，德國得到的裸鼠皮(HsdCpb :NMRI_nu)皮膚制品進行所述試驗。 將受試組合物固定于皮膚樣品外側(cè)。將它們置于滲透池中，內(nèi)側(cè)與接收介質(zhì)接觸。HEPES緩 沖水溶液用作接收介質(zhì)。加入疊氮化鈉以防止微生物生長。將接受溶液于32°C下維持。以 確定的時間間隔自受體溶液中取出樣品，并用HPLC分析受體介質(zhì)中孕二烯酮(GSD)以及炔 雌醇(EE)的濃度。采用所計算的活性物質(zhì)的量計算每面積和時間單位所釋放的藥物的量 [μ g/cm2 X 24h]，得到通量速率(flux rate)。體外透皮速率結(jié)果表 1. 結(jié)果表明，孕二烯酮以及炔雌醇由組合物G (聚異丁烯)中的滲透速率優(yōu)于組合物 A-F。實施例3避孕作用以及藥動學特征在選定的女性群體中研究本發(fā)明貼劑對抑制排卵的作用、血清藥物濃度以及安 全性。試驗設(shè)計基于對避孕甾族化合物臨床試驗的EMEA指南中的要求(Commitee for Proprietary Medicinal Products, CPMP/EWP519/98)。試驗設(shè)計該試驗具有三個階段；預處理階段包括兩個洗凈周期以及一個額外的周期以確保 所選定的女性為排卵的。最后，第二階段為兩個周期的處理階段，隨后為由一個周期的后處 理階段組成的第三階段。參與試驗的女性必需是健康的、未懷孕的、不吸煙的、非哺乳期的年齡在18-35歲 之間、體重指數(shù)為18-26kg/m2以及正常月經(jīng)周期為如28天士4天的女性志愿者。僅包括 淺色皮膚的女性以便易于一致地評價施用部位。受試貼劑為含有由0. 9mg炔雌醇及1. Omg孕二烯酮以及ArcareMA-24A構(gòu)成的含 藥層的貼劑，所述含藥層的大小為10cm2。ArcareMA_24A為得自Adhesive Research的聚 異丁烯基黏合劑。在試驗期間，抽取血液以測定內(nèi)源性激素如雌二醇、孕酮、促卵泡激素、性激素結(jié) 合蛋白、炔雌醇、孕二烯酮。進行經(jīng)陰道超聲波檢查以評價卵泡樣結(jié)構(gòu)的發(fā)展。評價了施用 部位的貼劑黏著、皮膚反應(yīng)以及女性的整體健康狀況。還對陰道了出血評價。在預處理周期中，通過評價血清孕酮值確定了正常及自發(fā)的排卵，因為僅允許處 于排卵周期前(with an ovulatory pre-cycle)且孕酮血清水平高于5nmol/l的女性進入 處理階段。處理階段包括兩個月經(jīng)周期的時間。于在該周期中的志愿者們開始月經(jīng)一天之后 通過施用貼劑開始周期一中的第一次處理。在各處理周期中以7天的間隔施用總共3片受 試貼劑，例如分別于不同的施用部位在周期一的第1、8和15天施用。各貼劑被保留7天， 然后由新的貼劑代替，從而完成總共21天的連續(xù)使用。隨后在以施用總共3片貼劑分別每隔7天施用開始下一處理期之前是7天的不處理間隔。倘若貼劑丟失或剝離大于40%，則 施用新貼劑。將貼劑施用至下腹部肚臍下的潔凈、干燥、完好、以及優(yōu)選地無毛發(fā)的皮膚上，在 第一個處理周期內(nèi)由右側(cè)開始，然后各側(cè)輪流。藥效學變量的測定首要的藥效學變量為排卵被抑制的女性的比例。根據(jù)所謂的Hoogland法，排卵需要卵泡生長超過13mm且隨后卵巢破裂，加上伴隨排卵的血清孕酮濃度濃度> 5nmol/l。如 下所述，當卵泡低于13mm且在排卵的時間血清睪酮濃度低于5nmol/l時，認為排卵得到了 抑制。