專利名稱：N，n－二取代甘氨酸酯的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型皮膚滲透促進劑N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法。
背景技術：
N，N-二取代甘氨酸酯(分子式R2NCH2CO2R′其中R＝CH3或C2H5，R′＝(CH2)nCH3(n＝5～15)、(CH2)nO(CH2)mCH3(n＝2～11，m＝2～15)、CH(CH3)CH2O(CH2)nCH3(n＝5～15)、(CH2)nO2CCH2N(CH3)2(n＝6～14)、(CH2)nO2CCH2N(C2H5)2(n＝6～14)、(CH2)nOH(n＝6～14)、CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2等。)是一類新型皮膚滲透促進劑。經對藥物消炎痛滲透蛇皮的促進作用對照實驗表明N，N-二甲基甘氨酸酯促進消炎痛經皮吸收藥效是Azone的數倍，且均能被生物降解代謝。N，N-二甲基甘氨酸月桂酯對堿性藥物可樂定、酸性藥物消炎痛、5-FU的經皮吸收促進作用研究結果表明，消炎痛解離型中滲入透皮劑比未滲入透皮劑的藥物吸收量增大24倍；可樂定解離型和非離子型的均增大11倍；親水性藥物5-FU，則增大20多倍。該類化合物可應用于藥品、化妝品中的霜劑、膏劑和搽劑，加強藥物對皮膚的滲透吸收作用，增強藥效；也可應用于植物營養(yǎng)液中，增強植物對營養(yǎng)液的吸收。有廣泛的應用前景。
US4980378號專利公開了(CH3)2NCH2CO2(CH2)nCH3(n＝5、7、9、11、13)和(C2H5)2NCH2CO2(CH2)11CH3等化合物的合成方法。其方法是氯乙酰氯與高級脂肪醇在三乙胺和無水氯仿存在下室溫反應16小時，制得氯乙酸酯，然后與過量二甲胺乙醚溶液或二乙胺反應獲得N，N-二取代甘氨酸酯，產率為72％～94％。其缺點是第1步反應用氯仿作溶劑，三乙胺作縛酸劑，反應時間較長；第2步反應用1mol/L二甲胺的乙醚溶液，操作不安全，難以工業(yè)化。我們的研究表明，氯仿不利于氯乙酰氯與高級脂肪醇在室溫下的酰化反應，且氯仿毒性大；三乙胺雖起縛酸劑的作用，但反而使?；磻獣r間增加。
CN1091122改進了N，N-二甲基甘氨酸癸酯的合成方法。該方法是在無溶劑或甲苯為溶劑下，氯乙酰氯與1-癸醇采用固-液相轉移催化法反應4h～10h合成氯乙酸癸酯，然后與過量二甲胺氣體反應2h獲得N，N-二甲基甘氨酸癸酯，產率為80.8％～86.1％。其缺點是合成反應成本增加，操作繁瑣。表現在第1步反應用TBAI或PEG-400作相轉移催化劑，將癸醇、堿和催化劑的混合物加熱先攪成糊狀，冷卻至室溫后才滴入氯乙酰氯進行?；磻?；催化劑TBAI比較貴，PEG-400作相轉移催化劑，反應時間偏長；第2步反應將二甲胺氣體通入用冰鹽浴冷卻的反應體系中，需增加二甲胺氣體發(fā)生和傳送裝置，且要用甲苯作溶劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法，該方法所需要的原料簡單易得，反應條件溫和，反應時間短，工藝簡單安全，成本低，產品純度高，產率高。
本發(fā)明的合成方法是將氯乙酰氯與醇反應制得氯乙酸酯，然后與二甲胺或與二乙胺反應合成N，N-二取代甘氨酸酯。
N，N-二取代甘氨酸酯的合成路線為
產率83％～97.5％產率80％～98％其中R＝CH3或C2H5，R′＝(CH2)nCH3(n＝5～15)、(CH2)nO(CH2)mCH3(n＝2～11，m＝2～15)、CH(CH3)CH2O(CH2)nCH3(n＝5～15)、(CH2)nO2CCH2N(CH3)2(n＝6～14)、(CH2)nO2CCH2N(C2H5)2(n＝6～14)、(CH2)nOH(n＝6～14)、CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2等。
N，N-二取代甘氨酸酯合成方法的具體步驟為(1)氯乙酸酯的合成在室溫下，醇中滴入氯乙酰氯進行?；磻?。醇和氯乙酰氯的摩爾比為1.0∶(1.0～1.3)，最好為1∶1.1，?；磻獣r間為1～3小時，?；磻螅磻河蔑柡蚇aHCO3溶液中和，分出有機層，水層用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有機層，經水洗、干燥、減壓蒸餾或快速柱層析，制得氯乙酸酯，其產率見表1。
表1.氯乙酸酯的產率

(2)N，N-二取代甘氨酸酯的合成氯乙酸酯中加入過量33％二甲胺水溶液或二乙胺，在室溫下攪拌反應1～2小時，分出有機層，水層用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有機層，經水洗、干燥、減壓蒸餾或快速柱層析，制得N，N-二取代甘氨酸酯，其產率見表2。氯乙酸酯和二甲胺的摩爾比為1∶2.0～2.5。
