專利名稱：1-甲基煙酰胺類似物的制作方法
1-甲基煙酰胺類似物
背景技術(shù)：
ι-甲基煙酰胺(I-MNA)表現(xiàn)出多種生物活性，包括抗炎性質(zhì)Biedron 等 人’ 2008, “ 1—Methylnicotinamide and nicotinamide two related anti-inflammatory agents that differentially affect the functions of activated macrophages”， J.Arch.Immunol. Ther.Exp. (Warsz) 56 (2) 127-34,以及其中的參考文獻(xiàn)；Gebicki 等人，2003，
“I-Methylnicotinamide a potent anti-inflammatory agent of vitamin origin” Pol. J.Pharmacol.55(l) 109-12。作為血脂異常劑(dyslipidemic agent)，I-MNA已經(jīng)成為臨床研究中的 主題。同樣地，基于如PCT/IB06/004013、PCT/EP05/050057和US專利申請(qǐng) No.ll/715,660中所公開的臨床前實(shí)驗(yàn)，對(duì)于該分子已提出多種治療適應(yīng)癥。這些申 請(qǐng)的每一個(gè)均包括證明I-MNA刺激前列環(huán)素(PGI2)釋放的能力。也可參考Chlopicki 等 人’ 2007, “ I-Methylnicotinamide (MNA), a primary metabolite of nicotinamide, exerts anti-thrombotic activity mediated by a cyclooxygenase-2/prostacyclin pathway”， Br.J.Pharmacol. 152 (2) 230-9。I-MNA是一種不穿過血腦屏障并且顯然不進(jìn)入細(xì)胞的有機(jī)陽(yáng)離子。Smolenski 等人的近期研究表明I-MNA在人類受試者中的半衰期為2-3小時(shí)。考慮到I-MNA的多 種生物活性和相關(guān)應(yīng)用，開發(fā)旨在增加其半衰期、拓寬其分布、并測(cè)定其在細(xì)胞內(nèi)作用 的策略具有重要意義。因此長(zhǎng)效I-MNA制劑，例如可以提供能升高I-MNA血液濃度 (blood level)并允許有效的每日一次劑型的制劑，是本領(lǐng)域長(zhǎng)久以來迫切的但未曾滿足的 需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及增加I-MNA半衰期的I-MNA類似物、衍生物、及其氘化物 (deuterated species)。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括式I或式II化合物
權(quán)利要求
1.組合物，其含有至少一種式⑴或式(II)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X—選自氯化物、溴化物、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、乙酸 鹽、檸檬酸鹽和乳酸鹽。
3.一種在有此需要的受試者中治療或診斷疾病或障礙的方法，包括給予所述受試者 治療有效量的含有至少一種式⑴或式(II)化合物的組合物
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述疾病或障礙是心臟病、糖尿病、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、 肥胖、皮膚病、靜脈血栓形成、心肌梗塞、中風(fēng)、充血性心力衰竭、阿爾茨海默病、濕疹、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、高血壓、腦血管痙攣、冠狀血管痙攣、支氣管哮喘、未 足月產(chǎn)、勃起機(jī)能障礙、青光眼、血管平滑肌細(xì)胞增殖、心肌肥厚、惡性腫瘤、缺血/ 再灌注誘導(dǎo)的損傷、內(nèi)皮功能障礙、克羅恩病、結(jié)腸炎、腸應(yīng)激疾病、軸突增生、雷諾 病、絞痛或良性前列腺增生。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述至少一種式⑴或式(II)的化合物口服、經(jīng)鼻、直 腸、陰道內(nèi)、膀胱內(nèi)、胃腸外、經(jīng)頰、舌下或局部給予。
6.權(quán)利要求3的方法，其中所述至少一種式⑴或式(II)的化合物使用一種或多種選 自下列的藥學(xué)上可接受的賦形劑配制淀粉、糖、纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、 粘合劑、崩解劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、著色劑、釋放劑、包衣材料、甜味劑、調(diào)味劑、芳 香劑、防腐劑、抗氧化劑、增塑劑、膠凝劑、增稠劑、硬化劑、凝固劑、懸浮劑、表面 活性藥劑、保濕劑、載體、穩(wěn)定劑，或其組合。
7.權(quán)利要求3的方法，其中所述受試者是哺乳動(dòng)物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述受試者是人類。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于升高受試者中的1-甲基煙酰胺或氘化物質(zhì)的血液濃度的1-甲基-煙酰胺衍生物或類似物。
文檔編號(hào)A61K31/535GK102014916SQ200980116191
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月6日
發(fā)明者A·克蘭特茲 申請(qǐng)人:科特里亞公司