藥動學變量的測定藥動學變量如在貼劑保留期間的藥物濃度時間曲線下的面積AUC(cl_168h)、Cfflax, tmax、 以及各周期內(nèi)的如由周期一內(nèi)的第三片貼劑的AUC(Q_168h)/第一片貼劑的AUC(Q_168h)的到的累 積因子(accumulationfactor)、或兩個周期之間的累積因子，如周期二中的第三片貼劑的 AUC(0_168h)/周期一中的第三片貼劑的AUC(cl_168h)。所述AUC是根據(jù)線性梯形規(guī)則計算。測定整個試驗期間的血清雌激素以及孕激素包括炔雌醇和孕二烯酮濃度以評價 所述貼劑的藥動學特征。取樣點為最后的預處理周期的第18天以及周期一的第1、2、3、4、 5、6、7、8、15、16、17、18、19、20、21以及22天以及周期二的第1 (在新貼劑施用之前)、2、3、 4、5、6、7、8、15、16、17、18、19、20、21 以及 22 天。通過本領(lǐng)域中已知的常規(guī)方法測定炔雌醇以及孕二烯酮的濃度。具體而言，通過 氣相色譜儀采用化學離子化模式的質(zhì)譜作為檢測方法在將炔雌醇自經(jīng)酸化的血清中萃取 并連續(xù)地衍生化后測定炔雌醇的濃度。通過放射免疫測定(radioimmunioassay)采用兔抗 血清以及3H-標記的孕二烯酮測定孕二烯酮濃度。在溫育并離心后，將所得到的沉淀物用 NaOH溶解。該分析定量下限為約250pg/ml。結(jié)果首要的藥效學變量為排卵被抑制的女性的比例。卵巢活性得以有效地抑制，即無卵巢活性周期一 78%，周期二 56%潛在的活性周期一 15%，周期二 22%無活性FLS 周期一 4%，周期二無活性FLS 周期一 4%，周期二 22%整個試驗中未發(fā)現(xiàn)排卵事件。所有志愿者整個試驗各方案的數(shù)據(jù)集均滿足由 Hoogland分數(shù)低于6 (排卵)所限定的排卵抑制。在各處理周期內(nèi)，孕酮濃度均被充分地抑制到低于2. 5nmol/l。在施用貼劑的所有 日子中，血液中的平均雌二醇水平均低于20pg/ml。藥動學結(jié)果在所有的給藥前(predose)樣品中，炔雌醇(EE)以及孕二烯酮(GSD)血清濃度均 低于定量限(L0Q =EE為10pg/ml，GSD為250pg/ml)。在給藥受試藥物后，所有受試者中的 EE和GSD血清濃度至少在168小時內(nèi)可定量。見表2和3以及圖1。表2.炔雌醇(EE)的平均藥動學參數(shù) Cmax pg/ml 45.6 50.4 45.2 48.0 Tmax h 48 24 48 48 AUC(0-168h) ngxh/ml 5.3_6Λ_5Λ_5.8表3.孕二烯酮(GSD)的平均藥動學參數(shù)
藥動學參數(shù)單位第一周周期第三]^第一周周期Cmax pg/ml 1564 3896 2219 4416 Tmax h 144 48 9648 AUC(0-168h) ngxh/ml 194 524_302 598實施例4聚異丁烯黏合劑以及丙烯酸組合物在人體內(nèi)的比較在健康的絕經(jīng)后志愿者中進行隨機、交叉試驗以確定單次給藥后炔雌醇(EE)以 及孕二烯酮(GSD)每日由三種不同的透皮貼劑組合物(A-C)中的平均釋放量。目標為比較 透皮施用與靜脈內(nèi)注射給藥。受試組合物如下所示組合物A (聚異丁烯) 組合物B (聚異丁烯，組合物A的70 % ) 組合物C (丙烯酸酯) 根據(jù)以下參數(shù)進行該試驗以單次透皮給藥給藥所述貼劑，每次試驗保持7天的時間。