專利名稱：一種丹參軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說涉及一種丹參軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
丹參為雙子葉植物唇形科的干燥根及根莖。苦微寒，歸心、肝經(jīng)。根主含二 萜醌類色素，丹參酮(tanshinone) II A，隱丹參酮(cryptotanshinone)，異丹參酮 (isot雄hi麗es)，異隱丹參酮(lsocryptot雄hi麗e)，丹參新酮(milti皿e)，丹參酸 甲酯(methyltanshinonate)，羥基丹參酮II A (hydroxytanshinone)等。除二鵬醌類化合 物外，尚含原兒茶醛(protocatechuicaldehyde)、 P-谷甾醇和D (十)P_ (3，4一二羥基 苯基)乳酸(即丹參素，丹參酸甲)，以及縮羧酸化合物(salvianolicacids)A，E等。丹酚酸 B為三分子丹參素與一分子咖啡酸縮合而成，是目前研究較多的丹酚酸之一，對(duì)心、腦、肝、 腎等器官均具有重要藥理作用。
丹參的藥理作用主要有如下幾方面 (一)心血管系統(tǒng)的作用
① 強(qiáng)心加強(qiáng)心肌收縮力、改善心臟功能，不增加心肌耗氧量
② 對(duì)血管作用擴(kuò)張冠脈，增加心肌血流量；擴(kuò)張外周血管，血流增加；腦血流量下
降
③ 抗血栓形成提高纖溶酶活性；延長出、凝血時(shí)間；抑制血小板聚集(提高血小板 內(nèi)cAMP水平抑制TXA2合成)；改善血液流變學(xué)特性(血粘度降低、紅細(xì)胞電泳時(shí)間縮短)
④ 改善微循環(huán)
(二)促進(jìn)組織的修復(fù)與再生作用
①促進(jìn)組織的修復(fù)與再生丹參制劑治療壞死心肌清除快；纖維母細(xì)胞分化、膠 原纖維形成較明顯；肉芽形成比較成熟。局部淤血減輕、血液循環(huán)改善，愈合時(shí)間縮短。
②抑制過度增生對(duì)過度增生的纖維母細(xì)胞有抑制作用。 (三)保肝改善肝微循環(huán)。(四)抗菌丹參制劑中含有隱丹參酮、二氫丹參酮，對(duì)體外的葡萄球菌、大腸桿菌、 變性桿菌有抑制作用。 丹參片問世已經(jīng)多年，用于臨床治療，療效確切，活血化瘀，用于瘀血閉阻所致的 胸痹，癥見胸部疼痛、痛處固定、舌質(zhì)紫暗；冠心病心絞痛見上述證候者，但是，片劑存在有 效成分溶液出慢，不能及時(shí)起效等缺陷的問題。 中國專利申請(qǐng)?zhí)?00410155513. 6公開了一種丹參軟膠囊及其制備工藝，它是以 丹參提取物及適量的藥用輔料構(gòu)成內(nèi)容物包裹于軟膠囊囊殼中制成軟膠囊。雖然其劑量合
3理，起效快，制備方法工藝簡單，使用方便，但是其在提取過程中的干燥、粉碎工序中，溫度 高，時(shí)間長，能源消耗大，有效成分遭到破壞。 中國專利號(hào)02111976. 7公開了一種名稱為"一種復(fù)方丹參膠囊及制備方法"的 發(fā)明專利。它是將丹參、三七和冰片組合在一起而制成的硬膠囊或軟膠囊。但其中活性成 分萃取液由丹參、三七經(jīng)二氧化碳超臨界流體萃取分離后與冰片混合獲得，雖然沒有干燥 的操作工藝，但是其生產(chǎn)過程對(duì)設(shè)備要求高，生產(chǎn)條件局限性大，能源成本高等不利因素。
綜上所述，丹參制劑的制備中卻存在著一些問題，如下
1、丹參制劑的提取過程中，經(jīng)過醇提、水提二步驟，提取后回收乙醇、濃縮、干燥，制成 浸膏。在上述過程中的收膏干燥工序所需溫度高，時(shí)間長，使藥材中的一些對(duì)光、熱不穩(wěn)定 的成分遭到破壞，造成藥材中的有效成分的損失。同時(shí)在收膏和干燥過程中存在部分焦化 現(xiàn)象。 2、上述提取過程中，尤其是干燥等工序多，流程長，生產(chǎn)效率低，能源消耗大。
3、以丹參為主要成分的丹參注射液、丹參片、丹參膠囊已由衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)生 產(chǎn)，但注射液攜帶，給藥均不方便；片劑、膠囊存在有效成分溶液出慢，不能及時(shí)起效等缺 陷。 4、現(xiàn)在中藥軟膠囊應(yīng)用越來越多，對(duì)中藥的揮發(fā)性、光不穩(wěn)定性、不良?xì)馕缎缘某?分都得了良好的改善。但是現(xiàn)在還存在一個(gè)重要的問題，就是其穩(wěn)定性差，放置久了軟膠囊 的崩解不合格，因此，丹參軟膠囊也存在穩(wěn)定性不好，有效期短等問題。 