表2.N，N-二取代甘氨酸酯的產率

本發(fā)明的合成方法與文獻方法比，原料簡單易得，不使用催化劑和有毒害的有機溶劑，反應條件溫和，反應時間更短，產品純度高，產率高，操作更便捷安全，更經濟實用。
具體實施例方式
實施例11.氯乙酸己酯的合成在50ml三口瓶中，放置3.07g正己醇，在室溫下，邊攪拌邊滴入2.6ml氯乙酰氯，反應2h后，反應液用飽和NaHCO3溶液中和，分出有機層。水層用乙醚或乙酸乙酯萃取，合并有機層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾或以氯仿作洗脫劑，經快速柱層析(硅膠為100～300目)、蒸除洗脫劑，得5.02g氯乙酸己酯(無色液體)，產率為93.5％。產物經元素分析、IR譜測定，分析結果如下元素分析(計算值/測定值)(％)C55.72/55.78，H8.54/8.46IR譜(KBr涂膜cm-1)2959、2932、2861(CH)，1760(C＝O)，1465、1383(CH3)，1181(C-O-C)，574(C-Cl)
2.N，N-二甲基甘氨酸己酯的合成在50毫升的三口瓶中，放置5.36g氯乙酸己酯，加入10.2ml 33％二甲胺水溶液，在室溫下攪拌反應1小時，分出有機層，水層用乙醚或乙酸乙酯萃取，合并有機層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾或以乙酸乙酯作洗脫劑，經快速柱層析(硅膠為100～300目)、蒸除洗脫劑，得4.74g N，N-二甲基甘氨酸酯(無色液體)，產率為84.4％。產物經元素分析、IR譜和HNMR譜測定。分析結果如下元素分析(計算值/測定值)(％)C64.02/64.13，H11.41/11.30，N7.57/7.48IR譜(KBr涂膜cm-1)2932、2862、2774(CH)，1750(C＝O)，1462、1377(CH3)，1284(C-N)，1243、1194(C-O-C)HNMR譜(ppm)0.891(3H，t，CH3[CH2]4CH2O-)，1.274～1.377(6H，m，CH3[CH2]3CH2CH2O)(溶劑CDCl3，TMS內標)1.644(2H，五重峰，J＝7.0～7.5Hz，CH3[CH2]3CH2CH2O-)，2.387(6H，s，[CH3]2N-)，3.197(2H，s，-COCH2-N)，4.132(2H，t，J＝6.5～7.0Hz，CH3[CH2]4CH2O-)實施例21.氯乙酸辛酯的合成3.91g正辛醇和2.6ml氯乙酰氯反應，反應條件、合成方法同實施例1，得5.94g氯乙酸辛酯(無色液體，沸程128～130℃/400.1Pa)，產率為95.6％。產物經元素分析、IR譜測定，分析結果如下元素分析(計算值/測定值)(％)C58.18/58.10，H9.49/9.27IR譜(KBr涂膜cm-1)2928、2857(CH)，1760(C＝O)，1465、1383(CH3)，1180(C-O-C)，574(C-Cl)2.N，N-二甲基甘氨酸辛酯的合成6.20g氯乙酸辛酯和10.2ml 33％二甲胺水溶液反應，反應條件、合成方法同實施例1，得6.25g N，N-二甲基甘氨酸辛酯(無色液體，沸點90℃/93.3Pa)，產率為96.8％。產物經元素分析、IR譜和HNMR譜測定。分析結果如下元素分析(計算值/測定值)(％)C66.64/66.93，H12.21/11.70，N6.62/6.50IR譜(KBr涂膜cm-1)2929、2857、2773(CH)，1751(C＝O)，1462、1376(CH3)，1284(C-N)，1242、1193(C-O-C)HNMR譜(ppm)0.880(3H，t，CH3[CH2]6CH2O-)，1.241～1.353(10H，m，CH3[CH2]5CH2CH2O)(溶劑CDCl3，TMS內標)1.641(2H，五重峰，J＝6.5～7.5Hz，CH3[CH2]5CH2CH2O-)，2.364(6H，s，[CH3]2N-)，3.174(2H，s，-COCH2-N)，4.124(2H，t，J＝7.0Hz，CH3[CH2]6CH2O-)實施例31.氯乙酸癸酯的合成4.75g正癸醇和2.6ml氯乙酰氯反應，反應條件、合成方法同實施例1，得6.87g氯乙酸癸酯(無色液體，沸程168～172℃/2100Pa)，產率為97.5％。產物經元素分析、IR譜測定，分析結果如下元素分析(計算值/測定值)(％)C61.31/61.37，H10.13/9.88IR譜(KBr涂膜cm-1)2927、2855(CH)，1761(C＝O)，1464、1382(CH3)，1180(C-O-C)，574(C-Cl)2.N，N-二甲基甘氨酸癸酯的合成7.04g氯乙酸癸酯和10.2ml 33％二甲胺水溶液反應，反應條件、合成方法同實施例1，得7.16g N，N-二甲基甘氨酸癸酯(無色液體，沸點120℃/106.7Pa)，產率為98.1％。