在各試驗處理時，在除 去貼劑后進行一周的洗凈。每次靜脈內(nèi)給藥60 μ g EE以及75 μ g GSD的劑量。在靜脈內(nèi)給藥72小時后以及在如實施例3中所述在透皮給藥12天內(nèi)采集血液樣 品用于動力學測定。根據(jù)實施例3進行GSD和EE血液水平的測定。結(jié)果孕二烯酮的最高濃度如下表所示，表明了聚異丁烯組合物A和B以及丙烯酸組合 物之間的差異。數(shù)字顯示了孕二烯酮平均血清水平的時程。 結(jié)果表明，包括由丙烯酸酯以及滲透促進劑的組合構(gòu)成的含藥層的組合物C的藥 物釋放顯著低于藥物自組合物A和B中的釋放。實施例5含有1. 9mg孕二烯酮及0. 9mg炔雌醇且由不同的聚合物混合物構(gòu)成含藥層如下所 示(A-M)。
具體實施方案A.用于透皮傳遞的組合物，其包含含有孕二烯酮或其酯以及一種或多種藥物學可 接受的賦形劑或載體的含藥層，其中所述含藥層對所述孕二烯酮的溶解度不高于所述含藥
層重量的3%。B.如具體實施方案A的組合物，其中所述一種或多種藥物學可接受的載體是至 少一種選自以下組中的聚合物聚異丁烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯一異戊二 烯一苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段聚合物以及其混合物。C.如具體實施方案A或B所述的組合物，其中所述含藥層進一步包含選自以下組 中的增黏劑烴類樹脂、松香樹脂以及萜烯樹脂。D.如具體實施方案C的組合物，其中所述增黏劑為松香酯。E.如前述具體實施方案之一的組合物，其中所述孕二烯酮或其酯完全溶于所述層 中。F.如前述具體實施方案之一的組合物，其中所述含藥層包含少于2重量％的聚乙 烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素以及羥丙基纖維素。
G.如前述具體實施方案之一的組合物，其中所述含藥層包含少于0. 5重量％的二 甲基異山梨醇。H.如前述具體實施方案之一的組合物，其中所述孕二烯酮或其酯的量占所述含藥 層重量的0. 5-3%。I.如前述具體實施方案之一的組合物，其中所述含藥層是透明的。J.如前述具體實施方案之一的組合物，其中所述含藥層包含少于2重量％的透皮 促進劑。K.如前述具體實施方案之一的組合物，其進一步包含雌激素。L.如具體實施方案K的組合物，其中所述雌激素為炔雌醇。
M.如具體實施方案A-L之一所定義的組合物在抑制雌性排卵中的應(yīng)用。N.如具體實施方案M的應(yīng)用，其中在所述組合物單次給藥后，孕二烯酮的血漿濃 度一時間曲線的特征為在穩(wěn)態(tài)條件下測定的孕二烯酮的血漿水平為至少l.Ong/ml的濃 度。0.如具體實施方案M的應(yīng)用，其中在所述組合物單次給藥后，孕二烯酮的血漿濃 度一時間曲線的特征為在作為單次給藥的組合物給藥最初6天后在穩(wěn)態(tài)條件下測定的孕 二烯酮的血漿水平為l_8ng/ml，優(yōu)選為1. 5-6ng/ml。P.包含用于為期12周的治療期的1-11個配制為用于透皮傳遞孕二烯酮或其酯的 劑量單位的藥盒，所述劑量單位包含如具體實施方案A-L之一所定義的組合物。Q.如具體實施方案P的藥盒，其中所述藥盒用于為期12周的治療期且所述藥盒包 含9個劑量單位。R.如具體實施方案P的藥盒，其中所述藥盒用于為期4周的治療期且所述藥盒包 含4個劑量單位。S.