在本發(fā)明的研究過程中，解決的主要難題為了實(shí)現(xiàn)丹參提取物制備成軟膠囊，針 對(duì)現(xiàn)有丹參提取工藝中存在的不利工序進(jìn)行了大量的試驗(yàn)。 一方面，軟膠囊的囊殼決定了 藥液所用的稀釋劑不能是水、乙醇及一些毒性較大的有機(jī)溶劑，最為理想的是油脂類物質(zhì) 與藥物組合成液體或混懸液；另一方面，丹參中有效成份對(duì)光、熱不穩(wěn)定，在長時(shí)間的干燥 過程中，再加上粉碎過程，造成藥材中的有效成分的損失。最終實(shí)現(xiàn)了以丹參提取液直接與 適量輔料混合制備內(nèi)容藥液的新工藝。 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝中存在的不足之處，獲得有效 成份含量高、起效快、穩(wěn)定性好的一種新的丹參軟膠囊，以及降低生產(chǎn)過程中的能源消耗， 帶來巨大的社會(huì)效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種丹參軟膠囊，其特征在于該丹參軟膠囊是由丹參提取液、聚乙 二醇400、甘油、丙二醇、焦亞硫酸鈉、山梨醇、聚乙二醇6000制成的，丹參提取液與聚乙二 醇400、甘油、丙二醇、焦亞硫酸鈉、山梨醇、聚乙二醇6000的重量比為19 :76 :5 :0. 00001 : 0.000006 :0.000004 :0.00012。 本發(fā)明的另一目的是提供上述一種丹參軟膠囊的制備方法，該方法包括下列步 驟
(l)丹參提取液的制備
取丹參1000g，加90%乙醇4000ml回流1. 5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至適量；藥渣加
4水適量(例如4000ml)煎煮1小時(shí)，濾過，濾液與上述稠膏合并，減壓濃縮，至相對(duì)密度為 1. 2-1. 30 (40°C )，即得丹參提取液95g，備用。
(2)輔料液的制備
另取聚乙二醇400 380g、甘油25g、丙二醇0. 00005g、焦亞硫酸鈉0. 00003g、山梨醇 0. 00002g、聚乙二醇6000 0. 00006g混勻即得輔料液，備用。
(3)內(nèi)容物混合液的制備
將丹參提取液與輔料液混合均勻，即得內(nèi)容物混合液。
(4)軟膠囊的制備
將配好的內(nèi)容物混合液，倒入藥液斗中，用已經(jīng)配好的明膠液(例如可加有遮光劑與 色素)，采用軟膠囊制造機(jī)壓制軟膠囊，將灌裝成的軟膠囊置入不銹鋼干燥轉(zhuǎn)籠中，干燥定 形，燈檢選丸，磨光，除去不合格的軟膠囊，經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)合格后包裝，制成1000粒(每粒裝量 0. 5g，每粒含丹參酮n A為O. 8-0. 2mg、丹酚酸B為18-11mg)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:
組份量(g)
丹參10000
聚乙二醇4003800
甘油250
丙二醇0. 0005
焦亞硫酸鈉0. 0003
山梨醇0. 0002
聚乙二醇60000. 0006
以上實(shí)施例丹參軟膠囊的制備工藝為 (l)丹參提取液的制備
取丹參10000g，加90%乙醇35000ml回流1. 5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至適量； 藥渣加水45000ml煎煮1小時(shí)，濾過，濾液與上述稠膏合并，減壓濃縮，至相對(duì)密度為 1. 2-1. 30 (40°C )，即得丹參提取液950g，備用。
(2)輔料液的制備
另取聚乙二醇400 3800g、甘油250g、丙二醇0. 0005g、焦亞硫酸鈉0. 0003g、山梨醇 0. 0002g、聚乙二醇6000 0. 0006g混勻即得輔料液，備用。
(3)內(nèi)容物混合液的制備
將丹參提取液與輔料液混合均勻，即得內(nèi)容物混合液。
(4)軟膠囊的制備
將配好的內(nèi)容物混合液，倒入藥液斗中，用已經(jīng)配好的明膠液(例如可加有遮光劑與色 素)，采用軟膠囊制造機(jī)壓制軟膠囊，將灌裝成的軟膠囊置入不銹鋼干燥轉(zhuǎn)籠中，干燥定形，燈 檢選丸，磨光，除去不合格的軟膠囊，經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)合格后包裝，制成10000粒(每粒裝量0. 5g)。
經(jīng)檢驗(yàn)丹參軟膠囊每粒含丹參酮II A為0. 42mg、丹酚酸B為13. 5mg。
實(shí)施例2 :
組份量(g)
丹參10000
聚乙二醇4003800
甘油250
丙二醇0. 0005