產物經元素分析、IR譜和HNMR譜測定。分析結果如下元素分析(計算值/定值)(％)C68.26/69.09，H12.12/12.01，N5.56/5.76IR譜(KBr涂膜cm-1)2927、2855、2772(CH)，1751(C＝O)，1462、1376(CH3)，1284(C-N)，1242、1193(C-O-C)HNMR譜(ppm)0.881(3H，t，CH3[CH2]8CH2O-)，1.264(14H，s，CH3[CH2]7CH2CH2O)(溶劑CDCl3，TMS內標)1.643(2H，五重峰，J＝6.5～8.0Hz，CH3[CH2]7CH2CH2O-)，2.372(6H，s，[CH3]2N-)，3.183(2H，s，-COCH2-N)，4.127(2H，t，J＝6.5～7.0Hz，CH3[CH2]8CH2O-)實施例41.氯乙酸月桂酯的合成5.59g月桂醇和2.6ml氯乙酰氯反應，反應條件、合成方法同實施例1，得7.59g氯乙酸月桂酯(無色液體，沸程200～206℃/3300Pa)，產率為96.3％。產物經元素分析、IR譜測定，分析結果如下元素分析(計算值/測定值)(％)C63.95/63.98，H10.59/10.36IR譜(KBr涂膜cm-1)2925、2855(CH)，1761(C＝O)，1464、1381(CH3)，1179(C-O-C)，574(C-Cl)2.N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的合成7.88g氯乙酸月桂酯和10.2ml 33％二甲胺水溶液反應，反應條件、合成方法同實施例1，得7.92g N，N-二甲基甘氨酸月桂酯(無色液體)，產率為97.3％。產物經元素分析、IR譜和HNMR譜測定。分析結果如下元素分析(計算值/測定值)(％)C69.95/70.80，H12.23/12.26，N5.92/5.76IR譜(KBr涂膜cm-1)2926、2855、2773(CH)，1751(C＝O)，1463、1373(CH3)，1284(C-N)，1242、1193(C-O-C)HNMR譜(ppm)0.888(3H，t，CH3[CH2]10CH2O-)，1.267(18H，s，CH3[CH2]9CH2CH2O)(溶劑CDCl3，TMS內標)1.647(2H，五重峰，J＝7.0～7.5Hz，CH3[CH2]9CH2CH2O-)，2.372(6H，s，[CH3]2N-)，3.184(2H，s，-COCH2-N)，4.133(2H，t，J＝6.5～7.0Hz，CH3[CH2]10CH2O-)
權利要求
1.一種N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法，其特征是該合成方法是將氯乙酰氯與醇反應制得氯乙酸酯，然后與二甲胺或與二乙胺反應合成N，N-二取代甘氨酸酯，具體步驟為(1)氯乙酸酯的合成在室溫下，醇中滴入氯乙酰氯進行?；磻己吐纫阴Ｂ鹊哪柋葹?.0∶1.0～1.3，?；磻獣r間為1～3小時；酰化反應后，反應液用飽和NaHCO3溶液中和，分出有機層，水層用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有機層，經水洗、干燥、減壓蒸餾或柱層析，制得氯乙酸酯；(2)N，N-二取代甘氨酸酯的合成氯乙酸酯中加入過量33％二甲胺水溶液或二乙胺，在室溫下攪拌反應1～2小時，分出有機層，水層用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有機層，經水洗、干燥、減壓蒸餾或柱層析，制得N，N-二取代甘氨酸酯。
2.一種如權利要求1所述的N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法，其特征在于醇和氯乙酰氯的摩爾比為1∶1.1。
3.一種如權利要求1所述的N，N-二取代甘氨酸酯的合成方法，其特征在于氯乙酸酯和二甲胺或二乙胺的摩爾比為1∶2.0～2.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型皮膚滲透促進劑N，N－二取代甘氨酸酯的合成方法。該合成方法是由氯乙酰氯與醇在無溶劑條件下室溫攪拌反應1～3小時制得氯乙酸酯，然后與過量的二甲胺水溶液或與二乙胺室溫反應1～2小時合成N，N－二取代甘氨酸酯，總產率為67％～96％。本發(fā)明方法所需要的原料簡單易得，反應條件溫和，反應時間短，成本低，操作簡便安全，產品純度高，產率高。
文檔編號C07C227/12GK1405147SQ0213508
公開日2003年3月26日 申請日期2002年11月6日 優(yōu)先權日2002年11月6日
發(fā)明者李偉杰, 許遵樂, 汪波 申請人:中山大學