如具體實施方案P-R之一的藥盒，其中所述孕二烯酮以對應(yīng)于6天劑量、7天劑 量、8天劑量、14天劑量或21天劑量的有效劑量存在。T.如具體實施方案P-R之一的藥盒，其中所述劑量單位包含約0.5_5mg、優(yōu)選為 l_3mg、更優(yōu)選為1. 5-2. 5mg劑量的孕二烯酮。U.如具體實施方案P-R之一的藥盒，其中所述劑量單位進一步包含雌激素。V. 一種抑制雌性排卵的方法，其包括將有效量的任選地與雌激素組合的孕二烯酮 或其酯衍生物局部給藥至皮膚或粘膜上，使得在單次給藥所述孕二烯酮或其酯后，所得的 孕二烯酮的血漿濃度一時間曲線的特征為在穩(wěn)態(tài)條件下測定的孕二烯酮的血漿水平為濃 度至少為1.0ng/ml。W.如具體實施方案V的方法，其中所述孕二烯酮的血漿濃度一時間曲線的特征為 在單次給藥最初6天后孕二烯酮的血漿水平為l-8ng/ml。X.如具體實施方案W的方法，其中所述孕二烯酮或其酯為如具體實施方案1中所 定義的組合物的形式。
權(quán)利要求
用于透皮傳遞的組合物，其包含含有孕二烯酮以及選自聚異丁烯的載體的含藥層，其中所述含藥層對所述孕二烯酮的溶解度不高于所述含藥層重量的3％，且其中所述孕二烯酮存在的量介于所述含藥層重量的0.5％-3％之間。
2.如權(quán)利要求1的組合物，其中所述含藥層進一步包含選自以下組中的增黏劑烴類 樹脂、松香樹脂以及萜烯樹脂。
3.如權(quán)利要求2的組合物，其中所述增黏劑為松香酯。
4.如前述權(quán)利要求之一的組合物，其中所述孕二烯酮完全溶于所述含藥層中。
5.如前述權(quán)利要求之一的組合物，其中所述含藥層包含少于2重量％的聚乙烯基吡咯 烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素以及羥丙基纖維素。
6.如前述權(quán)利要求之一的組合物，其中所述含藥層包含少于0.5重量％的二甲基異山 梨醇。
7.如前述權(quán)利要求之一的組合物，其中所述含藥層是透明的。
8.如前述權(quán)利要求之一的組合物，其中所述含藥層包含少于2重量％的透皮促進劑。
9.如前述權(quán)利要求之一的組合物，其進一步包含雌激素。
10.如權(quán)利要求9的組合物，其中所述雌激素存在于所述含藥層中的量為該含藥層重 量的 0. 5% -10%。
11.如權(quán)利要求10的組合物，其中所述雌激素存在于所述含藥層中的量為該含藥層重 量的 0. 75% -5%。
12.如權(quán)利要求9-11之一的組合物，其中所述雌激素為炔雌醇。
13.一種透皮治療系統(tǒng)，其包括a)背襯層；b)至少一種如權(quán)利要求1-12之一所定義的含藥層；以及c)任選存在的可除去的隔離襯墊或保護層。
14.如權(quán)利要求13的透皮治療系統(tǒng)，其中所述孕二烯酮或其酯存在的劑量為l_3mg。
15.如權(quán)利要求14的透皮治療系統(tǒng)，其中所述孕二烯酮或其酯存在的劑量為 1. 5-2. 5mg0
16.如權(quán)利要求13-15之一的透皮治療系統(tǒng)，其進一步包含雌激素，其中所述孕二烯酮 或其酯與所述雌激素的質(zhì)量比4-0. 5的范圍內(nèi)。
17.如權(quán)利要求16的透皮治療系統(tǒng)，其中所述雌激素為炔雌醇。
18.如權(quán)利要求17的透皮治療系統(tǒng)，其含有1.9mg劑量的孕二烯酮、0. 9mg劑量的炔雌 醇、以及97. 2mg的聚異丁烯與增黏劑的組合。