焦亞硫酸鈉0. 0003
山梨醇0. 0002
聚乙二醇60000. 0006
以上實(shí)施例丹參軟膠囊的制備工藝為 (l)丹參提取液的制備
取丹參lOOOOg，加90%乙醇40000ml回流1. 5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至適量； 藥渣加水40000ml煎煮1小時(shí)，濾過，濾液與上述稠膏合并，減壓濃縮，至相對(duì)密度為 1. 2-1. 30 (40°C )，即得丹參提取液950g，備用。
(2)輔料液的制備
另取聚乙二醇400 3800g、甘油250g、丙二醇0. 0005g、焦亞硫酸鈉0. 0003g、山梨醇 0. 0002g、聚乙二醇6000 0. 0006g混勻即得輔料液，備用。
(3)內(nèi)容物混合液的制備
將丹參提取液與輔料液混合均勻，即得內(nèi)容物混合液。
(4)軟膠囊的制備
將配好的內(nèi)容物混合液，倒入藥液斗中，用已經(jīng)配好的明膠液(例如可加有遮光劑與色 素)，采用軟膠囊制造機(jī)壓制軟膠囊，將灌裝成的軟膠囊置入不銹鋼干燥轉(zhuǎn)籠中，干燥定形，燈 檢選丸，磨光，除去不合格的軟膠囊，經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)合格后包裝，制成10000粒(每粒裝量0. 5g)。
經(jīng)檢驗(yàn)丹參軟膠囊每粒含丹參酮II A為0. 45mg、丹酚酸B為12. 5mg。
本發(fā)明的丹參軟膠囊具有的顯著優(yōu)點(diǎn)(本發(fā)明給出的新型丹參軟膠囊與現(xiàn)有技術(shù)的 丹參軟膠囊相比)
現(xiàn)有技術(shù)的丹參軟膠囊以公開專利號(hào)為200410155513. 6中的實(shí)施例1為例，描述如 下藥物5份；聚乙二醇400 2. 79份；聚乙二醇6000 0. l份；枸椽酸O. 05份；吐溫80 0.06 份；基質(zhì)的制備取聚乙二醇400 558g，加入聚乙二醇6000 20g，枸椽酸10g，吐溫80 12g， 混合均勻，得軟膠囊基質(zhì)共600g。軟膠囊的制備取丹參1000g，加90%乙醇回流1. 5小時(shí)， 濾過，濾液回收乙醇；藥渣加水煎煮1小時(shí)，濾過；合并上述濾液，減壓濃縮至適量后干燥粉 碎，藥粉與適量藥用輔料混勻，包裹于軟膠囊囊殼中形成軟膠囊劑，即得。
本發(fā)明給出的技術(shù)解決方案是取1000g丹參藥材，打成粗粉，加90%乙醇回流 1.5，濾過，濾液回收乙醇至適量；藥渣加水煎煮1小時(shí)，濾過，濾液與上述醇提液合并，繼 續(xù)減壓濃縮，至相對(duì)密度為1.2-1.30(40°C )，即得丹參提取液，備用。另取聚乙二醇400 380g、甘油25g、丙二醇0. 00005g、焦亞硫酸鈉0. 00003g、山梨醇0. 00002g、聚乙二醇6000 0. 00006g混勻即得輔料液，備用。將丹參提取液與輔料液混合均勻，即得內(nèi)容物混合液。將 配好的內(nèi)容物混合液，倒入藥液斗中，用已經(jīng)配好的明膠液(加入遮光劑與色素)，采用軟膠囊制造機(jī)壓制軟膠囊，將灌裝成的軟膠囊置入不銹鋼干燥轉(zhuǎn)籠中，干燥定形，燈檢選丸，磨
光，除去不合格的軟膠囊，經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)合格后包裝，即得。 比較以上兩種工藝過程，改進(jìn)之處
1、取消了干燥過程。
2 、制備穩(wěn)定性好的軟膠囊劑。
改進(jìn)后帶來的好處是
1、不僅可以避免了高溫帶來的破壞，同時(shí)避免了在收膏和干燥過程中焦化現(xiàn)象，盡可 能大量的保留藥材中的有效成分，故適合對(duì)于濕、熱、光敏感性藥物(本制劑的丹參)提取， 采用這樣的操作流程能夠克服原提取干燥工序?qū)?、熱、光敏感性成分的破壞。而且減少了 工序、流程短、效率高，能夠降低能源，降低成本，減少污染。 2、本發(fā)明的丹參軟膠囊，避免了片劑、膠囊有效成分溶出慢，不能及時(shí)起效等缺 陷。相對(duì)公開的中藥軟膠囊，尤其是丹參軟膠囊，大大提高了其穩(wěn)定性，提高了丹參軟膠囊 的有效期。丹參軟膠囊具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，外觀效果和口感好，療效顯著的特 點(diǎn)，更適用于臨床應(yīng)用。
結(jié)果如下表所示。 本發(fā)明的丹參軟膠囊與現(xiàn)有技術(shù)丹參軟膠囊有關(guān)項(xiàng)目比較表