19.如權(quán)利要求17的透皮治療系統(tǒng)，其含有1.9mg劑量的孕二烯酮、0. 6mg劑量的炔雌 醇、以及97. 2mg的聚異丁烯與增黏劑的組合。
20.包含用于為期12周的治療期的1-11個配制為用于透皮傳遞孕二烯酮或其酯的劑 量單位的藥盒，所述劑量單位包含用于透皮傳遞的組合物，所述組合物包含含有孕二烯酮 以及選自聚異丁烯的載體的含藥層，其中所述含藥層對所述孕二烯酮的溶解度不高于所述 含藥層重量的3%，且其中所述孕二烯酮存在的量介于所述含藥層重量的0.5% -3%之間。
21.如權(quán)利要求20的藥盒，其中所述藥盒用于為期12周的治療期，并且所述藥盒包含 1至9個劑量單位。
22.如權(quán)利要求20的藥盒，其中所述藥盒用于為期12周的治療期且所述藥盒包含11 個劑量單位，所述劑量單位在為期11周的時期內(nèi)每周一次連續(xù)給藥，隨后的一周不給藥劑 量單位或給藥安慰劑。
23.如權(quán)利要求20的藥盒，其中所述藥盒用于為期12周的治療期且所述藥盒包含9個劑量單位。
24.包含1至3個劑量單位的藥盒，其中所述藥盒用于為期4周的治療期，配制為用于 透皮傳遞孕二烯酮，且其中所述劑量單位包含用于透皮傳遞的組合物，所述組合物包含含 有孕二烯酮或其酯以及選自聚異丁烯的載體的含藥層，其中所述含藥層對所述孕二烯酮的 溶解度不高于所述含藥層重量的3%，且其中所述孕二烯酮存在的量介于所述含藥層重量 的0. 5% -3%之間。
25.如權(quán)利要求24的藥盒，其中所述藥盒用于為期4周的治療期且所述藥盒包含3個 劑量單位，所述劑量單位在為期3周的時期內(nèi)每周給藥，隨后的一周不給藥劑量單位或給 藥安慰劑。
26.如前述權(quán)利要求之一所述的藥盒，其中各劑量單位分別包含約0.5-5mg、優(yōu)選為 l_3mg、更優(yōu)選為1. 5-2. 5mg劑量的孕二烯酮。
27.如權(quán)利要求20至26之一的藥盒，其中所述含藥層進一步包含選自以下組中的增黏 劑烴類樹脂、松香樹脂以及萜烯樹脂。
28.如權(quán)利要求27的藥盒，其中所述增黏劑是松香樹脂。
29.如權(quán)利要求20至28之一的藥盒，其中所述劑量單位進一步包含雌激素。
30.如權(quán)利要求20至29之一的藥盒，其中所述劑量單位包含的貼劑基本上包含a)背襯箔材/背襯層；b)含藥層；以及c)可除去的隔離襯墊；其中所述含藥層包含1. 9重量％的孕二烯酮、0. 9重量％的炔雌醇、以及作為聚合物的 聚異丁烯。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含含有低含量的激素如孕二烯酮以及任選的雌激素(如炔雌醇)的含藥層的貼劑。在將所述貼劑給藥至女性時，無需向含藥層中加入滲透促進劑即可在穩(wěn)態(tài)條件下達到至少1.0ng/ml的孕二烯酮血漿水平。還在至少一周的全部時間內(nèi)達到了所述激素的令人滿意的血漿水平，使得所述貼劑可以每周給藥該貼劑的構(gòu)思用于雌性避孕。
文檔編號A61K31/565GK101843603SQ20101015649
公開日2010年9月29日 申請日期2004年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月12日
發(fā)明者彼得拉·胡貝爾, 托馬斯·朗古特, 斯特凡·布拉赫特, 米夏埃爾·迪特根, 迪爾克·申克 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司