本發(fā)明的丹夢軟R囊 (異體設(shè)成見本W(wǎng) Bfi的實(shí) 她劉l0;>::'艱有扭卡w丹夢軟膠n1 i.Atf坦成見w上 f'i ,力2xxo'畫:>:;:'f:3 e+ 的實(shí)線倆r)
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7如上表結(jié)果可知，本發(fā)明的丹參軟膠囊，在提取工藝中省去了高溫干燥和粉碎的工序， 消耗的電能只有10. 2kwh，節(jié)省了 65. 3kwh的電能。避開了這兩道工序，提取物有效成分破 壞少，而且無焦化的部分，故丹參出膏中的有效成分比例更大，因此在10%的出膏量基礎(chǔ)上 還能得到高含量的丹參酮II A，與現(xiàn)有技術(shù)的30%出膏量相當(dāng)或稍強(qiáng)。另外，本發(fā)明的確定 處方是經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)篩選出來的能最好保護(hù)囊皮的內(nèi)容物配方，更好的防止明膠囊皮被 氧化，提高了其穩(wěn)定性，經(jīng)過長期考察放置28個(gè)月，其崩解時(shí)間為46min，雖然時(shí)間變長了， 但是其崩解時(shí)限還是合格的(要求不大于1小時(shí))。現(xiàn)有技術(shù)的穩(wěn)定性在13個(gè)月就不合格
了。
權(quán)利要求
一種丹參軟膠囊，其特征在于該丹參軟膠囊是由丹參提取液、聚乙二醇400、甘油、丙二醇、焦亞硫酸鈉、山梨醇、聚乙二醇6000制成的，丹參提取液與聚乙二醇400、甘油、丙二醇、焦亞硫酸鈉、山梨醇、聚乙二醇6000的重量比為197650.000010.0000060.0000040.00012。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丹參軟膠囊，其特征在于該丹參軟膠囊是由下列方法制得的(1) 丹參提取液的制備取丹參1000g，加90%乙醇回流1. 5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至適量；藥渣加水煎煮1 小時(shí)，濾過，濾液與上述稠膏合并，減壓濃縮，至相對(duì)密度為1. 2-1. 30 (40°C )，即得丹參提 取液，備用；(2) 輔料液的制備另取聚乙二醇400 380g、甘油25g、丙二醇0. 00005g、焦亞硫酸鈉0. 00003g、山梨醇 0. 00002g、聚乙二醇6000 0. 00006g混勻即得輔料液，備用；(3) 內(nèi)容物混合液的制備將丹參提取液與輔料液混合均勻，即得內(nèi)容物混合液；(4) 軟膠囊的制備將配好的內(nèi)容物混合液，倒入藥液斗中，用已經(jīng)配好的明膠液(例如可加有遮光劑與色 素)，采用軟膠囊制造機(jī)壓制軟膠囊，將灌裝成的軟膠囊置入不銹鋼干燥轉(zhuǎn)籠中，干燥定形， 燈檢選丸，磨光，除去不合格的軟膠囊，經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)合格后包裝，制成1000粒。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丹參軟膠囊，其特征在于該丹參軟膠囊每粒軟膠囊每粒 裝量O. 5g，并每粒膠囊含丹參酮n A為O. 8-0. 2mg、丹酚酸B為18-llmg。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種丹參軟膠囊及其制備方法，其特征在于該丹參軟膠囊是由丹參提取液、聚乙二醇400、甘油、丙二醇、焦亞硫酸鈉、山梨醇、聚乙二醇6000制成的，解決的主要難題是針對(duì)現(xiàn)有丹參提取工藝中存在的不利工序進(jìn)行了大量的試驗(yàn)，克服了光、熱對(duì)不穩(wěn)定有效成份的影響，避免了有效成分的大量損失，最終實(shí)現(xiàn)了以丹參提取液直接與適量輔料混合制備內(nèi)容藥液的新工藝，獲得有效成份含量高、起效快、穩(wěn)定性好的一種新的丹參軟膠囊，同時(shí)降低生產(chǎn)過程中的能源消耗，帶來巨大的社會(huì)效益。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101732409SQ201010111049
公開日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2010年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月22日
發(fā)明者王艷, 董宇, 陳闖 申請(qǐng)人:遼寧盛生醫(yī)藥集團(tuán)有限公司